CH651756A5

CH651756A5 - PHARMACEUTICAL IN THE FORM OF A SUSPENSION CONTAINING THIORIDAZINE.

Info

Publication number: CH651756A5
Application number: CH42683A
Authority: CH
Inventors: Michel Dr Steiger
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-02-05
Filing date: 1983-01-26
Publication date: 1985-10-15
Also published as: SE8300559D0; FR2521008B1; SE8300559L; DE3302816A1; FR2521008A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Pharmazeutikum in Form einer Suspension enthaltend Thioridazin und Sorbitol als alleinigen Süssstoff gemäss den Patentansprüchen 1 bis 9. The invention relates to a pharmaceutical in the form of a suspension containing thioridazine and sorbitol as the sole sweetener according to claims 1 to 9.

Thioridazin ist eines der oral am häufigsten verabreichten Neuroleptika. Der am meisten verwendete Markenname von Thioridazin ist MELLERIL*. Eine therapeutische Zusammensetzung, worin Thioridazin in üblicher Weise verabreicht wird, ist eine Suspension von Thioridazin als Base, nachdem Lösungen von Thioridazin einen bitteren Geschmack besitzen. Im Handel befinden sich zwei voneinander verschiedene Suspensionszusammensetzungen von Thioridazin, die unter dem Namen MELLERIL* verkauft werden. Eine dieser Zusammensetzungen enthält Farbstoffe und Alkohol. Sorbitol ist anwesend als Befeuchtungsmittel. Die andere Zusammensetzung enthält keinen Farbstoff und ist alkoholfrei. Diese Zusammensetzung enthält kein Sorbitol. Beide dieser Zusammensetzungen enthalten jedoch Saccharose als Süssstoff. Thioridazine is one of the most commonly administered neuroleptics. The most common brand name of Thioridazin is MELLERIL *. A therapeutic composition in which thioridazine is administered in a conventional manner is a suspension of thioridazine as a base after solutions of thioridazine have a bitter taste. There are two different suspension compositions of thioridazine on the market, which are sold under the name MELLERIL *. One of these compositions contains colorants and alcohol. Sorbitol is present as a humectant. The other composition contains no dye and is alcohol-free. This composition does not contain sorbitol. However, both of these compositions contain sucrose as a sweetener.

Saccharose ist dafür bekannt, unerwünschte Eigenschaften zu besitzen. Beispielsweise ruft sie Karies bei Kindern hervor und eine unerwünschte Blutzuckerkonzentration bei Diabetikern. Andere Süssstoffe können jedoch nicht zufriedenstellenderweise Saccharose in den Thioridazin-Suspen-sionen ersetzen. Beispielsweise bei Verwendung von Fructose anstelle von Saccharose als Süssstoff in Thioridazin-Suspensionen erhält man eine starke Verfärbung der Suspension innerhalb einer Woche bei Raumtemperatur. Sucrose is known to have undesirable properties. For example, it causes tooth decay in children and an undesirable blood sugar concentration in diabetics. However, other sweeteners cannot satisfactorily replace sucrose in the thioridazine suspensions. For example, when using fructose instead of sucrose as a sweetener in thioridazine suspensions, the suspension becomes strongly discolored within a week at room temperature.

Nunmehr wurde nach erschöpfenden Untersuchungen gefunden, dass besonders geeignete Pharmazeutika in Form .von Suspensionen enthaltend Thioridazin erhalten werden, falls man Sorbitol als einzigen Süssstoff verwendet. It has now been found, after exhaustive investigations, that particularly suitable pharmaceuticals are obtained in the form of suspensions containing thioridazine if sorbitol is used as the sole sweetener.

Unter Sorbitol ist Sorbitol als solches gemeint vorzugsweise ein Polymer, das als Endeinheit ein Sorbitol-Molekül besitzt, beispielsweise ein hydriertes Stärkehydrolysat. Sorbitol as such is preferably understood to mean a polymer which has a sorbitol molecule as the end unit, for example a hydrogenated starch hydrolyzate.

Ein geeignetes Stärkehydrolysat besteht im wesentlichen aus Sorbitol und Sacchariden, die Sorbitol-Endgruppen enthalten. A suitable starch hydrolyzate consists essentially of sorbitol and saccharides, which contain sorbitol end groups.

Die oben genannten hydrierten Stärkehydrolysate können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, wie bei* Registrierte Handelsmarke spielsweise in den britischen Patentschriften 1 169 538 und 1 062 283 im Namen von Lyckeby beschrieben. The above-mentioned hydrogenated starch hydrolysates can be prepared in a manner known per se, as described for example in * Registered Trade Mark in British Patents 1,169,538 and 1,062,283 in the name of Lyckeby.

Das obige Hydrolysat kann durch saure und/oder enzy-matische Hydrolyse (Beispiel Alpha-Amylase-Verflüssigung 5 gefolgt von Beta-Amylase-Verzuckerung) von reiner Stärke erhalten werden, die beispielsweise aus Kartoffeln, Getreide, Reis, Mehl und durch nachfolgende Hydrierung des so erhaltenen Stärkesirups, der aus Dextrose (freie Glukose) und Oligo- und höheren Sacchariden besteht und Glukoseend-lo einheiten besitzt, bei erhöhter Temperatur und hohem Druck in Gegenwart eines Nickel-Katalysators, um alle freien reduzierbaren Endgruppen zu reduzieren, gewonnen wird. The above hydrolyzate can be obtained by acidic and / or enzymatic hydrolysis (example alpha-amylase liquefaction 5 followed by beta-amylase saccharification) of pure starch, which can be obtained, for example, from potatoes, cereals, rice, flour and by subsequent hydrogenation of the Starch syrup thus obtained, which consists of dextrose (free glucose) and oligo- and higher saccharides and has glucose end-lo units, is obtained at elevated temperature and high pressure in the presence of a nickel catalyst in order to reduce all free reducible end groups.

Der Kohlenwasserstoffanteil kann von 2 bis 15%, bei-15 spielsweise 4 bis 15% D-Sorbitol und zumindest 85% hydrierte Oligo- und Polsaccharide enthalten, die Sorbitol Endeinheiten besitzen. Besonders geeignete hydrierte Hydro-lysate enthalten von 2-5%, beispielsweise 5% Sorbitol, ungefähr 5% Maltilol [J.A.C.S. 62, 2553-5 (1940)] und unge-20 fahr 90-93% tri- oder höhere Saccharid-Alkohole, die Sorbitol-Endgruppen besitzen. Ein Beispiel eines Hydrolysats ist LYCASIN 05-60 ein Gemisch, das von Roquette Freres S.A., Lille, Frankreich, vertrieben wird, und insbesondere aus 2-4% Sorbitol, 5% Maltitol und 91-63% tri- oder höhe-25 ren Polysaccharid-Alkoholen besteht, die Sorbitol-Endein-heiten besitzen, wobei eine Probe aus 2% Sorrbitol, +5% Maltitol, ±7% Maltotritol, +5% Maltotetraitol, ±5% Maltopentaitol, +11% Maltohexaitol, +23% Oligo-Saccharid-Alkoholen, die 7 bis 20 Einheiten und +42% Po-30 lysaccharid-Alkoholen, die mehr als 20 Einheiten besitzen, besteht, wobei alle Sorbitol-Endeinheiten besitzen. The hydrocarbon content can contain from 2 to 15%, for example 4 to 15% D-sorbitol and at least 85% hydrogenated oligosaccharides and polsaccharides which have sorbitol end units. Particularly suitable hydrogenated hydrolyzates contain 2-5%, e.g. 5% sorbitol, approximately 5% maltilol [J.A.C.S. 62, 2553-5 (1940)] and approximately 20-90% tri or higher saccharide alcohols which have sorbitol end groups. An example of a hydrolyzate is LYCASIN 05-60 a mixture sold by Roquette Freres SA, Lille, France, and in particular from 2-4% sorbitol, 5% maltitol and 91-63% tri- or higher-25 polysaccharide Alcohols which have sorbitol end units, a sample of 2% sorrbitol, + 5% maltitol, ± 7% maltotritol, + 5% maltotetraitol, ± 5% maltopentaitol, + 11% maltohexaitol, + 23% oligo Saccharide alcohols consisting of 7 to 20 units and + 42% Po-30 lysaccharide alcohols having more than 20 units, all of which have sorbitol end units.

Ein besonders bevorzugtes Sorbitol ist das flüssige LYCASIN 80/55 erhältlich bei Roquette Freres, S.A., das ca. 10% Sorbitol und ca. 90% hydrierter Stärkehydrolysate 35 enthält, die aus Oligo- und Poly-Sacchariden besteht, wobei das Sorbitol-Äquivalent 45 bis 50% beträgt und verwendet wird in Form einer 75%-igen wässrigen Lösung. A particularly preferred sorbitol is the liquid LYCASIN 80/55 available from Roquette Freres, SA, which contains approx. 10% sorbitol and approx. 90% hydrogenated starch hydrolysates 35, which consists of oligo- and poly-saccharides, the sorbitol equivalent 45 is up to 50% and is used in the form of a 75% aqueous solution.

Die Viskosität von LYCASIN 80/55 beträgt 18000 cps bei 4 °C und 450 cps bei 40 °C. The viscosity of LYCASIN 80/55 is 18000 cps at 4 ° C and 450 cps at 40 ° C.

40 Sorbitol und das hydrierte Stärke-Hydrolysat sind erhältlich in reiner Form oder als 70-75%-ige wässrige Lösung. 40 sorbitol and the hydrogenated starch hydrolyzate are available in pure form or as a 70-75% aqueous solution.

Die Menge von hydriertem Stärkehydrolysat oder von Sorbitol in der Lösung ist nicht kritisch. Eine geeignete Kon-45 zentration soll jedoch von 60-90 g pro 100 ml der Suspension betragen. The amount of hydrogenated starch hydrolyzate or sorbitol in the solution is not critical. A suitable concentration should, however, be 60-90 g per 100 ml of the suspension.

Thioridazin wird vorzugsweise in Form der freien Base verwendet. Zweckmässigerweise beträgt die Teilchengrösse von Thioridazin weniger als 50 Mikron, beispielsweise von 5 so bis 30 Mikron. Die Thioridazin-Konzentration kann von 0,1 bis 2% (Gewicht per Volumen der Suspension) betragen. Thioridazine is preferably used in the form of the free base. The particle size of thioridazine is expediently less than 50 microns, for example from 5 to 30 microns. The thioridazine concentration can range from 0.1 to 2% (weight per volume of the suspension).

Falls erwünscht, kann auch ein Tensid, beispielsweise ein nichtionisches Tensid, anwesend sein. Ein geeignetes Tensid ist Polyoxyethylenglycerylmonofettsäureester, beispielsweise 55 das Stearat von beispielsweise hydriertem Rizinusöl. Eine geeignete Zusammensetzung ist ein Umsetzungsprodukt von hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid in einem moralen Verhältnis von 1:30 bis 1: 6o. If desired, a surfactant, for example a nonionic surfactant, may also be present. A suitable surfactant is polyoxyethylene glyceryl monofatty acid ester, for example the stearate of, for example, hydrogenated castor oil. A suitable composition is a reaction product of hydrogenated castor oil and ethylene oxide in a moral ratio of 1:30 to 1: 6o.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden, wie beispiels-60 weise in den Deutschen Auslegeschriften 1 182 388 und 1 518 819 beschrieben. Beispielsweise kann die Verseifungs-zahl von 40 bis 80, die Säurezahl und die Jodzahl weniger als 2,nd60 1,453-1,457, der HLB-Wert von 14-17, die Hy-droxylzahl von 50 bis 80 und der pH-Wert von 6 bis 7 in ei-65 ner 10%-igen wässrigen Lösung betragen. Vorzugsweise besitzt diese eine Gardner-Zahl von höchstens 5. Kommerziell zugängliche Beispiele beinhalten Cremophor RH 40 und 60 (erhältlich von BASF, Ludwigshafen, BRD). Andererseits The reaction can be carried out as described, for example, in German Patent Specifications 1 182 388 and 1 518 819. For example, the saponification number from 40 to 80, the acid number and the iodine number less than 2, nd60 1.453-1.457, the HLB value from 14-17, the hydroxyl number from 50 to 80 and the pH value from 6 to 7 in a 65% 10% aqueous solution. It preferably has a Gardner number of at most 5. Commercially available examples include Cremophor RH 40 and 60 (available from BASF, Ludwigshafen, FRG). On the other hand

3 3rd

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können aber auch Tenside mit einem HLB-Wert von 3 bis 17, beispeilsweise Sorbitolmonooleat, wie Span 20 (erhältlich von Atlas, Essen, BRD), und Polyoxyethylen(20)sorbitan-fettsäureester, wie Tween 20 und Tween 80 (erhältlich von Atlas, Essen, BRD) verwendet werden. However, surfactants with an HLB value of 3 to 17, for example sorbitol monooleate, such as Span 20 (available from Atlas, Essen, FRG), and polyoxyethylene (20) sorbitan fatty acid esters, such as Tween 20 and Tween 80 (available from Atlas, Essen, FRG) can be used.

Vorzugsweise ist ebenfalls ein Verdickungsmittel anwesend. Es wurde gefunden, dass mikrokristalline Cellulose zusammen mit Carboxymethylcellulose ein geeignetes Verdik-kungsmittel darstellen. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Carboxymethylcellulose (s. beispielsweise US Pharmacoeia XX) soll von 8:1 bis 10:1 betragen. Beispiele sind die Marken Avicel RC 591 und 581. Andererseits können aber auch als Verdickungsmittel Na-triumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumalgi-nat und Magnesiumaluminiumsilikat verwendet werden. A thickener is preferably also present. It has been found that microcrystalline cellulose together with carboxymethyl cellulose are a suitable thickener. A preferred weight ratio of microcrystalline cellulose to carboxymethyl cellulose (see, for example, US Pharmacoeia XX) should be from 8: 1 to 10: 1. Examples are the Avicel RC 591 and 581 brands. On the other hand, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, sodium alginate and magnesium aluminum silicate can also be used as thickeners.

Geschmacksverbessernde Stoffe können ebenfalls anwesend sein, falls erwünscht. Der pH-Wert der Suspension soll ca. 7 betragen. Flavor enhancers can also be present if desired. The pH of the suspension should be around 7.

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss'der Erfindung besitzt eine bemerkenswerte physikalische Stabilität, beispielsweise gegen Veränderungen in ihrer Konsistenz, wie dies den Resultaten von Stabilitätstests entnommen werden kann. Überdies besitzt die pharmazeutische Zusammensetzung eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, wie den Resultaten von klinischen Untersuchungen entnommen werden kann. Überdies kann die pharmazeutische Zusammensetzung ohne Verwendung von Farbstoffen hergestellt werden, wobei sie stets eine annehmbare weisse oder beige Farbe besitzt. Überdies kann die Zusammensetzung hergestellt werden ohne Verwendung von Alkohol und/oder anti-mikro-s biellen Zusätzen. The pharmaceutical composition according to the invention has remarkable physical stability, for example against changes in its consistency, as can be seen from the results of stability tests. In addition, the pharmaceutical composition has excellent bioavailability, as can be seen from the results of clinical studies. In addition, the pharmaceutical composition can be made without the use of colorants, always having an acceptable white or beige color. Moreover, the composition can be made without the use of alcohol and / or anti-microbial additives.

Die Thioridazin enthaltende Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann in der gleichen Weise wie die bekannte Thioridazin-Suspension verwendet werden. Eine tägliche Dosis von Thioridazin von 200 bis 500 mg ist angezeigt, io In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung beschreiben: The thioridazine-containing composition according to the invention can be used in the same way as the known thioridazine suspension. A daily dose of thioridazine of 200 to 500 mg is indicated, in the following examples, which describe the invention:

befindet sich Thioridazin in mikronisierter Form in einer Teilchengrösse von weniger als 30 Mikron, is thioridazine in micronized form with a particle size of less than 30 microns,

befindet sich das Glycerylpolyoxyethylenglykol-Stearat 15 unter dem Namen Cremophor RH 40 im Handel. Die hydrierte Stärkehydrolysatlösung ist unter dem Namen LYCASIN 80/55 und das Gemisch von mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose unter dem Markennamen Acivel RC 591 auf dem Markt, Glycerylpolyoxyethylene glycol stearate 15 is commercially available under the name Cremophor RH 40. The hydrogenated starch hydrolyzate solution is on the market under the name LYCASIN 80/55 and the mixture of microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose under the brand name Acivel RC 591,

20 können Einzelheiten der Lieferanten und der physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzungen, die hier aufgeführt sind, bei H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe, 1981, Editio Cantor, Aulendorf, BRD, nachgesehen werden. Bezüglich der hier besprochenen Hilfsstoffe wird dementsprechend auf diese Literatur verwiesen. 20, details of the suppliers and the physical properties of the compositions listed here can be obtained from H.P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 2nd edition, 1981, Editio Cantor, Aulendorf, FRG. With regard to the auxiliary substances discussed here, reference is accordingly made to this literature.

25 25th

Beispiel 1: Example 1:

Thioridazin-Suspension enthaltend hydriertes Stärkehydrolysat Eine weisse bis beige Suspension enthaltend 0,5 g oder 1 g Thioridazin per 100 ml wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Thioridazine suspension containing hydrogenated starch hydrolyzate A white to beige suspension containing 0.5 g or 1 g thioridazine per 100 ml is made from the following ingredients:

Bestandteil Menge (g/100 ml) Component quantity (g / 100 ml)

a b c d a b c d

Thioridazin in Form der Base in mikronisierter Thioridazine in the form of the base in micronized

Form 0,5 0,5 1 0,5 Polyoxyethylenglyceryl- Form 0.5 0.5 1 0.5 polyoxyethylene glyceryl

monostearat 0,04 0,04 0,06 0,04 Mikrokristalline Cellulose mit Carboxymethylcellulose 1,1 1,1 1,2 1,25 Hydrierte Stärkehydro- monostearate 0.04 0.04 0.06 0.04 microcrystalline cellulose with carboxymethyl cellulose 1.1 1.1 1.2 1.25 hydrogenated starch hydro-

lysat-Lösung 70 70 70 70 lysate solution 70 70 70 70

Natriumchlorid - 0,025 Sodium chloride - 0.025

Geschmacksstoffe 0,05 0,05 0,05 0,05 Flavors 0.05 0.05 0.05 0.05

Entmineralisiertes Wasser 47,31 47,285 46,69 47,16 Demineralized water 47.31 47.285 46.69 47.16

Totalgewicht 119 g 119 g 119 g 119 g Total weight 119 g 119 g 119 g 119 g

Die Suspension wird in 20 oder 50 Literchargen hergestellt und in Flaschen abgefüllt. The suspension is made in 20 or 50 liter batches and filled into bottles.

Beispiel 2: Example 2:

Thioridazin-Suspension enthaltend Sorbitol Eine weisse bis beige-gefärbte Suspension enthaltend 0,5 g Thioridazin in 100 ml wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Thioridazine suspension containing sorbitol A white to beige-colored suspension containing 0.5 g of thioridazine in 100 ml is prepared in an analogous manner to that described in Example 1 from the following constituents:

Bestandteil Menge (g/100 ml) Component quantity (g / 100 ml)

Thioridazin in Form der Base in mikronisierter Form 0,5 Thioridazine in the form of the base in micronized form 0.5

Polyoxyethylenglycerylmonostearat 0,04 Mikrokristalline Cellulose mit Polyoxyethylene glyceryl monostearate containing 0.04 microcrystalline cellulose

Carboxymethylcellulose 1,4 Carboxymethyl cellulose 1.4

Sorbitol 70% 85 Sorbitol 70% 85

Geschmackstoffe 0,05 Flavors 0.05

Entmineralisiertes Wasser 33,01 Demineralized water 33.01

120 g 120 g

651 756 651 756

Beispiel 3: Bioverfügbarkeits-Untersuchung Eine vergleichende Bioverfügbarkeits-Untersuchung wurde bei 8 Individuen unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels la) und einer kommerziell verfügbaren Form von Melleril, d.i. einer 0,5%-igen Thioridazin-Suspension, die weder Alkohol noch Farbstoff und Saccharose als einziger Stoff enthält, durchgeführt. Der Anteil von Tiorid- Example 3: Bioavailability study A comparative bioavailability study was carried out in 8 individuals using the composition of Example la) and a commercially available form of Melleril, i.e. a 0.5% thioridazine suspension, which contains neither alcohol nor dye and sucrose as the only substance. The share of tiorid

azin im Blut wurde bis zu 28 Stunden und im Urin bis zu 72 Stunden nach Verabreichung auf an sich bekannte Weise, beispielsweise entsprechend der fluorometrischen Methode, die von W. Pacha in Experientia, 25,103 (1969) beschrieben wurde, gemessen. Es wurde gefunden, dass die Thioridazin-Zusammensetzung gemäss Beispiel la) überragende Biover-fügbarkeits-Eigenschaften besitzt. Azine was measured in the blood up to 28 hours and in the urine up to 72 hours after administration in a manner known per se, for example according to the fluorometric method described by W. Pacha in Experientia, 25, 103 (1969). It was found that the thioridazine composition according to Example la) has outstanding bioavailability properties.

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims

651 756

1. Pharmaceutical in the form of a suspension containing thioridazine and sorbitol as the sole sweetener.

2. Pharmaceutical according to claim 1, wherein sorbitol is sorbitol as such.

2nd

PATENT CLAIMS

3. Pharmaceutical according to claim 1, wherein sorbitol is in the form of a hydrogenated starch hydrolyzate.

4. Pharmaceutical according to claim 3, wherein the hydrogenated starch hydrolyzate contains 2 to 15% sorbitol and at least 85% of a hydrogenated oligo- and poly-saccharide.

5. Pharmaceutical according to the preceding claims, wherein sorbitol in a proportion of 60 to 90 g per

100 ml suspension is present.

6. Pharmaceutical according to the preceding claims, wherein thioridazine has a particle size of 5 to 30 microns in diameter.

7. Pharmaceutical according to the preceding claims, wherein there is additionally a surfactant.

8. Pharmaceutical according to claim 8, wherein the surfactant is a polyoxyethylene glyceryl monofatty acid ester.

9. Pharmaceutical according to the preceding claims, which additionally contains a microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose as a thickener.