Claims (4)
PATENTANSPRÜCHEPATENT CLAIMS
1. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-Oxo- oder 4-Hydro-xy-13-cis-Vitamin A-Säure.1. Pharmaceutical or cosmetic preparation, characterized by a content of 4-oxo or 4-hydroxy-13-cis-vitamin A acid.
2. Präparat gemäss Anspruch 1 in Form von Kapseln mit 10—100 mg Wirkstoff.2. Preparation according to claim 1 in the form of capsules with 10-100 mg of active ingredient.
3. Verwendung von 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13-cis-Vit-amin A-Säure als Wirkstoffe bei der Herstellung von Arzneimitteln oder kosmetischen Mitteln.3. Use of 4-oxo or 4-hydroxy-13-cis-vitamin A acid as active ingredients in the manufacture of drugs or cosmetics.
4. Verwendung von 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13-cis-Vit-amin A-Säure gemäss Anspruch 3 als Wirkstoffe bei der Herstellung von Mitteln gegen Akne und Seborrhoe.4. Use of 4-oxo or 4-hydroxy-13-cis-vitamin A acid according to claim 3 as active ingredients in the production of agents against acne and seborrhea.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische oder kosmetische Präparate, die durch einen Gehalt an 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin A-Säure gekennzeichnet sind.The invention relates to pharmaceutical or cosmetic preparations which are characterized by a content of 4-oxo or 4-hydroxy-13-cis-vitamin A acid.
4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin A-Säure (in systematischer Nomenklatur:4-oxo- and 4-hydroxy-13-cis-vitamin A acid (in systematic nomenclature:
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-(Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure bzw. (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l-hexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid or (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l -
cyclohexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure)cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid)
sind Metabolite der 13-cis-Vitamin A-Säure [J. Biol. Chem. 255,8057 (1980)].are metabolites of 13-cis-vitamin A acid [J. Biol. Chem. 255 , 8057 (1980)].
Es wurde nun gefunden, dass 4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin A-Säure eine therapeutische Wirkung besitzen. Insbesondere können diese Verbindungen bei der Behandlung von Akne und Seborrhoe verwendet werden.It has now been found that 4-oxo and 4-hydroxy-13-cis-vitamin A acid have a therapeutic effect. In particular, these compounds can be used in the treatment of acne and seborrhea.
Die erfindungsgemässen Präparate können Präparate für die systemische oder die topische Anwendung sein. Bevorzugt sind Präparate für die orale Applikation, z.B. Kapseln. Die Präparate können neben den Wirkstoffen übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe oder An-tioxydantien enthalten. Eine Dosierungseinheit, z.B. eine Kapsel, kann etwa 10—100 mg Wirkstoff enthalten.The preparations according to the invention can be preparations for systemic or topical application. Preparations for oral administration, e.g. capsules, are preferred. In addition to the active ingredients, the preparations can contain customary pharmaceutical excipients, such as binders, fillers or antioxidants. A unit dose, e.g., a capsule, may contain about 10-100 mg of active ingredient.
Zur Behandlung von Akne und Seborrhoe können die Wirkstoffe beim Menschen in Dosierungen von 0,5—5 mg/ kg täglich, vorzugsweise 1 —2 mg/kg täglich oral verabreicht werden.For the treatment of acne and seborrhea, the active ingredients can be administered orally in humans in dosages of 0.5-5 mg/kg daily, preferably 1-2 mg/kg daily.
Zur topischen Applikation können die Verbindungen als Lösung oder Lotion vorliegen oder in Haarwaschmitteln (Shampoos) enthalten sein. Lösungen, Lotionen und Shampoos können etwa 0,01 —2%, vorzugsweise 0,1—0,5% Wirkstoff enthalten und einmal oder mehrmals täglich auf der Haut aufgetragen werden bzw. (Shampoos) einmal täglich oder 1 —2 mal wöchentlich zur Haarwäsche angewandt werden.For topical application, the compounds may be in the form of a solution or lotion, or may be included in shampoos. Solutions, lotions and shampoos can contain about 0.01-2%, preferably 0.1-0.5% active ingredient and be applied to the skin once or several times a day or (shampoos) once a day or 1-2 times a week to wash the hair be applied.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter:The following examples further explain the invention:
Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknetund eingedampft und liefert ein Rohprodukt, aus dem durch Kristallisation aus Hexan/Äthylacetat reine (E,E,Z,Z)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-5 hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure vom Schmelzpunkt 159 —160 :C erhalten wird.The extract is washed with brine, dried and evaporated to give a crude product from which pure (E,E,Z,Z)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3 -oxo-1-cyclo-5-hexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid of melting point 159-160:C.
13,4 g dieser Säure werden in 600 ml Methanol bei 0 °C mit überschüssigem Diazomethan behandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und io dampft fiach 30 Minuten ein, wobei der13.4 g of this acid are treated with excess diazomethane in 600 ml of methanol at 0.degree. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and is evaporated for 30 minutes, with the
(E,E,Z,Z)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-1 -cyclo-(E,E,Z,Z)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-1-cyclo-
hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäuremethylester als Rohprodukt erhalten wird. 14,2 g Rohprodukt werden in Acetonitril mit 1,48 g Dichlor-bis-benzonitril-Pd (II) und 15 2,5 ml Triäthylamin isomerisiert. Chromatographische Reinigung lieferthexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid methyl ester is obtained as a crude product. 14.2 g of crude product are isomerized in acetonitrile with 1.48 g of dichloro-bis-benzonitrile-Pd(II) and 15,2.5 ml of triethylamine. Chromatographic purification supplies
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-(Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäuremethylester. 13,3 g dieses Esters werden durch 30 Minuten Erhitzen mit 20 wässrig-äthanolischer Kalilauge (13,8 g KOH, 300 ml Äthanol) hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Roh-25 produkt aus Hexan/Äthylazetat kristallisiert. Umkristallisa-tion aus Äthylazetat/Hexan liefert reine (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyI-3-oxo-l-cyclo-hexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid methyl ester. 13.3 g of this ester are hydrolyzed by heating for 30 minutes with 20% aqueous ethanolic potassium hydroxide solution (13.8 g KOH, 300 ml ethanol). The reaction mixture is cooled, poured into ice water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried and evaporated and the crude product is crystallized from hexane/ethyl acetate. Recrystallization from ethyl acetate/hexane gives pure (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure vom Schmelzpunkt 164— 166°C.hexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid of melting point 164-166°C.
30 0,314 g (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6,trimethyI-3-oxo-1 -cyclo-hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure werden in Methanol/Wasser 5 Minuten mit Natriumborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt 35 wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhält reine30 0.314 g (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6,trimethyl-3-oxo-1-cyclo-hexen-1-yl)-2,4,6 ,8-nonatetraenoic acid are treated with sodium borohydride in methanol/water for 5 minutes. The reaction mixture is acidified with acetic acid and extracted with methylene chloride. The extract 35 is washed with brine, dried and evaporated and crystallized from ethyl acetate/hexane. You get pure
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l-cyclohexen-1 -yl)-2„4,6,8-nonatetraensäure.(Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid.
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Beispiel 2example 2
Herstellung einer Kapsel für orale Applikation:Preparation of a capsule for oral application:
Eine wässrige Suspension von 27 Gew.-% Gelatine (Bloom 30), 41 Gew.-% Maltodextrin MD 05,7 Gew.-% 45 Natriumascorbat und 25 Gew.-%An aqueous suspension of 27% by weight gelatin (Bloom 30), 41% by weight Maltodextrin MD 05.7% by weight 45 Sodium Ascorbate and 25% by weight
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-(Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure werden auf eine mittlere Partikelgrösse von 0,5 um gemahlen und sprühgetrocknet. Jeweils 25 mg des so erhaltenen Pulso vers, 20 mg AVICEL PH 102, (mikrokristalline Zellulose), 34 mg Milchzucker und 6 mg POLYPLASDONE (querver-netztes Polyvinylpyrrolidon; Crosspovidon) werden gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt.hexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid are ground to an average particle size of 0.5 μm and spray-dried. 25 mg each of the Pulso vers obtained in this way, 20 mg AVICEL PH 102 (microcrystalline cellulose), 34 mg lactose and 6 mg POLYPLASDONE (cross-linked polyvinylpyrrolidone; crosspovidone) are mixed and filled into gelatine capsules.
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Beispiel 1 Herstellung der Wirkstoffe 56,2 g [5-(3-Oxo-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-3-methyl-2,4-pentadienyl]triphenyl phosphonium bromide und 11,4 g 4-Hydroxy-3-methyl-2-butenolid werden in 250 ml Isopropanol bei 0—5 °C mit 94,3 ml 2,12 N KOH in Isopro- 60 panol (0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5—10 °C belassen und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 5%iger Kochsalzlösung gegossen, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische 65Example 1 Preparation of the active substances 56.2 g of [5-(3-oxo-2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-methyl-2,4-pentadienyl]triphenyl phosphonium bromide and 11, 94.3 ml of 2.12 N KOH in isopropanol (0.2 mol) are added to 4 g of 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide in 250 ml of isopropanol at 0-5 °C. The reaction mixture is left at 5-10°C for 1 hour and then warmed to room temperature. After 30 minutes the reaction mixture is poured into 5% brine, acidified with sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. The organic 65
Beispiel 3 Herstellung einer Lotion: (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l -cyclohexen-1 -yl)-Example 3 Preparation of a lotion: (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-
2,4,6,8-nonatetraensäure 0,01— 2,0 g2,4,6,8-nonatetraenoic acid 0.01-2.0 g
Feinsprit 10,0 —52,0 gfine spirits 10.0 —52.0 g
Propylenglykol 0 — 50,0 gPropylene Glycol 0 — 50.0 g
Polyäthylenglykol 0 — 50,0 gPolyethylene glycol 0 — 50.0 g
Dimethylsulfoxid 0 — 50,0 g Der Wirkstoff wird im Gemisch der Lösungsmittel gelöst.dimethyl sulfoxide 0 - 50.0 g The active substance is dissolved in the mixture of solvents.