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PATENTANSPRÜCHE
1. Die Verbindungen - 1,6-Dimethyl-N-pyrazinylergolin-8ss-carboxamid, - 1 -Methoxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergolin -813- carboxamid, - l-Hydroxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergolin-8ss- carboxamid, - 6-Methyl-N- (4-oxido-2-pyrazinyl) ergolin- 8ss-car- boxamid, - 6-N-Dimethyl-N-pyrazinylergolin -8P-carboxamid, - 6-Methyl-N- (2-pyrazinylmethyl) ergolin-8ss-car- boxamid, - 6-Methyl-N- (1 H-2-oxopyrazin-3-yl) ergolin-8ss-car- boxamid, - N-(5-Brompyrazin-2-yl) -6-methylergolin- 8 13-car- boxamid, - 6-Methyl-N-pyrazinylergolin- 8P-methanamin, - 9,1 0-Didehydro-6-methyl-N- pyrazinylergolin- 8a-car-
boxamid und
9,10-Didehydro-6-methyl-N- pyrazinylergolin-8ss-car- boxamid, als freie Base oder als Säureadditionssalz.
2. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, die das 1,6-Dimethyl-N- pyrazinylergolin-8ss- carboxamid darstellt, als freie Base oder als Säureadditionssalz.
3. Die Verbindungen gemäss dem Anspruch 1 oder 2, als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, als arzneiliche Wirkstoffe.
4. Die Verbindungen gemäss dem Anspruch 1 oder 2, als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, als arzneiliche Wirkstoffe bei der Behandlung der Migräne oder der orthostatischen Hypotonie.
5. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, mit der Ausnahme von 6-Methyl-N- pyra zinylergolin-8ss-methanamin, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Pyrazinyl(alkyl)amin mit der entsprechenden Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure oder mit einem funktionellen reaktiven Derivat der entsprechenden Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure, acyliert und die somit erhaltenen Verbindungen als freie Base oder als Säureadditionssalz gewinnt.
6. Verfahren zur Herstellung des in Anspruch 1 definierten 6-Methyl-N-pyrazinylergolin-8ss-methanamins, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Methyl-N-pyrazinylergolin8ss-carboxamid reduziert und die somit erhaltene Verbindung als freie Base oder als Säureadditionssalz gewinnt.
7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten l-Hydroxymethyl-6- methyl-N-pyrazinylergolin-8ss- carboxamid und 1 -Methoxymethyl-6-methyl-N- pyrazinylergo lin-8ss- carboxamid, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Methyl-N-pyrazinylergolin- 8 8ss-carboxamid entsprechend alkyliert und die somit erhaltenen Verbindungen als freie Base oder als Säureadditionssalz gewinnt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1,2,3 oder 4, als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, und ein pharmazeutisches Träger- oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Ergolin- und 9,1 0-Didehydroergolin-8-carboxamid- und -8-aminomethylderivate, deren Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen.
Gegenstand der Erfindung sind die in Anspruch 1 definierten Verbindungen.
Der Umfang der vorliegenden PS wurde gegenüber dem der Patentschrift Nr. 653 333 abgegrenzt.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die in den Ansprüchen 5 bis 7 definierten Verfahren.
Im Verfahren gemäss Anspruch 5 sind die Ausgangspro dukte bekannt - z.B. aus Gazz. Chim. Ital. 91, 1431(1961) und 93, 339 (1963) und aus J. Org. Chem.38,2049 (1973), oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Methoden hergestellt werden. Bekannte Verfahren zur Herstellung von Ergolinamiden können verwendet werden, vorzugsweise werden reaktive funktionelle Säurederivate verwendet.
So können die Ausgangsprodukte in bekannter Weise vorzugsweise durch Bildung eines aktiven Esters, z.B. durch eine Reaktion mit Oxalylchlorid und Dimethylformamid in Anwesenheit von Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, mit einem aminogruppenhaltigen Pyrazin der Formel II umgesetzt werden, wie beschrieben in der Schweizerischen Patentschrift 588 486.
Im Verfahren gemäss Anspruch 6 kann die Oxogruppe der Amide nach bekannten Methoden, z.B. in einem inerten Lösungsmittel mit einem komplexen Metallhydrid, wie LiALH4, reduziert werden.
Im Verfahren gemäss Anspruch 7 kann die Alkylierung in konventioneller Weise ausgeführt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden, um die gewünschte Alkylgruppe einzuführen.
Der Ausdruck Alkylierung bezieht sich ebenfalls auf die Einführung eines -CH2OH- oder Methoxymethyl-Restes.
Die Einführung von -CH2OH in Stellung 1 kann mit Formaldehyd ausgeführt werden. Der-CH2OH-Rest kann nachher mit z.B. einem Alkanol, wie Methanol, unter sauren Bedingungen verethert werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als freie Base oder als Säureadditionssalze gewonnen werden. Entstandene Gemische von 8a- und 8ss-Ergolinen können auf bekannte Weise aufgetrennt werden, z.B. durch Dünnschichtchromatographie oder Kristallisation. Die beiden Isomeren können an Hand von bekannten Methoden unterschieden werden, z.B. spektroskopisch, z.B. durch NMR-Spektroskopie, wie hierunter in Beispiel 9 erläutert. Allfällige nicht bekannte Ausgangsprodukte können analog zu ähnlichen bekannten Verbindungen oder analog zu den hier beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können nach bekannten Methoden aus der freien Base und vice versa hergestellt werden. Geeignete Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Maleinsäure.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden ausgedrückt und sind unkorrigiert. Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 fallen nicht unter den Umfang der vorliegenden Patentschrift, sie dienen jedoch der Erläuterung der bei der Herstellung der Verbindungen der Beispiele 3 bis 11 verwendbaren Reaktionsbedingungen.
Beispiel I 6-Metllyl-N-pyrazinylergolin- 8(3-carboxantid
In einem Dreihalskolben werden bei -20" unter einer Stickstoffatmosphäre 850 ml Dimethylformamid und 700 ml Acetonitril vorgelegt. Unter starkem Rühren wird bei der gleichen Temperatur innert 25 Minuten eine Lösung von 98 g Oxalylchlorid in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Minuten bei -20" nachgerührt, dann werden 189 g 6-Methylergolin- 8ss-carbonsäure eingestreut. Die graugrüne Suspension wird während einer Stunde bei 05 nachgerührt, dann gibt man zum auf - 350 abgekühlten Reaktionsgemisch eine Lösung von 86,5 g Aminopyrazin in 500 ml Pyridin. Nach dreistündigem Rühren bei 0
wird das Reaktionsgemisch auf 2N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester gereinigt.
Smp.: 223-224 [a] 110 = - 122,1 - (c= 1,89 in DMF).
Hydrochlorid (aus Methanol), Smp. 225 (Zers.) 20 [a] D = 100,1 (c=1,62inDMF).
Hydrogenfumarat (aus Methanol), Smp. 245-248 (Zers.) L(+)-Tartrat (aus Methanol), Smp.: 215-225 (Zers.) Methansulfonat (aus Methanol), Smp.: 258-261 ' (Zers.) Hydrogenmaleinat (aus Methanol), Smp.: 151-153 (Zers.)
Beispiel 2 6-Ethyl-N-pyrazinylergolin- 8ss-carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird das rohe 6-Ethyl-N-pyrazinylergolin- 8ss-carboxamid aus 6-Ethylergolin- 8ss-carbonsäure (aus der entsprechenden 6-Norverbindung gemäss Helv. Chim. Acta. 53, 2197-2201 (1970) durch Ethylierung herstellbar) als Ausgangsprodukt hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt.
Das mit 6% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Methylenchloridin-Hexan.
Smp. 151-155 unter Zersetzung.
20 [ct] D = -109,2 (c=1,63 in DMF).
Beispiel 3 1,6-Dimethyl-N- pyrazinylergolin-8ss- carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, wird das 1 ,6-Dimethyl-N-pyrazinylergolin- 8ss-carboxamid erhalten aus 1,6-Dimethylergolin-8ss- carbonsäure (hergestellt aus 6-Methylergolin-8ss-carbonsäureethylester analog zum in Helv. Chim. acta 4n, 1721 (1957) beschriebenen Verfahren) als Ausgangsprodukt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Aceton. Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 200 .
20 [a] D = - 57,3 (c = 0,66 in Pyridin)
Beispiel 4 I-Methoxymethyl-6-methyl- N-pyraziZylergolin- 8ss-car- boxamid
In einem Dreihalskolben wird eine Lösung von 4 g 6-Me thyl-N-pyrazinylergolin- 8 8ss-carboxamid (siehe Beispiel 1) in 42 ml Essigsäure vorgelegt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 42 ml einer wässrigen Formaldehydlösung (35 Gew.-%) versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 670" wird das auf 20 abgekühlte Reaktionsgemisch mit 5N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (3,28 g), l-Hydroxymethyl-6-methyl-N- pyrazinylergolin-8ss-carboxamid, wird darauf in 270 ml absolutem Methanol gelöst, mit 52 g Weinsäure versetzt und während drei Stunden bei 60 gerührt. Darauf wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, neutralisiert mit 2N Kaliumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt.
Das mit 3% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und zur Bildung des Tartrats mit zwei Äquivalenten Weinsäure versetzt. Das kristalline Salz zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 140".
20 [a] D = ¯ -57,1' (c=0,565 in Ethanol).
Beispiel 5 6-Methyl-N- (4-oxido-2-pyrazinyl) ergolin-8ss-carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6-Methyl-N (4-oxido-2-pyrazinyl) ergolin-8ss-carboxamid erhalten aus 2-Aminopyrazin-4-oxid (hergestellt nach Gazz. Chim. Ital.
93, 339 (1963) ) als Ausgangsprodukt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2N Sodalösung gegossen und mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Ethanol 85:15 extrahiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit 10% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Methanol. Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 220".
20 [a] D = -73,8 (c=0,6 in DMF).
Beispiel 6 6,N-Dimethyl-N-pyrazinylergolin- 8ss-carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6,N-Dimethyl-N-pyrazinylergolin- 8 8ss-carboxamid erhalten aus Methylaminopyrazin (hergestellt nach J. Chem. Soc. 1960, 242) als Ausgangsprodukt. Darauf giesst man das Reaktionsgemisch auf 2N Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Ethanol 9:1. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt.
Das mit 9% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt wird in Ethanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge 4N Salzsäure versetzt. Das solchermassen erhaltene kristalline Hydrochlorid zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 256".
20 [a] 2D0 - 54,1" (c=l in DMF.
Beispiel 7 6-Methyl-N- (2-pyrazinylmethyl) ergolin-8ss-carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6-Methyl-N (2-pyrazinylmethyl) ergolin-8ss-carboxamid erhalten aus Aminomethylpyrazin (hergestellt nach J. Org. Chemistry 38, 2049 (1973)) als Ausgangsprodukt. Das Gemisch wird an eine 2N Sodalösung zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt.
Das mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak 93:7:0,7 als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Ethanol/n-Hexan. Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 194 .
20 [a] 2D0 =93,0 (c = 1,0 in DMF).
Beispiel 8 6-Methyl-N- (IH-2-oxopyrazin-3-yl) ergolin-8ss-carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6-Methyl-N (1 H-2-oxopyrazin-3-yl) ergolin-8ss-carboxamid erhalten aus 3-Amino-lH-2- oxopyrazin (hergestellt nach J. Amer. Chem.
Soc. 78, 242(1956)) als Ausgangsprodukt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2N Sodalösung gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und filtriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit 20% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt wird in Methanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge Methansulfonsäure versetzt. Das solchermassen erhaltene kri staline Methansulfonat zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 220 .
20 D 2D0 =90,6 (c=0,5 in DMF).
Beispiel 9 N- (5-Brompyrazin-2-yl) -6-methylergolin-8ss-carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1 wird das N-(5-Brompyrazin-2-yl) -6-methylergolin-8ss-carboxamid aus 2-Amino5-brompyrazin (hergestellt nach J. Heterocyclic Chemistry kl9, 653 (1982) ) erhalten. Das Gemisch wird an eine 2N Sodalösung zugefügt und mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (9:1) extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Die Verbindung wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (97:3:0,3) eluiert, in Ethanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge 4N Salzsäure behandelt. Das erhaltene HC1- Salz zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 235".
20 [a] D = 74,60 (c= 1,0 in Dimethylformamid).
Beispiel 10 6-Methyl-N-pyrazinylergolin- 8ss-methanamin
In einem Dreihalskolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 400 ml Tetrahydrofuran und 8,73 g Lithiumaluminiumhydrid vorgelegt. Zu der auf - 5' abgekühlten Suspension wurde innert 30 Minuten eine Lösung von 10 g 6-Methyl-N- pyrazinylergolin- 8ss-carboxamid (siehe Beispiel 1) in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die grüngelbe Suspension wurde während dreieinhalb Stunden bei 0 nachgerührt, dann mit 60 ml eines Gemisches von Wasser/Tetrahydrofuran 1:1 versetzt und nach anderthalbstündigem Weiterrühren filtriert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt.
Das mit 15% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisierte aus Methanol. Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 245".
20 [a] D = -96,9"(c=1,0inDMF).
Beispiel 11 9, 1O-Didehydro-6-rnetkvl-Ntpyrazinyiergohiz -8a- -8a- carboxamid und 9,10-Didehydro-6-metfiyl-N- pyrazinylergolin -8ss- car b oxam id
In einem Dreihalskolben werden bei - 20 unter einer Stickstoffatmosphäre 18,8 g 9,l0-Didehydro-6-methylergolin -8ss- carbonsäure in 210 ml Acetonitril vorgelegt. Bei derselben Temperatur wird innert zwei Minuten ein Gemisch von 8 g Trifluoressigsäure und 14s7 g Trifluoressigsäureanhydrid in 40 ml Acetonitril zugegeben.
Das braune Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -20 C gerührt, bei derselben Temperatur mit einer Lösung von 4,75 g Aminopyrazin in 75 ml Pyridin versetzt, innert 15 Minuten auf 0 erwärmt und noch viereinhalb Stunden weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 2N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure gereinigt. Der mit 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Schaum zeigt im Protonenresonanzspektrum die Anwesenheit eines Gemisches der beiden in Stellung 8 isomeren Carboxamide im Verhältnis 8a: 8ss = 9: 1.
Die beiden Komponenten unterscheiden sich im Protonenresonanzspektrum vor allem durch Lage und Multiplizität des vinylischen Protons in Stellung 9. So erscheint das Signal dieses Protons im 9,lO-Didehydro-6-methyl -N- pyrazinylergolin- 8a- carboxamid als Dublett bei 6,59 ppm (CDCI3, relativ zu Tetramethylsilan) mit einer vicinalen Kopplungskonstanten von 5,5 Hz, während unter gleichen Messbedingungen dasselbe Proton des 8ss-Isomeren als breites Suiglett bei 6,45 ppm auftritt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf und sind daher als Pharmazeutika, z.B. für therapeutische Zwecke, brauchbar.
Besonders haben sie eine vasokonstriktorische Wirkung, welche in vitro an Spiralstreifen der Arteria carotis externa des Hundes (E. Müller-Schweinitzer, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 292 113-118 (1976)) mit Konzentrationen von 10-8 bis 10-5 Mol/Liter gezeigt werden kann.
Ausserdem weisen die erfindungsgemässen Verbindungen eine dosenabhängige Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses im Carotis-Bereich von Katzen und Hund ohne nennenswerte Beeinflussung von Blutdruck und Herzfrequenz auf.
In einem Versuch wird die Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses im Carotisbereich in Katzen unter Chloralose/Urethan-Narkose festgestellt, nach Verabreichung des Wirkstoffes und nach Injektion von Mikrosphären (Methode von R.P. Hof et al., Basic Res. Cardiol. (1980) 747-756) in die Arteria carotis.
Eine signifikante Verminderung wird bei i.v. Verabreichung der Wirkstoffe in Mengen von 10 bis 600 g/kg tierischen Körpergewichtes wahrgenommen.
In einem zweiten Versuch wird die Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses festgestellt durch eine Zunahme in der arteriovenösen O2-Sättigungsdifferenz zwischen der Arteria Carotis und der Venajugularis im Carotisbereich im normotensiven narkotisierten Hund.
Eine Zunahme wird bei i.v. Verabreichung der Wirkstoffe in Mengen von etwa 20 bis etwa 2000 pg/kg tierischen Körpergewichtes wahrgenommen.
Die Verbindungen sind daher brauchbar bei der Behandlung von vaskulären Kopfschmerzen. Zu den vaskulären Kopfschmerzen gehören die Migräne und die cluster headaches . Die Verbindungen können verabreicht werden zur Behandlung von bereits bestehenden Kopfschmerzen (Akuttherapie) oder zur Verhinderung von Kopfschmerzen (Intervalltherapie).
Eine geeignete tägliche Dosis liegt zwischen etwa 1 und etwa 10 mg per os oder zwischen etwa 1 und etwa 10 mg sublingual für die Intervalltherapie und wird zweckmässig 2 bis 3 mal pro Tag in Teildosen oder als Form mit verzögerter Abgabe verabreicht oder liegt zwischen etwa 0,5 bis etwa 5 mg sublingual für die Akuttherapie und wird mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen verursachen zusätzlich eine selektive Spannungszunahme im venösen System, nachweisbar im bekannten Mellanderversuch mit Katzen nach i.v. Verabreichung der Verbindungen in Mengen von etwa 5 bis etwa 45 ag/kg tierischen Körpergewichtes.
Andererseits werden die Widerstandsgefässe nur sehr wenig und nur kurzzeitig kontrahiert.
Die Verbindungen sind daher brauchbar bei der Behandlung der orthostatischen Hypotonie.
Eine geeignete tägliche Dosis liegt zwischen etwa 5 und etwa 20 mg der Verbindungen, vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und wird zweckmässig 2 bis 3 mal pro Tag in Teildosen oder in verzögerter Abgabeform verabreicht.
Eine Verbindung der Formel I kann als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz verabreicht werden.
Solche Salze haben grössenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freien Basen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer erfindungsgemässen Verbindung oder aus einer deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und einem pharmazeutischen Träger oder Ver dünnungsmittel.
Solche Zusammensetzungen können nach bekannten Methoden in konventionelle Formen z.B. Kapseln oder Tabletten, gebracht werden.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. The compounds - 1,6-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide, - 1-methoxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline -813-carboxamide, - l-hydroxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8ss - carboxamide, - 6-methyl-N- (4-oxido-2-pyrazinyl) ergoline- 8ss-car-boxamide, - 6-N-dimethyl-N-pyrazinylergoline -8P-carboxamide, - 6-methyl-N- ( 2-pyrazinylmethyl) ergolin-8ss-car-boxamide, - 6-methyl-N- (1 H-2-oxopyrazin-3-yl) ergolin-8ss-car-boxamide, - N- (5-bromopyrazin-2-yl ) -6-methylergoline- 8 13-car-boxamide, - 6-methyl-N-pyrazinylergoline- 8P-methanamine, - 9,1 0-didehydro-6-methyl-N-pyrazinylergoline- 8a-car-
boxamid and
9,10-Didehydro-6-methyl-N-pyrazinylergolin-8ss-car-boxamide, as a free base or as an acid addition salt.
2. The compound according to claim 1, which is 1,6-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide, as a free base or as an acid addition salt.
3. The compounds according to claim 1 or 2, as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, as active pharmaceutical ingredients.
4. The compounds according to claim 1 or 2, as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, as active pharmaceutical ingredients in the treatment of migraines or orthostatic hypotension.
5. A process for the preparation of the compounds defined in claim 1, with the exception of 6-methyl-N-pyra zinylergolin-8ss-methanamine, characterized in that the corresponding pyrazinyl (alkyl) amine with the corresponding lysergic acid or dihydrolysergic acid or with a functional reactive derivative of the corresponding lysergic acid or dihydrolysergic acid, acylated and the compounds thus obtained is obtained as a free base or as an acid addition salt.
6. A process for the preparation of the 6-methyl-N-pyrazinylergoline-8ss-methanamine defined in claim 1, characterized in that the 6-methyl-N-pyrazinylergolin8ss-carboxamide is reduced and the compound thus obtained is obtained as a free base or as an acid addition salt .
7. A process for the preparation of l-hydroxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide and 1-methoxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide as defined in claim 1, characterized in that the 6th -Methyl-N-pyrazinylergoline- 8 8ss-carboxamide correspondingly alkylated and the compounds thus obtained is obtained as a free base or as an acid addition salt.
8. A pharmaceutical composition containing a compound according to claims 1, 2, 3 or 4, as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and a pharmaceutical carrier or diluent.
The invention relates to new N-substituted ergoline and 9,1 0-didehydroergoline-8-carboxamide and -8-aminomethyl derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions.
The invention relates to the compounds defined in claim 1.
The scope of the present PS was delimited from that of patent specification No. 653 333.
The invention also relates to the methods defined in claims 5 to 7.
In the process according to claim 5, the starting products are known - e.g. from Gazz. Chim. Italian 91, 1431 (1961) and 93, 339 (1963) and from J. Org. Chem. 38, 2049 (1973), or can be prepared from known compounds by known methods. Known methods for the production of ergoline amides can be used, preferably reactive functional acid derivatives are used.
Thus, the starting products can be prepared in a known manner, preferably by forming an active ester, e.g. by reaction with oxalyl chloride and dimethylformamide in the presence of pyridine in a suitable solvent, e.g. Acetonitrile, are reacted with an amino group-containing pyrazine of the formula II, as described in Swiss Patent 588 486.
In the process according to claim 6, the oxo group of the amides can be prepared by known methods, e.g. in an inert solvent with a complex metal hydride such as LiALH4.
In the process of claim 7, the alkylation can be carried out in a conventional manner, using suitable alkylating agents to introduce the desired alkyl group.
The term alkylation also refers to the introduction of a -CH2OH or methoxymethyl residue.
The introduction of -CH2OH in position 1 can be carried out with formaldehyde. The -CH2OH residue can subsequently be treated with e.g. an alkanol such as methanol can be etherified under acidic conditions.
The compounds according to the invention can be obtained as free base or as acid addition salts. Resulting mixtures of 8a and 8ss ergolines can be separated in a known manner, e.g. by thin layer chromatography or crystallization. The two isomers can be distinguished using known methods, e.g. spectroscopic, e.g. by NMR spectroscopy, as explained below in Example 9. Any unknown starting materials can be prepared analogously to similar known compounds or analogously to the methods described here. The acid addition salts can be prepared from the free base and vice versa by known methods. Suitable acids are e.g. Hydrochloric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, tartaric acid or maleic acid.
In the following examples, all temperatures are expressed in degrees Celsius and are uncorrected. The compounds of Examples 1 and 2 do not fall within the scope of the present patent specification, but they serve to explain the reaction conditions which can be used in the preparation of the compounds of Examples 3 to 11.
Example I 6-Metllyl-N-pyrazinylergoline-8 (3-carboxantide
850 ml of dimethylformamide and 700 ml of acetonitrile are placed in a three-necked flask at -20 "under a nitrogen atmosphere. With vigorous stirring, a solution of 98 g of oxalyl chloride in 200 ml of acetonitrile is added dropwise at the same temperature over a further 15 minutes stirred at -20 ", then 189 g of 6-methylergoline-8ss-carboxylic acid are sprinkled. The gray-green suspension is stirred at 05 for one hour, then a solution of 86.5 g of aminopyrazine in 500 ml of pyridine is added to the reaction mixture which has cooled to 350. After stirring for three hours at 0
the reaction mixture is poured onto 2N sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The crude product obtained by evaporating the solvent is purified by crystallization from ethyl acetate.
M.p .: 223-224 [a] 110 = - 122.1 - (c = 1.89 in DMF).
Hydrochloride (from methanol), mp 225 (dec.) 20 [a] D = 100.1 (c = 1.62 in DMF).
Hydrogen fumarate (from methanol), mp 245-248 (decomp.) L (+) - tartrate (from methanol), mp .: 215-225 (decomp.) Methanesulfonate (from methanol), mp .: 258-261 '( Decomp.) Hydrogen maleinate (from methanol), mp .: 151-153 (decomp.)
Example 2 6-Ethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide
In an analogous manner to that described in Example 1, the crude 6-ethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide is obtained from 6-ethylergoline-8ss-carboxylic acid (from the corresponding 6-nor compound according to Helv. Chim. Acta. 53, 2197-2201 (1970) can be produced by ethylation) as a starting product. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column.
The product obtained with 6% methanol in methylene chloride as the eluent crystallizes from methylene chloride in hexane.
Mp 151-155 with decomposition.
20 [ct] D = -109.2 (c = 1.63 in DMF).
Example 3 1,6-Dimethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide
In a manner analogous to that described in Example 2, the 1,6-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide is obtained from 1,6-dimethylergoline-8ss-carboxylic acid (prepared from 6-methylergoline-8ss-carboxylic acid ethyl ester analogously to that in Helv. Chim. Acta 4n, 1721 (1957) described process) as the starting product. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column. The product obtained with 2% methanol in methylene chloride as the eluent crystallizes from acetone. It decomposes above 200 without melting.
20 [a] D = - 57.3 (c = 0.66 in pyridine)
Example 4 I-methoxymethyl-6-methyl-N-pyraziZylergolin-8ss-car-boxamide
A solution of 4 g of 6-methyl-N-pyrazinylergoline-8 8ss-carboxamide (see Example 1) in 42 ml of acetic acid is placed in a three-necked flask, diluted with 200 ml of water and mixed with 42 ml of an aqueous formaldehyde solution (35% by weight). %) offset. After stirring for 3 hours at 670 ", the reaction mixture, cooled to 20, is adjusted to a pH of 8 with 5N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.
The crude product obtained after evaporation of the solvent (3.28 g), l-hydroxymethyl-6-methyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide, is then dissolved in 270 ml of absolute methanol, mixed with 52 g of tartaric acid and at 60 for three hours touched. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in water, neutralized with 2N potassium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The crude product obtained after evaporation of the solvent is purified by chromatography on a silica gel column.
The product obtained with 3% methanol in methylene chloride as the eluent is dissolved in acetone and two equivalents of tartaric acid are added to form the tartrate. The crystalline salt decomposes without melting above 140 ".
20 [a] D = ¯ -57.1 '(c = 0.565 in ethanol).
Example 5 6-Methyl-N- (4-oxido-2-pyrazinyl) ergoline-8ss-carboxamide
In an analogous manner as in Example 1, the 6-methyl-N (4-oxido-2-pyrazinyl) ergoline-8ss-carboxamide is obtained from 2-aminopyrazine-4-oxide (produced according to Gazz. Chim. Ital.
93, 339 (1963)) as the starting product. The reaction mixture is poured onto 2N sodium carbonate solution and extracted with a mixture of methylene chloride / ethanol 85:15. The crude product obtained by evaporating the solvent is purified by chromatography on a silica gel column. The product obtained with 10% methanol in methylene chloride as the eluent crystallizes from methanol. It decomposes above 220 "without melting.
20 [a] D = -73.8 (c = 0.6 in DMF).
Example 6 6, N-Dimethyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide
In a manner analogous to that in Example 1, the 6, N-dimethyl-N-pyrazinylergoline-8 8ss-carboxamide is obtained from methylaminopyrazine (produced according to J. Chem. Soc. 1960, 242) as the starting product. The reaction mixture is poured onto 2N sodium bicarbonate solution and extracted with a mixture of methylene chloride / ethanol 9: 1. The crude product obtained by evaporating the solvent is purified by chromatography on a silica gel column.
The product obtained with 9% methanol in methylene chloride as the eluent is dissolved in ethanol and treated with an equivalent amount of 4N hydrochloric acid. The crystalline hydrochloride obtained in this way decomposes above 256 "without melting.
20 [a] 2D0 - 54.1 "(c = 1 in DMF.
Example 7 6-Methyl-N- (2-pyrazinylmethyl) ergoline-8ss-carboxamide
In a manner analogous to that in Example 1, the 6-methyl-N (2-pyrazinylmethyl) ergoline-8ss-carboxamide is obtained from aminomethylpyrazine (produced according to J. Org. Chemistry 38, 2049 (1973)) as the starting product. The mixture is added to a 2N soda solution and extracted with methylene chloride.
The solvent is evaporated and the residue is purified by chromatography on a silica gel column.
The with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. Ammonia 93: 7: 0.7 product obtained as eluent crystallizes from ethanol / n-hexane. It decomposes without melting above 194.
20 [a] 2D0 = 93.0 (c = 1.0 in DMF).
Example 8 6-Methyl-N- (IH-2-oxopyrazin-3-yl) ergolin-8ss-carboxamide
In an analogous manner as in Example 1, the 6-methyl-N (1H-2-oxopyrazin-3-yl) ergoline-8ss-carboxamide is obtained from 3-amino-1H-2-oxopyrazine (produced according to J. Amer. Chem.
Soc. 78, 242 (1956)) as the starting product. The reaction mixture is poured onto 2N sodium carbonate solution, saturated with sodium chloride and filtered. The residue is purified by chromatography on a silica gel column. The product obtained as eluent with 20% methanol in methylene chloride is dissolved in methanol and mixed with an equivalent amount of methanesulfonic acid. The crystalline methanesulfonate obtained in this way decomposes above 220 without melting.
20 D 2D0 = 90.6 (c = 0.5 in DMF).
Example 9 N- (5-Brompyrazin-2-yl) -6-methylergoline-8ss-carboxamide
The N- (5-bromopyrazin-2-yl) -6-methylergoline-8ss-carboxamide is obtained from 2-amino5-bromopyrazine (produced according to J. Heterocyclic Chemistry kl9, 653 (1982)) in an analogous manner to that in Example 1. The mixture is added to a 2N soda solution and extracted with a mixture of methylene chloride and ethanol (9: 1). The solvent is evaporated and the crude product is purified by chromatography on a silica gel column. The compound is mixed with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. Ammonia (97: 3: 0.3) eluted, dissolved in ethanol and treated with an equivalent amount of 4N hydrochloric acid. The HC1 salt obtained decomposes above 235 "without melting.
20 [a] D = 74.60 (c = 1.0 in dimethylformamide).
Example 10 6-Methyl-N-pyrazinylergoline-8ss-methanamine
400 ml of tetrahydrofuran and 8.73 g of lithium aluminum hydride were placed in a three-necked flask under a nitrogen atmosphere. A solution of 10 g of 6-methyl-N-pyrazinylergoline-8ss-carboxamide (see Example 1) in 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the suspension cooled to -5 'within 30 minutes. The green-yellow suspension was stirred at 0 for three and a half hours, then mixed with 60 ml of a mixture of water / tetrahydrofuran 1: 1 and filtered after stirring for one and a half hours. The crude product obtained by evaporating the solvent from the filtrate was purified by means of chromatography on a silica gel column.
The product obtained as eluent with 15% methanol in methylene chloride crystallized from methanol. It decomposes above 245 "without melting.
20 [a] D = -96.9 "(c = 1.0inDMF).
Example 11 9, 1O-Didehydro-6-rnetkvl-Ntpyrazinyiergohiz -8a- -8a- carboxamide and 9,10-Didehydro-6-metfiyl-N-pyrazinylergoline -8ss- car b oxam id
18.8 g of 9, 10-didehydro-6-methylergoline-8ss-carboxylic acid in 210 ml of acetonitrile are placed in a three-necked flask at - 20 under a nitrogen atmosphere. A mixture of 8 g of trifluoroacetic acid and 14s7 g of trifluoroacetic anhydride in 40 ml of acetonitrile is added at the same temperature within two minutes.
The brown reaction mixture is stirred at -20 C for 15 minutes, a solution of 4.75 g of aminopyrazine in 75 ml of pyridine is added at the same temperature, the mixture is warmed to 0 within 15 minutes and stirred for a further four and a half hours. For working up, the reaction mixture is poured onto 2N sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The crude product obtained after evaporation of the solvent is purified by chromatography on a silica gel acid. The foam obtained with 2% methanol in methylene chloride as the eluent shows in the proton resonance spectrum the presence of a mixture of the two carboxamides isomeric in position 8 in the ratio 8a: 8ss = 9: 1.
The two components differ in the proton resonance spectrum primarily by the position and multiplicity of the vinyl proton in position 9. The signal of this proton appears in 9, 10-didehydro-6-methyl -N-pyrazinylergoline-8-carboxamide as a doublet at 6.59 ppm (CDCI3, relative to tetramethylsilane) with a vicinal coupling constant of 5.5 Hz, while under the same measuring conditions the same proton of the 8ss isomer appears as a broad suiglett at 6.45 ppm.
The compounds according to the invention have pharmacological activity and are therefore useful as pharmaceuticals, e.g. useful for therapeutic purposes.
In particular, they have a vasoconstrictive effect, which in vitro on spiral strips of the external carotid artery of the dog (E. Müller-Schweinitzer, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 292 113-118 (1976)) with concentrations of 10-8 to 10-5 mol / Liter can be shown.
In addition, the compounds according to the invention have a dose-dependent reduction in the arteriovenous shunt flow in the carotid region of cats and dogs without any appreciable influence on blood pressure and heart rate.
In an experiment, the reduction in arteriovenous shunt flow in the carotid area in cats under chloralose / urethane anesthesia was determined after administration of the active ingredient and after injection of microspheres (method by RP Hof et al., Basic Res. Cardiol. (1980) 747-756 ) into the carotid artery.
A significant reduction is seen with i.v. Administration of the active ingredients perceived in amounts of 10 to 600 g / kg of animal body weight.
In a second experiment, the reduction in the arteriovenous shunt flow is determined by an increase in the arteriovenous O2 saturation difference between the carotid artery and the venajugular artery in the carotid area in the normotensive anesthetized dog.
An increase in i.v. Administration of the active ingredients perceived in amounts of about 20 to about 2000 pg / kg of animal body weight.
The compounds are therefore useful in the treatment of vascular headaches. Vascular headaches include migraines and cluster headaches. The compounds can be administered to treat existing headache (acute therapy) or to prevent headache (interval therapy).
A suitable daily dose is between about 1 and about 10 mg per os or between about 1 and about 10 mg sublingually for interval therapy and is expediently administered 2 to 3 times a day in partial doses or as a form of delayed release or is between about 0, 5 to about 5 mg sublingually for acute therapy and is mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.
The compounds according to the invention additionally cause a selective increase in tension in the venous system, demonstrably in the known Mellander experiment with cats after i.v. Administration of the compounds in amounts of about 5 to about 45 ag / kg of animal body weight.
On the other hand, the resistance vessels are contracted very little and only for a short time.
The compounds are therefore useful in the treatment of orthostatic hypotension.
A suitable daily dose is between about 5 and about 20 mg of the compounds, mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent, and is conveniently administered 2 to 3 times a day in partial doses or in a delayed release form.
A compound of formula I can be administered as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Such salts have the same order of magnitude as the free bases.
The invention also relates to a pharmaceutical composition composed of a compound according to the invention or of a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutical carrier or diluent.
Such compositions can be made into conventional forms e.g. Capsules or tablets.