BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung bekannter Substanzen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bekämpfung gutartiger, nicht bakterieller, entzündlicher Erkrankungen des Darmtraktes, insbesondere von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
Salicylsäure ist zwar eine der ältesten Substanzen, die für die Bekämpfung entzündlicher Erkrankungen verwendet wird. Sie erwies sich als entzündungshemmend bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und hatte insbesondere bei der rheumatoiden Arthritis bis vor wenigen Jahren die Hauptrolle in den USA gespielt.
Leider sind sowohl Salicylsäure als auch die meisten ihrer Abkömmlinge gravierend unverträglich, und zwar insbesondere für den Magen. Diese Nebenwirkung ist von so grosser Bedeutung, dass sie Ende des vorigen Jahrhunderts zur Synthese der Acetylsalicylsäure führte, wobei man von der Vorstellung ausging, dass diese weniger sauer ist als die Salicylsäure und deshalb die Magenschleimhäute weniger stark angreifen würde. Seither wurde Acetylsalicylsäure weltweit als Schmerzmittel und Antirheumatikum in sehr grossen Mengen eingesetzt.
Die Vorstellung, dass die Azidität des Heilmittels für seine Nebenwirkungen auf den Magen verantwortlich sei, wie insbesondere für Ulcerationen, teils oberflächlich, teils tief bis gelegentlich perforierend, wurde in den letzten 10 Jahren durch Befunde abgelöst, die zeigen, dass Acetylsalicylsäure eine hemmende Wirkung auf die Prostaglandinsynthese hat.
Diese Eigenschaft teilt es mit vielen anderen Antirheumatika, wie Indometazin, Phenylbutazon, Piroxicam, die gleichfalls alle zu Magengeschwüren Anlass geben können. Auf der Basis dieser Beobachtungen wurde die Hypothese formuliert, dass diesen Substanzen als gemeinsamer Mechanismus - sowohl für die therapeutischen Wirkungen, wie auch für die unerwünschten Nebenwirkungen - die Hemmung der Prostaglandinsynthese gemeinsam ist.
Sowohl bei der Acetylsalicylsäure als auch bei der Salicylsäure hat sich in der Wissenschaft und in der Praxis eine Art Gleichsetzung mit Bezug auf den Wirkmodus eingestellt.
Man spricht generell von den Salicylaten und meint damit diese und noch einige weitere Substanzen. Tatsächlich ist aber zum Beispiel die Halbwertszeit von Acetylsalicylsäure relativ kurz (weniger als 30 Minuten), während ihr Hauptmetabolit Salicylsäure viel länger unverändert nachweisbar ist (Halbwertszeit 3 bis 8 Stunden). Obwohl keine direkten Messungen am Menschen vorliegen, hat man immer angenommen, auch auf Grund biochemischer In-vitro-Untersuchungen, dass Salicylsäure ein Prostaglandinsynthesehemmer ist.
Hier setzen eigene Untersuchungen der Erfinder ein, die zeigen, dass Salicylsäure und/oder Natriumsalicylat in therapeutischer Dosierung (60 mg pro kg und Tag) beim Menschen keine nennenswerte Hemmung der Prostaglandinsynthese bewirken, während Acetylsalicylsäure in äquimolarer Dosis diese Synthese mit über 50% hemmt. Damit ist prinzipiell ein interessantes, neues Konzept entstanden, welches besagt, dass im Gegensatz zur Lehrmeinung nicht-steroidale Antiphlogistika ohne Prostaglandinsynthesehemmung, nämlich die Salicylsäure und Natriumsalicylat, existieren.
Bei der Betrachtung der gastralen unerwünschten Wirkungen hat man in den letzten Jahren insbesondere auf die Prostaglandinsynthese geachtet. Auf diese Weise liess sich sehr plausibel erklären, warum Phenylbutazon nach parenteraler Applikation Ulcera bewirken kann. Die lokale toxische Wirkung auf die gastralen Schleimhautzellen muss jedoch auch beachtet werden. Bei Substanzen wie Acetylsalicylsäure und Salicylsäure musste damit gerechnet werden, dass sie durch lokale, unspezifische Wirkung die Schleimhaut schädigen, was sicher zum Teil mit den grossen Mengen, in denen sie auf Grund ihrer molaren Wirksamkeit eingenommen werden, zusammenhängt. Tatsächlich hat Acetylsalicylsäure in magenresistenter Form eine viel geringere Wirkung auf die Magenschleimhaut.
Zwei entzündliche Erkrankungen, bei denen weder Acetylsalicylsäure noch Salicylsäure bisher mit eindeutigen Methoden untersucht worden sind, sind die Colitis ulcerosa und der Morbus Crohn. Diese Darmentzündungen sprechen vorzüglich auf Steroide an, was die dominante entzündliche Komponente dieser Erkrankungen zeigt. Die Ursache für die Aussparung dieser Erkrankungen bei Untersuchungen mit Acetylsalicylsäure dürfte darin zu finden sein, dass Acetylsalicylsäure schädigend auf die Magen- und auch auf die Darmschleimhaut wirkt, was mindestens zum grossen Teil mit seiner Hemmung der Prostaglandinsynthese zusammenhängt. Tatsächlich zeigten Untersuchungen mit Indometazin, dass die Colitis ulcerosa sich unter Gabe dieses Medikamentes verschlechterte.
Von Salicylsäure war auf Grund der bisherigen Identifizierung mit Acetylsalicylsäure Ähnliches mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit angenommen worden. Gezielte Untersuchungen hierzu sind bisher nicht bekannt geworden.
Erfindungsgemäss wurde nun festgestellt, dass andere antiphlogistische Salicylate, nämlich Salicylsäure selbst und Natriumsalicylat, auf diese Krankheiten eine antiphlogistische und daher therapeutische Wirkung ausüben. Dabei ist wie bei Acetylsalicylsäure davon auszugehen, dass durch die Vermeidung eines direkten Kontaktes mit der Magenschleimhaut mittels eines Arzneimittels mit magensaftresistenter Schutzschicht, wie z.B. mittels eines Slow-release Präparates, die Magenunverträglichkeit erheblich sinkt (50%). Weiterhin entfällt, wie erstmals erfindungsgemäss festgestellt wurde, die Hemmung der Prostaglandinsynthese, die für einen weiteren wesentlichen Anteil der Magenunverträglichkeiten der übrigen nichtsteroidalen Antiphlogistika verantwortlich ist.
DESCRIPTION
The invention relates to the use of known substances for the manufacture of a medicament for combating benign, non-bacterial, inflammatory diseases of the intestinal tract, in particular ulcerative colitis or Crohn's disease.
Salicylic acid is one of the oldest substances used to fight inflammatory diseases. It proved to be anti-inflammatory in diseases of the rheumatic type and had played the main role in rheumatoid arthritis in the United States until a few years ago.
Unfortunately, both salicylic acid and most of its descendants are severely intolerable, especially for the stomach. This side effect is so important that it led to the synthesis of acetylsalicylic acid at the end of the last century, assuming that it is less acidic than salicylic acid and would therefore be less aggressive to the gastric mucosa. Since then, acetylsalicylic acid has been used in large quantities worldwide as a pain reliever and anti-rheumatic.
The notion that the acidity of the remedy is responsible for its side effects on the stomach, in particular for ulcerations, partly superficial, partly deep to occasionally perforating, has been replaced in the last 10 years by findings that show that acetylsalicylic acid has an inhibitory effect has prostaglandin synthesis.
It shares this property with many other anti-rheumatic drugs, such as indomethazine, phenylbutazone and piroxicam, all of which can also cause gastric ulcers. On the basis of these observations, the hypothesis was formulated that these substances share the inhibition of prostaglandin synthesis as a common mechanism - both for the therapeutic effects and for the undesirable side effects.
Both in acetylsalicylic acid and in salicylic acid there has been a kind of equation in science and practice with regard to the mode of action.
One speaks generally of the salicylates and means these and some other substances. In fact, however, the half-life of acetylsalicylic acid, for example, is relatively short (less than 30 minutes), while its main metabolite salicylic acid can be detected unchanged for much longer (half-life 3 to 8 hours). Although there are no direct measurements in humans, it has always been assumed, also on the basis of biochemical in vitro studies, that salicylic acid is a prostaglandin synthesis inhibitor.
This is where the inventors' own investigations begin, which show that salicylic acid and / or sodium salicylate in therapeutic doses (60 mg per kg and day) do not significantly inhibit prostaglandin synthesis in humans, while acetylsalicylic acid in equimolar doses inhibits this synthesis by over 50%. In principle, an interesting new concept has emerged, which says that, contrary to the teaching, non-steroidal anti-inflammatory drugs without inhibition of prostaglandin synthesis, namely salicylic acid and sodium salicylate, exist.
When considering gastric adverse effects, particular attention has been paid to prostaglandin synthesis in recent years. This made it very plausible to explain why phenylbutazone can cause ulcers after parenteral administration. However, the local toxic effect on the gastric mucosal cells must also be taken into account. Substances such as acetylsalicylic acid and salicylic acid had to be expected to damage the mucous membrane due to local, non-specific effects, which is certainly partly due to the large amounts in which they are taken due to their molar effectiveness. In fact, stomach-resistant acetylsalicylic acid has a much lower effect on the gastric mucosa.
Two inflammatory diseases in which neither acetylsalicylic acid nor salicylic acid have been investigated using clear methods so far are ulcerative colitis and Crohn's disease. These intestinal inflammations respond extremely well to steroids, which shows the dominant inflammatory component of these diseases. The reason for the omission of these diseases in tests with acetylsalicylic acid is likely to be found in the fact that acetylsalicylic acid has a damaging effect on the stomach and intestinal mucosa, which is at least to a large extent related to its inhibition of prostaglandin synthesis. In fact, studies with indomethazine showed that ulcerative colitis worsened with this drug.
Due to the previous identification with acetylsalicylic acid, similar assumptions about salicylic acid had been assumed with almost certainty. Targeted studies on this have so far not become known.
It has now been found according to the invention that other anti-inflammatory salicylates, namely salicylic acid itself and sodium salicylate, have an anti-inflammatory and therefore therapeutic effect on these diseases. As with acetylsalicylic acid, it can be assumed that by avoiding direct contact with the gastric mucosa by means of a drug with an enteric protective layer, e.g. using a slow-release preparation, gastric intolerance drops significantly (50%). Furthermore, as was found for the first time according to the invention, there is no inhibition of prostaglandin synthesis, which is responsible for a further substantial proportion of the gastric intolerance of the other non-steroidal anti-inflammatory drugs.