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PATENTANSPRÜCHE
1. Zum Einsetzen in einen lebenden Körper bestimmter Wirkstoffspeicher für eine durch Körperflüssigkeit bewirkbare, verzögerte Freigabe mindestens eines Wirkstoffes über einen gewissen Zeitraum, welcher Speicher aus einer Sonde mit einem porösen Sondenkopf zur Speicherung des Wirkstoffes und einem Sondenendteil besteht, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonde ein flexibler, homogener, durch thermisches Sintern hergestellter Sinterkörper (1, 2; 1, 4, 5) aus Pulver mindestens eines körperverträglichen Polymers ist, und dass der Sondenkopf (2; 4, 5) aus einem Gemisch mindestens eines Wirkstoffes mit dem Polymerpulver besteht.
2. Wirkstoffspeicher nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Sondenkopf aus einem Kern (4) und einer Umhüllung (5) mit unterschiedlichen prozentualen Wirkstoff-Anteilen besteht.
3. Wirkstoffspeicher nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dem Polymerpulver weitere Komponenten - z. B. ein weiterer Wirkstoff, Kontrast- und/oder Gleitmittel - beigemischt sind.
4. Wirkstoffspeicher nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die gesinterte Sonde eine Porosität von 3 bis 12% aufweist.
5. Wirkstoffspeicher nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in die Sonde eine stabilisierende Armierung (3), beispielsweise ein textiles Netz oder eine Folie, eingelegt ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffspeichers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymerpulver und die innig miteinander vermischten Komponenten des Gemisches in eine Form gebracht, bei Drücken bis zu 1500 bar gepresst und anschliessend und/oder gleich zeitig auf eine Temperatur erwärmt werden, die oberhalb des Kristallit-Schmelzbereichs des Polymers liegt.
Die Erfindung betrifft einen zum Einsetzen in einen lebenden Körper bestimmten Wirkstoffspeicher für eine durch Körperflüssigkeit bewirkbare verzögerte Freigabe mindestens eines Wirkstoffes über einen gewissen Zeitraum, welcher Speicher aus einer Sonde mit einem porösen Sondenkopf zur Speicherung des Wirkstoffes und einem Sondenendteil besteht.
Ein Wirkstoffspeicher der genannten Art ist beispielsweise aus der DE-OS 3 115 763 bekannt. Bei einer der dortigen Ausführungen ist der Sondenkopf zur Aufnahme von Wirkstoffen ein Hohlkörper mit undurchlässigen Wänden, in denen zu seinem Hohlraum führende Durchtrittsöffnungen für eindringende Körperflüssigkeit bzw. für den Wirkstoffübergang vorgesehen sind. Bei hohen Wirkstoffdichten, d.h. bei hohen Wirkstoffkonzentrationen pro Volumeneinheit, ist eine kontrollierte, verzögerte Freigabe damit nicht zu verwirklichen.
Bei einer anderen Ausführungsform dieses Speichers ist der Sondenkopf als Hohl- oder Vollkörper ausgebildet, der Poren für die Aufnahme des Wirkstoffes enthält; diese porösen Sondenköpfe sollen aus Porösglas oder Hartschaum be stehen. Bei diesen Sonden mit porösen Köpfen lassen sich die Wirkstoffe erst nach der Fertigstellung der Porenkörper in den Sondenkopf einbringen, da die im allgemeinen relativ wenig stabilen Wirkstoffe bei der Herstellung der Porenkörper, vor allem bei einer Sinterung, zersetzt werden.
Versuche haben ergeben, dass die nachträgliche Beladung nur zu völlig ungenügenden Wirkstoffdichten führt, und dass darüberhinaus die Wirkstoffabgabe bei derartigen nachträglich beladenen Sinterkörpern praktisch unmittelbar erfolgt, also keine dosierte und zeitlich verzögerte Freigabe des Wirkstoffes erfolgt Darüberhinaus handelt es sich bei diesen Porenkörpern um starre Gebilde, die sich z. B. beim Einführen in einen natürlichen Körperhohlraum keiner Krümmung anpassen können.
Aus der US-PS 4 144417 ist weiterhin ein Wirkstoffspeicher bekannt, dessen Basis aus einem Ethylenvinylacetat (EVA)-Copolymer besteht, in das die Wirkstoffe eingebettet oder in dem sie gelöst sind, wobei ihre Freigabe durch Diffusion erfolgt. Die Freigabegeschwindigkeit ist dabei durch die Diffusionsgeschwindigkeit bestimmt, mit der der Wirkstoff durch das Basismaterial hindurch diffundiert. Für sehr viele Anwendungen, bei denen eine Freigabe der Gesamtmenge relativ kurzfristig über einige Tage erfolgen soll, ist eine diffusionsbestimmte Freigabe ungenügend, weil zu langsam.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, einen auf möglichst einfache Weise herstellbaren Wirkstoffspeicher mit hoher Wirkstoffdichte und mit möglichst gleichmässiger, kontrollierbarer, verzögerter Freigabe des Wirkstoffes zu schaffen, der darüberhinaus flexibel und in seiner Form anpassungsfähigist.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass die Sonde ein flexibler homogener, durch thermisches Sintern hergestellter Sinterkörper aus Pulver mindestens eines körperverträglichen Polymers ist, und dass der Sondenkopf aus einem Gemisch mindestens eines Wirkstoffes mit dem Polymerpulver besteht; ein Verfahren zur Herstellung des neuen Wirkstoffspeichers ist dabei dadurch gekennzeichnet, dass das Polymerpulver und die innig miteinander vermischten Komponenten des Gemisches in eine Form gebracht, bei Drücken bis zu 1500 bar gepresst und anschliessend und/oder gleichzeitig auf eine Temperatur erwärmt werden, die oberhalb dem Kristallit-Scbmelzbcreich des Polymers liegt.
Bei der neuen Sonde erfolgt die Wirkstoff-Freigabe - im Gegensatz zu dem diskutierten EVA-Speicher - durch Auslaugen des pulverförmigen Wirkstoffes aus dem Gerüst des Sinterkörpers. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist daher nicht die Diffusion, sondern das Herauslösen des Wirkstoffes bzw. die Wirkstofikonzentration im Sondenkopf. Die Wirkstoffkonzentration bestimmt dabei die Anzahl der den Sinterkörper durchsetzenden Kanäle , durch die der Wirkstoff aus dem Sinterkörper herausgelöst werden kann, und damit die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe.
Der Begriff homogen ist dabei so zu verstehen, dass die ganze Sonde - also sowohl der wirkstoffgefüllte Sondenkopf als auch der Sondenendteil - aus einem porösen Sinterkörper mit überall im Mittel mindestens nahezu gleichen mechanischen Eigenschaften und etwa gleicher Flexibilität besteht; die Flexibilität wird dabei in erster Linie durch seine Porosität verursacht und bestimmt, die vorteilhafterweise zwischen 3 und 12%, vorzugsweise zwischen 5 und 10%, liegt. Dabei kann man in gewissem Umfang durch Variation der Porosität die Flexibilität beeinflussen. Die Porosität ihrerseits ist dabei - ebenfalls in gewissen Grenzen - von der Korngrösse der verwendeten Pulver, insbesondere des zu sinternden Polymerpulvers abhängig.
Sollen hohe Wirkstoffdichten auf relativ kleinem Raum konzentriert werden und trotzdem relativ grosse Zeitverzögerungen erreicht werden, so ist es vorteilhaft, wenn der Sondenkopf aus einem Kern und einer Umhüllung mit unterschiedlichen prozentualen Wirkstoffanteilen besteht; in diesem Zusammenhang ist es weiterhin zweckmässig, wenn besonders bei hydrophoben Eigenschaften des verwendeten
Polymerpulvers - die Wirkstoffkonzentration in der Umhüllung mindestens wenige Prozent, beispielsweise 2 bis 5%, beträgt.
Sollen beispielsweise Gleiteigenschaften und/oder Erkennbarkeit der Sonde im Röntgenbild verbessert werden, so ist es möglich, dem Polymerpulver weitere Komponenten, z. B. Kontrast- und/oder Gleitmittel, beizumischen; selbstverständlich können derartige zusätzliche Komponenten im Sondenkopf auch aus weiteren Wirkstoffen bestehen.
Reicht die Festigkeit des Sinterkörpers - besonders im ausgelaugten Sondenkopf- nicht mehr aus, so kann man die Sonde oder zumindest den Sondenkopf mit einer stabilisierenden Armierung, beispielsweise einem textilen Netz oder einer Folie aus körperverträglichen Materialien, versehen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen im Zusammenhang mit der Zeichnung näher erläutert.
Fig. 1 zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel der flexiblen Sonde mit Sondenkopf und Sondenendteil;
Fig. 2 ist ein Schnitt II-II von Fig. 1,
Fig. 3 stellt ein weiteres Ausführungsbeispiel der Sonde dar;
Fig. 4 ist der Schnitt IV-IV von Fig. 3 und
Fig. 5 gibt den Schnitt V-V von Fig. 4 wieder.
Die Sonde nach Fig. 1 besteht aus einem Sondenendteil 1 und einem Sondenkopf 2; der Sondenendteil ist ein poröser Sinterkörper aus einem Polymerpulver, im vorliegenden Bei spiel aus UHMW-Polyethylen (PE). Im Sondenkopf 2 ist dem Polymerpulver als Wirkstoff Polyvinylpyrrolidon-Jod (PVP-Jod), ein bekanntes desinfizierendes Mittel, beigemischt. Wie Fig. 2 zeigt, ist der Sondenkopf 2 ein homogenes Gemisch beider Komponenten.
Zur Erhöhung der Festigkeit der flexiblen Sonde, die im fertigen gesinterten Zustand, d.h. bevor im Sondenkopf 2 ein Herauslösen des Wirkstoffes beginnt, durchgehend - d. h.
im Sondendkopf 2 und im Sondenendteil 1 - etwa gleiche mechanische Eigenschaften, gleiche Flexibilität und eine etwa gleichmässige Porosität aufweisen, ist in die Sonde eine Armierung 3 (Fig. 2) aus einem textilen Netzwerk oder Gewebe aus Polyester-Fäden von 0,12 mm Durchmesser eingelegt. Die netzartige Armierung 3 kann jedoch auch durch eine, vor allem zugfeste Folie ersetzt sein. Eine Möglichkeit für die Herstellung einer solchen Folie besteht z. B. darin, in die Mitte der Sonde beim Einformen eine Schicht eines zweiten Polymerpulvers einzubringen, das bei den angewandten Sintertemperaturen vollständig schmilzt, so dass seine Partikel zu einer flüssigen Schicht zusammenfliessen, die beim Abkühlen zu einer Folie erstarrt.
Der Sondenkopf nach Fig. 3 bis 5 besteht aus einem Kern 4, in dem die Konzentration des Wirkstoffes, wiederum PVP-Jod, ein Vielfaches derjenigen in seiner Umhüllung 5 beträgt. Beispielsweise enthält der Kern 40% - alle Prozentangaben für Gemischanteile verstehen sich als Gewichts Prozente - PVP-Jod und die Umhüllung 5 etwa 5%.
Eine Art der Herstellung für die neue Sonde sei nun am Beispiel der Ausführungsform nach Fig. 3 bis 5 beschrieben.
Wie bereits erwähnt, besteht der Sondenkopf aus einem Kern 4, der ein Gemisch aus 60% UHMW-Polyethylen und 40% PVP-Jod enthält, und aus einer Umhüllung 5, die aus einem Gemisch mit 95% des genannten Polyethylens und 5% PVP-Jod hergestellt ist. Die Körnung der verwendeten Pulver beträgt im vorliegenden Fall für das PE 50 bis 300 ,um und für PVP-Jod 50 bis 25011m.
Die Herstellung der grünen Sonde erfolgt in einer Pressform aus gehärtetem Stahl. Diese weist einen Formhohlraum auf, der eine Länge von 400 mm und eine Breite von 6 mm besitzt. Seine Höhe beträgt 20 mm, wobei 15 mm zur Führung eines Press-Stempels dienen.
Für die Unhüllung 5 wird zunächst ein U-förmiger Trog aus 5%-Gemisch geformt, dem am vorderen Formende ein etwa 10 mm langer massiver Bereich aus 5%-Gemisch vorgelagert ist. Der Trog selbst, der - nach Formen seines etwa 0,7 mm dicken Bodens - beispielsweise mit Hilfe einer Schablone hergestellt wird, ist etwa 50 mm lang und wird zum Sondenendteil 1 hin beim Einfüllen des 5%-Gemisches - und beim anschliessenden Einbringen des den Trog füllenden Kernes 4 mit 40% Wirkstoffanteil - zunächst durch eine Trennwand abgeschlossen. Die Trennwand kann beispielsweise aus einer wenige Zehntel mm dicken Kunststoff-Folie bestehen.
Nach dem Einbringen des 40%-Gemisches als Kern 4 in den Hohlraum des Troges, der bei einer Sonde mit den genannten Abmessungen etwa 4 mm breit und 2,8 mm hoch ist, wird der ganze Bereich des Sondenkopfes 2 durch einen durchgehenden Deckel aus 5%-Gemisch verschlossen, der ebenso wie der Boden vor dem Pressen eine Höhe von etwa 0,7 mm hat. Die Gesamthöhe des ganzen, zu pressenden Formlings beträgt somit etwa 4,2 mm.
Hinter der Trennwand wird die ganze Länge der Form mit reinem Polyethylen auf ebenfalls 4,2 mm aufgefüllt.
Nach dem Herausnehmen der Trennwand wird der Formling mit einem Druck von etwa 1000 bar gepresst, wobei eine Verdichtung des Materials auf eine Höhe von 2,7 mm erfolgt. Das Verdichtungsverhältnis beträgt also etwa 1,6.
Der Pressling wird nunmehr in einem Ofen bei einer Temperatur von ungefähr 150 bis 155 0C gesintert, wobei die Dauer der Sinterung 1 h beträgt. Bei dieser Sinterung dehnt sich die Sonde wieder auf ihre endgültige Höhe von 3 mm aus.
Mit der auf die geschilderte Weise hergestellten Sonde ist in vitro eine relativ gleichmässige, verzögerte Freigabe des Wirkstoffes über einen Zeitraum von etwa 5 bis 6 Tagen erreicht worden.
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PATENT CLAIMS
1. For insertion into a living body, specific active substance stores for a delayed release of at least one active substance over a certain period of time which can be effected by body fluid, which memory consists of a probe with a porous probe head for storing the active substance and a probe end part, characterized in that the probe is a flexible, homogeneous sintered body (1, 2; 1, 4, 5) made of powder of at least one polymer that is compatible with the body, and that the probe head (2; 4, 5) consists of a mixture of at least one active ingredient with the polymer powder .
2. active substance storage according to claim 1, characterized in that the probe head consists of a core (4) and a sheath (5) with different percentages of active substance.
3. active ingredient storage according to claim 1 or 2, characterized in that the polymer powder further components - z. B. another active ingredient, contrast and / or lubricant - are added.
4. active substance storage according to one of claims 1 to 3, characterized in that the sintered probe has a porosity of 3 to 12%.
5. active substance store according to one of claims 1 to 4, characterized in that a stabilizing reinforcement (3), for example a textile net or a film, is inserted into the probe.
6. The method for producing an active substance store according to claim 1, characterized in that the polymer powder and the intimately mixed components of the mixture are brought into a mold, pressed at pressures up to 1500 bar and then and / or simultaneously heated to a temperature, which is above the crystallite melting range of the polymer.
The invention relates to an active substance store intended for insertion into a living body for a delayed release of at least one active substance over a certain period of time which can be effected by body fluid, which memory consists of a probe with a porous probe head for storing the active substance and a probe end part.
An active substance store of the type mentioned is known, for example, from DE-OS 3 115 763. In one of the versions there, the probe head for holding active substances is a hollow body with impermeable walls, in which through openings leading to its hollow space are provided for penetrating body fluid or for the active substance transition. At high active ingredient densities, i.e. with high active substance concentrations per unit volume, a controlled, delayed release cannot be achieved with it.
In another embodiment of this memory, the probe head is designed as a hollow or solid body which contains pores for the absorption of the active substance; these porous probe heads should be made of porous glass or rigid foam. With these probes with porous heads, the active substances can only be introduced into the probe head after the porous bodies have been finished, since the generally relatively unstable active substances are decomposed during the manufacture of the porous bodies, especially during sintering.
Tests have shown that the subsequent loading only leads to completely inadequate active ingredient densities and that, in addition, the active ingredient release in the case of such subsequently loaded sintered bodies takes place practically immediately, that is to say there is no metered and delayed release of the active ingredient. Furthermore, these pore bodies are rigid structures which z. B. can not adjust curvature when inserted into a natural body cavity.
From US Pat. No. 4,144,417, an active substance store is also known, the base of which consists of an ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer, in which the active substances are embedded or in which they are dissolved, their release being effected by diffusion. The rate of release is determined by the rate of diffusion at which the active ingredient diffuses through the base material. For very many applications in which the total amount is to be released relatively quickly over a few days, diffusion-based approval is insufficient because it is too slow.
It is therefore an object of the invention to provide an active substance store which can be produced in the simplest possible manner, with a high active substance density and with the most uniform, controllable, delayed release of the active substance, which is moreover flexible and adaptable in its form.
According to the invention, this object is achieved in that the probe is a flexible, homogeneous sintered body made of powder of at least one polymer that is compatible with the body, and that the probe head consists of a mixture of at least one active ingredient with the polymer powder; A process for the production of the new active substance store is characterized in that the polymer powder and the intimately mixed components of the mixture are brought into a mold, pressed at pressures up to 1500 bar and then and / or simultaneously heated to a temperature above that Crystallite melting range of the polymer lies.
With the new probe, the active ingredient is released - in contrast to the EVA storage discussed - by leaching the powdered active ingredient from the framework of the sintered body. The speed-determining step is therefore not the diffusion, but the dissolution of the active ingredient or the active ingredient concentration in the probe head. The active substance concentration determines the number of channels penetrating the sintered body through which the active substance can be released from the sintered body, and thus the speed of the active substance release.
The term homogeneous is to be understood in such a way that the entire probe - that is to say both the probe head filled with the active substance and the end part of the probe - consists of a porous sintered body with an average of at least almost the same mechanical properties and approximately the same flexibility; the flexibility is primarily caused and determined by its porosity, which is advantageously between 3 and 12%, preferably between 5 and 10%. To a certain extent, flexibility can be influenced by varying the porosity. The porosity in turn depends - likewise within certain limits - on the grain size of the powder used, in particular of the polymer powder to be sintered.
If high active substance densities are to be concentrated in a relatively small space and relatively large time delays are to be achieved, it is advantageous if the probe head consists of a core and an envelope with different active substance percentages; in this context, it is also expedient if, especially with hydrophobic properties of the used
Polymer powder - the active ingredient concentration in the coating is at least a few percent, for example 2 to 5%.
If, for example, sliding properties and / or recognizability of the probe in the X-ray image are to be improved, it is possible to add further components, e.g. B. contrast and / or lubricants to mix; Of course, such additional components in the probe head can also consist of other active ingredients.
If the strength of the sintered body is no longer sufficient, especially in the leached-out probe head, the probe or at least the probe head can be provided with a stabilizing reinforcement, for example a textile mesh or a film made of body-compatible materials.
The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments in conjunction with the drawing.
Fig. 1 shows a first embodiment of the flexible probe with probe head and probe end part;
Fig. 2 is a section II-II of Fig. 1,
3 illustrates another embodiment of the probe;
Fig. 4 is the section IV-IV of Fig. 3 and
Fig. 5 shows the section V-V of Fig. 4 again.
1 consists of a probe end part 1 and a probe head 2; the probe end part is a porous sintered body made of a polymer powder, in the present example made of UHMW polyethylene (PE). In the probe head 2, polyvinylpyrrolidone-iodine (PVP-iodine), a known disinfectant, is added to the polymer powder as an active ingredient. 2 shows, the probe head 2 is a homogeneous mixture of both components.
To increase the strength of the flexible probe, which in the finished sintered state, i.e. before the active ingredient begins to dissolve in the probe head 2, continuously - d. H.
in the probe end head 2 and in the probe end part 1 - have approximately the same mechanical properties, the same flexibility and an approximately uniform porosity, the armature 3 (FIG. 2) made of a textile network or fabric made of polyester threads of 0.12 mm in diameter inserted. The mesh-like reinforcement 3 can, however, also be replaced by a, especially tensile, film. One possibility for the production of such a film is e.g. B. in introducing a layer of a second polymer powder into the center of the probe during molding, which completely melts at the applied sintering temperatures, so that its particles flow together to form a liquid layer which solidifies into a film on cooling.
3 to 5 consists of a core 4, in which the concentration of the active ingredient, again PVP-iodine, is a multiple of that in its coating 5. For example, the core contains 40% - all percentages for mixture fractions are weight percentages - PVP iodine and the coating 5 about 5%.
A type of production for the new probe will now be described using the example of the embodiment according to FIGS. 3 to 5.
As already mentioned, the probe head consists of a core 4, which contains a mixture of 60% UHMW polyethylene and 40% PVP iodine, and of an envelope 5, which consists of a mixture with 95% of the said polyethylene and 5% PVP. Iodine is produced. The grain size of the powders used in the present case is 50 to 300 μm for PE and 50 to 25011 μm for PVP iodine.
The green probe is manufactured in a press mold made of hardened steel. This has a mold cavity that has a length of 400 mm and a width of 6 mm. Its height is 20 mm, with 15 mm used to guide a press stamp.
For the covering 5, a U-shaped trough is first formed from a 5% mixture, which is preceded by an approximately 10 mm long solid area made from a 5% mixture. The trough itself, which - after shaping its bottom, which is about 0.7 mm thick - is made, for example, with the aid of a template, is about 50 mm long and becomes the probe end part 1 when filling in the 5% mixture - and then inserting the Trough filling core 4 with 40% active ingredient - initially closed by a partition. The partition can consist, for example, of a plastic film a few tenths of a mm thick.
After the introduction of the 40% mixture as core 4 into the cavity of the trough, which is about 4 mm wide and 2.8 mm high in the case of a probe with the dimensions mentioned, the entire area of the probe head 2 is made of 5 by a continuous cover % Mixture closed, which, like the base, has a height of about 0.7 mm before pressing. The total height of the whole molding to be pressed is thus about 4.2 mm.
Behind the partition, the entire length of the mold is filled with pure polyethylene to 4.2 mm.
After the partition is removed, the molding is pressed at a pressure of approximately 1000 bar, whereby the material is compressed to a height of 2.7 mm. The compression ratio is about 1.6.
The compact is now sintered in an oven at a temperature of approximately 150 to 155 ° C., the duration of the sintering being 1 hour. During this sintering, the probe expands again to its final height of 3 mm.
With the probe produced in the manner described, a relatively uniform, delayed release of the active ingredient over a period of about 5 to 6 days has been achieved in vitro.