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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 9-Cyclohexyl-2-alkoxy9H-adenin-Derivaten der Formel
EMI1.1
worin R gerade- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, gekennzeichnet durch die nachstehenden, aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte: a) Reaktion eines Diazolo[3,4-d]pyrimidins der Formel
EMI1.2
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit 1-2 Äquivalenten Cyclohexylamin in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel bei 20-130"C unter Bildung eines Diazolo[3,4-d]pyrimidins der Formel
EMI1.3
b) reduktive Formylierung der erhaltenen Verbindung der Formel III in 50-100 gew.%iger Ameisensäure durch katalytische Hydrierung, wobei man als Katalysator, wenn in der Formel III X Sauerstoff bedeutet, Palladium-auf-Kohle, und wenn X Schwefel bedeutet, Raneynickel verwendet,
unter Bildung der formylierten Verbindung der Formel
EMI1.4
c) Cyclisierung der erhaltenen Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid unter Bildung des Adenin Derivats der Formel
EMI1.5
d) Oxidation der erhaltenen Verbindung der Formel V in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung des Sulfons der Formel
EMI1.6
e) Verdrängung des Methylsulfonrests in der Formel VI mit einem Alkalimetall-alkoxid der Formel RO-alk, worin alk Natrium oder Kalium bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines 2-Alkoxy-9-cyclohexyladenins der Formel I.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(n-propoxy)purin, dadurch gekennzeichnet, dass man im Verfahrensschritt a als Verbindung der Formel II 7-Amino-5-(methylthio)[1,2,5]oxadiazolot3,4-d]- pyrimidin und im Verfahrensschritt 5 als Alkoxid Natrium-npropoxid in n-Propanol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Formylierung im Verfahrensschritt b in 85-98 gew.%iger Ameisensäure mit Palladium-auf-Kohle als Katalysator, die Cyclisierung im Verfahrensschritt c unter Erwärmung mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und die Oxidation im Verfahrensschritt d mit m-Chlorperbenzoesäure in Essigsäure ausführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues, verbessertes Verfahren für die Synthese von 9-Cyclohexyl-2alkoxy-9H-adenin-Derivaten, insbesondere auf die Herstellung des die Nebennieren nicht störenden, die Bronchien erweiternden Mittels 9-Cyclohexyl-2-n-propoxy-9H-adenins.
Im Hinblick auf frühere Synthesen derartiger Verbindungen wurden von Naito et al. in der US-PS 4 172829 Methoden offenbart, um 2,6-Dichlor-purin (I) zu 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenin (7) umzuwandeln, wie dies im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt ist, in welchem R Alkyl mit 1-6 C-Atomen, M Na, K, Tl, Ag, oder HgC1, X Cl, Br oder I, und alk Natrium oder Kalium bedeuten.
EMI2.1
E.C. Taylor et al. beschreiben in J. Org. Chem. , 36 (21), S. 3211 (1971) die Herstellung von 2-, 8- und 9-substituierten
Adeninen (6) nach dem nachstehenden Schema:
EMI3.1
Es wird angenommen, dass die reduktive Aufspaltung der
Verbindung (4) in der Stufe d anfängliche Hydrogenolyse des Furazanrings unter Bildung von 4-Acylamino-5,6-diami- no-pyrimidin (5) umfasst, das dann spontan zu Adenin (6) cyclisiert.
G.D. Hartman et al. beschreiben in J. Org. Chem. , 43 (5), S. 960 (1978) die Synthese eines (2-Chlor-6-fluor-benzyl)-adenins (6) unter Verwendung eines formylierten 7-Amino [1 ,2,5]thiadiazolo[3 ,4-d]pyrimidin-Zwischenproduktes (4), wie nachstehend dargestellt:
EMI4.1
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Numerierungssystem nach der hier verwendeten chemischen Nomenklatur nachstehend dargestellt ist:
EMI4.2
Im beschriebenen Verfahren als Substituent R besonders bevorzugte Alkylgruppen sind solche mit 1-4 C-Atomen insbesondere n-Propyl. Andere geeignete Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Im nachstehenden Reaktionsschema ist eine Ausführungs form des erfindungsgemässen Verfahrens für die Umsetzung von 7-Amino-5-(methylthio)[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyri- midin der Formel II, worin X Sauerstoff bedeutet, und von 7-Amino-5-(methylthio)[l ,2,5]thiadiazolo[3 ,4-d]pyrimidin der Formel II, worin X Schwefel bedeutet, zu 2-Alkoxy-9cyclohexyladeninen der Formel I dargestellt:
EMI5.1
Diazolo-Ausgangsverbindungen der Formel II für das beschriebene Verfahren, worin X für Sauerstoff bzw.
Schwefel besteht, sind nach den vorstehend angeführten Methoden nach E.C. Taylor et al. bzw. G.D. Hartman et al.
erhältlich.
Stufe a des beschriebenen Verfahrens erfolgt durch Reaktion des Diazolo[3,4-d]pyrimidin-Zwischenproduktes der Formel II, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit 1-2 Moläquivalenten Cyclohexylamin in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, d.h. einem mit den Komponenten des Reaktionsgemischs unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen nicht reagierenden Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid bei 20-130"C. Bei Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel wird die Reaktion vorzugsweise bei Rückflusstemperatur ausgeführt, wogegen bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid Zimmertemperatur von 20"C bevorzugt wird.
Durch die reduktive Formylierung des Diazolo[3,4-d]pyri midin-Zwischenproduktes der Formel III im Verfahrensschritt b wird das Formylaminopyrimidin-Zwischenprodukt der Formel IV mit einer Ausbeute von 88-98% erhalten. Bei Verwendung des Oxadiazolo-Zwischenproduktes der
Formel III, worin X Sauerstoff bedeutet, erfolgt die katalytische Hydrogenierung unter Verwendung von Palladiumauf-Kohle, vorzugsweise von 10 Gew.% Palladium-auf Kohle in Ameisensäure als Lösungsmittel, wogegen bei Verwendung des Thiadiazolo-Zwischenrproduktes der Formel III, worin X Schwefel bedeutet, die Formylierung unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator mit Ameisensäure als Lösungsmittel erfolgt.
Die Cyclisierung des Formylaminopyrimidins der Formel IV mittels eines Alkalimetallhydroxids im Verfahrens- schritt c erfolgt beispielsweise leicht durch Erwärmung bei Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässriger Lösung oder in einem Gemisch von Äthanol und Wasser.
Die Oxidation des Methylthio-Zwischenproduktes der Formel V zum entsprechenden Methylsulfon der Formel VI im Verfahrensschritt d in einem inerten Lösungsmittel wird zweckmässig unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder dergleichen als Oxidationsmittel ausgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel V zum Sulfon der Formel VI erfolgt beispielsweise über das Methylsulfoxid-Zwischenprodukt 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(methylsulfinyl)-purin, das auch eine ähnliche Ausbeute von Adeninen der Formel I ergibt, wenn es nach dem Verfahrensschritt e mit einem Alkalimetall-alkoxid der Formel RO-alk umgesetzt wird.
Der abschliessende Verfahrensschritt e, in welchem der Methylsulfonylrest verdrängt wird, erfolgt zweckmässig unter Erwärmung des Methylsulfon-Zwischenproduktes der Formel VI mit einem Alkalimetall-alkoxid der Formel ROalk, zweckmässig in einem Alkanol, beispielsweise der Formel ROH, als Lösungsmittel.
Repräsentative Beispiele von nach dem beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines zweckentsprechenden Reaktanten der Formel RO-alk im Verfahrensschritt e erhältlichen Adeninen der Formel I sind: Ia. 9-Cyclohexyl-2-n-propoxy-9H-adenin, Ib. 9-Cyclohexyl-2-äthoxy-9H-adenin, Ic. 9-Cyclohexyl-2-n-butoxy-9H-adenin.
Eine bevorzugte Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens ist auf die Herstellung von 6-Amino-9-cyclohexyl-2 (n-propoxy)-purin gerichtet und umfasst die aufeinanderfolgenden Schritte von:
Reduktiver Formylierung von 2-(Cyclohexylamino)-5 (methylthio)[ 1 ,2,5]oxadiazolo[3 ,4-d]pyrimidin in Ameisensäure unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Katalysator zur Herstellung von 4-Amino-6-(cyclohexylamino)-5-formylamino)-2-(methylthio)-pyrimidin; die Cyclisierung des 4-Amino-6-(cyclohexylamino)-5-(formylamino)-2-(methylthio)-pyrimidins mit einem Alkalimetallhydroxid erfolgt zweckmässig in einem wässrigen oder Alkanol-Lösungsmittel, wobei 6-Amino-9-cyclohexyl-2 (methylthio)-purin erhalten wird; die Oxidation des erhaltenen 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(methylthio)-purins in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, erfolgt zweckmässig mit m-Chlorperbenzoesäure;
die Reaktion des dabei erhaltenen 6-Amino-9-cyclohexyl-2 (methylsulfonyl)-purins zur Verdrängung des Methylsulfonrestes erfolgt zweckmässig mit Natrium- oder Kalium-npropoxid in n-Propanol, wobei 6-Amino-9-cyclohexyl-2 (n-propoxy)-purin erhalten wird.
Herstellung von 7-Amino-5-(methylthio)[ 1 ,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin
EMI6.1
169,0 g(1,19 mol) Methyljodid werden in einem Schuss in eine Lösung von 146 g (1,02 mol) 4,6-Diaminopyrimidin-2 (1H)thion in 1,01 lN Natriumhydroxid eingerührt. Das als Ausgangsmaterial verwendete Thion wird erhalten durch Reaktion von Thioharnstoff mit Malonnitril nach dem von Kikugawa et al. in Chem. Pharm. Bull. , 25(7), S. 1811- 1821 (1977) beschriebenen Verfahren. Etwa 5 min nach der Zugabe bildet sich eine Ausfällung. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch filtriert und luftgetrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 81% 135,1 g 4,6-Diamino-2 (methylthio)-pyrimidin mit F. 185-186"C nach Umkristallisation aus Acetonitril erhalten werden.
In eine Suspension von 95,0 g (0,6 mol) 4,6-Diamino-2 (methylthio)-pyrimidin in einem Gemisch von 950 ml Wasser und 285 ml Essigsäure werden in einem Schuss 48,3 g (0,7 mol) Natriumnitrit eingerührt, wobei eine dicke, blaue Aufschlämmung entsteht, die während 6 h gerührt wird. Das Produkt wird abfiltriert und über Nacht ofengetrocknet, wobei mit 97% Ausbeute 108,6 g 4,6-Diamino-2-(methylthio)-5nitrosopyrimidin in Form eines blauen Festkörpers mit F. 254-255"C erhalten werden.
In eine Suspension von 89,0 g (0,48 mol) 4,6-Diamino-2 (methylthio)-5-nitrosopyrimidin in 2,41 Essigsäure werden in einem Schuss 221,0 g (0,5 mol) Blei-tetraacetat eingerührt.
Das Reaktionsgemisch wird während 1,5h gerührt, und der gebildete gelbe Festkörper wird abfiltriert und mit einer zweiten Ernte vereinigt, die durch teilweise Konzentration des Filtrats abgeschieden wurde, wobei mit einer Gesamtausbeute von 73% insgesamt 64,3 g 7-Amino-5-(methyl thio)[l ,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin mit F. 240-2430C erhalten werden. Umkristallisation aus einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch und anschliessende zweite Umkristallisation aus einem Acetonitril/Wasser-Gemisch ergibt gelbe Kristalle mit unverändertem Schmelzpunkt und den nachstehenden Analysendaten für CsHsNsOS: Ber.: C 32,78; H 2,75; N 38,23% Gef.: C 32,57; H 2,73; N 38,06%.
Beispiel I 7-(Cyclohexylamino)-5-(methylthio[l ,2,5]oxadiazolo- [3,4-d]pyrimidin
EMI6.2
Ein Gemisch von 52,3 g (0,29 mol) 7-Amino-5-(methyl thio)[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin und 56,5 g (0,58 mol) Cyclohexylamin in 175 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren während 2 h auf Rückflusstemperatur gehalten wobei Ammoniak entwickelt wird und sich langsam eine Lösung bildet. Nach Abkühlung und Filtration der Lösung wird das Filtrat mit Acetonitril verdünnt, wobei eine gelbgrüne Ausfällung erscheint, die nach Abfiltrieren und Lufttrocknung mit einer Ausbeute von 86% 64,0 g 7-(Cyclohexyl amino)-5-(methylthio)[l 2, 5]oxadiazolo[3,4d]pyrimidin mit F. l29-1300C erhalten werden.
Umkristallisation aus einem Acetonitril/Wasser-Gemisch ergibt analytisch reines Material mit unverändertem Schmelzpunkt und den nachstehenden Analysendaten für CllHlsNsOS: Ber.: C 49,80; H 5,70; N 26,40% Gef.: C 49,80; H 5,65; N 26,21%.
Herstellung von 4,5,6-Triamino-2-(methylthio)-pyrimidin
EMI7.1
78,3 g (0,45 mol) Natrium-hydrosulfit (Natriumdithionit) werden in einem Schuss in eine Suspension von 27,8 g (0,15 mol) 4,6-Diamino-2-(methylthio)-5-nitroso-pyrimidin in 300 ml lN-Natriumhydroxid eingerührt. Innert 15-20 min steigt die Temperatur des Gemisches unter Aufschäumen auf 60"C. Das Gemisch wird während 16 h gerührt, dann Unlösliches abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei mit einer Ausbeute von 76,8% 19,73 g 4,5,6-Triamino-2-(methylthio)pyrimidin in Form von gelben Kristallen mit F. 180-1820C erhalten werden.
Herstellung von 7-Amino-5-(methylthio)[1,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin
EMI7.2
Ein Gemisch von 5,14 g (0,03 mol) 4,5,6-Triamino-2-(methylthio)-pyrimidin und 32,12 g (0,27 mol) Thionylchlorid wird während 18 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der erhaltenen Suspension mit gesättigter Lösung von Natriumbicarbonat auf 8 gestellt. Unlösliches wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 78,3% 4,7 g 7-Amino 5-(methylthio)[l ,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin mit F. 197 199"C und den nachstehenden Analysendaten für CsHsNsS2 erhalten werden: Ber.: C 30,15; H 2,53; N 35,15% Gef.: C 29,82; H 2,40; N 35,01%.
Beispiel2 7-(Cyclohexylamino)-5-methylthio)[1,2,5]thiadiazolo- [3,4-d]pyrimidin
EMI7.3
Ein Gemisch von 16,9 g (0,085 mol) 7-Amino-5-(methyl thio)[l,2,5]thiadiazolo,4-djpyrimidin und 34,0 g (0,34 mol) Cyclohexylamin in Acetonitril wird nach Erwärmung auf 105- 0C während 20 h bei dieser Temperatur gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit je 50 ml Wasser und Hexan versetzt. Unlösliches wird abgetrennt und aus Hexan umkristallisiert, wobei ein Material erhalten wird, das bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit einem 9:1 -Gemsich von CHCI3/C2HsOH zwei Flecken ergibt. Das Material wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 g Silicagel und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt.
Alle Fraktionen zeigen bei Dünnschichtchromatographie eine einzige Komponente (höherer Rf-Fleck), werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei ein Festkörper anfällt, der bei Trituration mit Hexan mit einer Ausbeute von 41% 9,75 g 7-(Cyclohexylamino)-5-methylthio[l ,2,5]thiadiazolo-[3,4-d]pyrimidin mit F. 134-136"C und den folgenden Analysendaten für Cii HtsNsS2 ergibt: Ber.: C 46,96; H 5,38; N 24,89% Gef.: C 46,98; H 5,46; N 24,90%.
Beispiel 3 4-Amino-6-(cyclohexylamino)-5-(formylamino)-2- (methylthio)-pyrimidin
EMI7.4
Methode A:
54,0 g (0,20 mol) 2-(Cyclohexylamino)-5-methyl thio)[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]-pyrimidin wird unter Verwendung von 5,0 g 10 Gew.% Palladium-auf-Kohle als Katalysator in 350 ml 90 gew.%iger Ameisensäure hydriert. Nach Abschluss der Reduktion nach etwa 2,5 h wird der Katalysator unter Verwendung von Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein viskoses Öl anfällt. Dem rückständigen Öl wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Ammoniaklösung konz. oder einer 50 gew.%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gestellt.
Der erhaltene weisse Festkörper wird abfiltriert und luftgetrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 88% 50,2 g 4-Amino-6-(cyclohexylamino)-5-(formylamino)-2-(methyl- thio)-pyrimidin erhalten werden. Umkristallisation aus einem Chloroform/Hexan-Gemisch ergibt analytisch reines Material in Form von weissen Kristallen mit F. 200-201"C und den nachstehenden Analysedaten für Ci2Hi9N5OS. 1/ 4H20: Ber.: C 50,42; H 6,87; N 24,68% Gef.: C 50,61; H 6,80; N 24,68%.
NMR: 8,09 ppm, s, 1 und 8,60, s, 1 H; NH-CHO; 5,86, m, 3H; NH, NH5.
Methode B:
Einem Gemisch von 3,82 g (0,014 mol) 7-(Cyclohexyl amino)-5-(methylthio)[1 ,2,5]thiadiazolo[3,4-d]-pyrimidin und 15,28 g Raneynickel werden 100 ml 90 gew.%ige Ameisensäure zugesetzt. Nach Abschluss der Reaktion, was durch Verschwinden des Ausgangsmaterials bei Dünnschichtchromatographie mittels eines 9:l-Gemischs von CHCl3/C2H5OH ermittelt wird, wird Diatomeenerde zugesetzt und das Gemisch abfiltriert. Konzentration des Filtrats im Vakuum ergibt einen Rückstand, der mit 50 ml Äthanol verrührt und dann filtriert wird.
Konzentration des erhaltenen Filtrats im Vakuum ergibt mit einer Ausbeute von 98% 4,46 g 4-Amino 6-(cycloheXylamino)-5-(Formylamino)-2-(methylthio)-pyri- midin in Form eines Formiatsalzes als dickes Öl, das in Beispiel 4 ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.
Beispiel 4
6-Amino-9-cyclohexyl-2-(methylthio)-purin
EMI8.1
Eine Lösung von 25,0 g (0,088 mol) 4-Amino-6-(cyclohexyl amino)-3-(formylamino)-2-(methylthio)-pyrimidin oder einem Moläquivalent des Formiatsalzes davon in 125 ml Äthanol und 500 ml I N Natriumhydroxid wird während 4 h auf Rückflusstemperatur gehalten, in einem Eisbad abgekühlt und dann filtriert, wobei mit einer Ausbeute von 61% 14,1 g eines gelben Materials anfallen. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(methylthio)-purin in Form von weisslichen Kristallen mit F. 222-2240C und den nachstehenden Analysendaten für Cl2H17NsS: Ber.: C 54,73; H 6,51; N 26,59% Gef.: C 54,62; H 6,72; N 26,63%.
Beispiel 5 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(methylsulfonyl)-purin
EMI8.2
Eine Lösung von 430 g (2,0 mol) etwa 80% reiner m-Chlorperbenzoesäure in 540 ml Äthanol wird während einer Zeitdauer von 1 h in eine Lösung von 250 g (0,95 mol) 6-Amino 9-cyclohexyl)-2-(methyltio)-purin in 1,21 Essigsäure unter Erhaltung einer Reaktionstemperatur von 35 bis 40"C eingetropft. Nach Abschluss der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 30 min gerührt, dann unter heftigem Rühren mit 61 Wasser vermischt und danach filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird zuerst mit Wasser gewaschen und dann in 51 Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter heftigem Rühren mit so viel Kalilauge konz. versetzt, bis das Gemisch stark basisch reagiert.
Danach wird suspendiertes Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 88,6% 248 g 6-Amino-9-cyclohexyl-2 (methylsulfonyl)-purin mit F. 272-2740C erhalten werden.
Beispiel 6
6-Amino-9-cyclohexyl-2-(n-propoxy)-purin
EMI8.3
61 g (0,207 mol) 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(methylsulfonyl)-purin werden in einem Schuss zu 0,414 mol Natriumn-propoxid in 800 ml n-Propanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 6 h auf Rückflusstemperatur und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Verrühren des rückständigen öligen Materials mit Wasser ergibt einen Festkörper, der nach Abfiltrieren und Umkristallisation aus einem Acetonitril/Wasser-Gemisch mit einer Ausbeute von 93% 53 g 6-Amino-9-cyclohexyl-2-(n-propoxy)-1ourin mit F. 146-148"C ergibt.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of 9-cyclohexyl-2-alkoxy9H-adenine derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R denotes straight-chain or branched-chain alkyl having 1-6 C atoms, characterized by the following, successive process steps: a) reaction of a diazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI1.2
wherein X is oxygen or sulfur, with 1-2 equivalents of cyclohexylamine in an inert, aprotic solvent at 20-130 "C to form a diazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI1.3
b) reductive formylation of the compound of the formula III obtained in 50-100% by weight formic acid by catalytic hydrogenation, the catalyst being, if in the formula III, X is oxygen, palladium-on-carbon, and if X is sulfur, Raney nickel used
to form the formylated compound of formula
EMI1.4
c) Cyclization of the compound of formula IV obtained with an alkali metal hydroxide to form the adenine derivative of the formula
EMI1.5
d) oxidation of the compound of formula V obtained in an inert solvent to form the sulfone of the formula
EMI1.6
e) displacement of the methylsulfone radical in the formula VI with an alkali metal alkoxide of the formula RO-alk, in which alk is sodium or potassium, in an inert solvent to form a 2-alkoxy-9-cyclohexyladenine of the formula I.
2. The method according to claim 1 for the preparation of 6-amino-9-cyclohexyl-2- (n-propoxy) purine, characterized in that in process step a as a compound of formula II 7-amino-5- (methylthio) [1 , 2,5] oxadiazolot3,4-d] - pyrimidine and in process step 5 used as alkoxide sodium npropoxide in n-propanol.
3. The method according to claim 2, characterized in that the reductive formylation in process step b in 85-98 wt.% Formic acid with palladium-on-carbon as a catalyst, the cyclization in process step c with heating with an aqueous solution of sodium hydroxide and carries out the oxidation in process step d with m-chloroperbenzoic acid in acetic acid.
The present invention relates to a new, improved process for the synthesis of 9-cyclohexyl-2alkoxy-9H-adenine derivatives, in particular to the production of the bronchodilator-enhancing agent 9-cyclohexyl-2-n-propoxy, which does not disturb the adrenal glands -9H adenine.
With regard to previous syntheses of such compounds, Naito et al. in U.S. Patent No. 4,172,829 discloses methods for converting 2,6-dichloropurine (I) to 9-cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine (7) as shown in the reaction scheme below, in which R is alkyl with 1-6 C atoms, M means Na, K, Tl, Ag, or HgC1, X Cl, Br or I, and alk sodium or potassium.
EMI2.1
E.C. Taylor et al. describe in J. Org. Chem., 36 (21), p. 3211 (1971) the preparation of 2-, 8- and 9-substituted
Adenines (6) according to the following scheme:
EMI3.1
It is believed that the reductive splitting of the
Compound (4) in step d comprises initial hydrogenolysis of the furazan ring to form 4-acylamino-5,6-diamino-pyrimidine (5), which then cyclizes spontaneously to adenine (6).
G.D. Hartman et al. describe in J. Org. Chem., 43 (5), p. 960 (1978) the synthesis of a (2-chloro-6-fluoro-benzyl) adenine (6) using a formylated 7-amino [1, 2 , 5] thiadiazolo [3, 4-d] pyrimidine intermediate (4) as shown below:
EMI4.1
The present invention relates to the process for the preparation of compounds of the formula I, the numbering system of which is shown below according to the chemical nomenclature used here:
EMI4.2
Alkyl groups which are particularly preferred as substituent R in the process described are those with 1-4 C atoms, in particular n-propyl. Other suitable alkyl groups with 1-6 C atoms are, for example, methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
The reaction scheme below shows an embodiment of the process according to the invention for the reaction of 7-amino-5- (methylthio) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula II, in which X is oxygen, and of 7-amino-5- (methylthio) [1,2,5] thiadiazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula II, in which X is sulfur, to give 2-alkoxy-9cyclohexyladenines of the formula I:
EMI5.1
Diazolo starting compounds of the formula II for the process described, wherein X is oxygen or
Sulfur is, according to E.C. Taylor et al. or G.D. Hartman et al.
available.
Step a of the described process is carried out by reacting the diazolo [3,4-d] pyrimidine intermediate of formula II, wherein X is oxygen or sulfur, with 1-2 molar equivalents of cyclohexylamine in an inert aprotic solvent, i.e. a solvent which does not react with the components of the reaction mixture under the respective reaction conditions, for example acetonitrile or N, N-dimethylformamide at 20-130 ° C. When using acetonitrile as the solvent, the reaction is preferably carried out at reflux temperature, whereas when using N, N -Dimethylformamide room temperature of 20 "C is preferred.
The reductive formylation of the diazolo [3,4-d] pyrimidine intermediate of the formula III in process step b gives the formylaminopyrimidine intermediate of the formula IV in a yield of 88-98%. When using the oxadiazolo intermediate of
Formula III, in which X is oxygen, the catalytic hydrogenation is carried out using palladium-on-carbon, preferably 10% by weight of palladium-on-carbon in formic acid as solvent, whereas when using the thiadiazolo intermediate of formula III, in which X is sulfur, the formylation is carried out using Raney nickel as a catalyst with formic acid as the solvent.
The cyclization of the formylaminopyrimidine of the formula IV using an alkali metal hydroxide in process step c is carried out, for example, easily by heating using sodium or potassium hydroxide in aqueous solution or in a mixture of ethanol and water.
The oxidation of the methylthio intermediate of formula V to the corresponding methylsulfone of formula VI in process step d in an inert solvent is expediently carried out using m-chloroperbenzoic acid or the like as the oxidizing agent.
The reaction of the compound of formula V to the sulfone of formula VI takes place, for example, via the methyl sulfoxide intermediate 6-amino-9-cyclohexyl-2- (methylsulfinyl) -purine, which also gives a similar yield of adenines of the formula I if it is step e is reacted with an alkali metal alkoxide of the formula RO-alk.
The final process step e, in which the methylsulfonyl radical is displaced, is advantageously carried out by heating the methylsulfone intermediate of the formula VI with an alkali metal alkoxide of the formula ROalk, advantageously in an alkanol, for example of the formula ROH, as a solvent.
Representative examples of adenines of the formula I obtainable by the process described using an appropriate reactant of the formula RO-alk in process step e are: Ia. 9-cyclohexyl-2-n-propoxy-9H-adenine, Ib. 9-cyclohexyl-2-ethoxy-9H-adenine, Ic. 9-cyclohexyl-2-n-butoxy-9H-adenine.
A preferred embodiment of the process described is directed to the production of 6-amino-9-cyclohexyl-2 (n-propoxy) -purine and comprises the successive steps of:
Reductive formylation of 2- (cyclohexylamino) -5 (methylthio) [1, 2.5] oxadiazolo [3, 4-d] pyrimidine in formic acid using palladium-on-carbon as a catalyst for the preparation of 4-amino-6- (cyclohexylamino) -5-formylamino) -2- (methylthio) pyrimidine; the cyclization of 4-amino-6- (cyclohexylamino) -5- (formylamino) -2- (methylthio) pyrimidine with an alkali metal hydroxide is expediently carried out in an aqueous or alkanol solvent, 6-amino-9-cyclohexyl-2 ( methylthio) purine is obtained; the oxidation of the 6-amino-9-cyclohexyl-2- (methylthio) -purine obtained in an inert solvent, such as acetic acid, is advantageously carried out with m-chloroperbenzoic acid;
the reaction of the 6-amino-9-cyclohexyl-2 (methylsulfonyl) -purine obtained to displace the methylsulfone residue is expediently carried out with sodium or potassium npropoxide in n-propanol, 6-amino-9-cyclohexyl-2 (n- propoxy) -purine is obtained.
Preparation of 7-amino-5- (methylthio) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-d] pyrimidine
EMI6.1
169.0 g (1.19 mol) of methyl iodide are stirred in one shot into a solution of 146 g (1.02 mol) of 4,6-diaminopyrimidin-2 (1H) thione in 1.01 IN sodium hydroxide. The thione used as the starting material is obtained by reacting thiourea with malonitrile according to the method described by Kikugawa et al. in Chem. Pharm. Bull., 25 (7), pp. 1811-1821 (1977). A precipitate forms about 5 minutes after the addition. After stirring overnight, the reaction mixture is filtered and air-dried, 135.1 g of 4,6-diamino-2 (methylthio) pyrimidine having a melting point of 185-186 ° C. being obtained after recrystallization from acetonitrile in a yield of 81%.
In a suspension of 95.0 g (0.6 mol) of 4,6-diamino-2 (methylthio) pyrimidine in a mixture of 950 ml of water and 285 ml of acetic acid, 48.3 g (0.7 mol ) Stir in sodium nitrite to form a thick, blue slurry that is stirred for 6 hours. The product is filtered off and oven-dried overnight, 108.6 g of 4,6-diamino-2- (methylthio) -5-nitrosopyrimidine being obtained in 97% yield in the form of a blue solid with F. 254-255 "C.
221.0 g (0.5 mol) of lead tetraacetate are added in one shot to a suspension of 89.0 g (0.48 mol) of 4,6-diamino-2 (methylthio) -5-nitrosopyrimidine in 2.41 acetic acid stirred in.
The reaction mixture is stirred for 1.5 hours, and the yellow solid formed is filtered off and combined with a second crop, which was separated by partial concentration of the filtrate, with a total yield of 73%, a total of 64.3 g of 7-amino-5- (methyl thio) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-d] pyrimidine with F. 240-2430C. Recrystallization from a dimethylformamide / water mixture and subsequent second recrystallization from an acetonitrile / water mixture gives yellow crystals with unchanged melting point and the analysis data below for CsHsNsOS: Calc .: C 32.78; H 2.75; N 38.23% Found: C 32.57; H 2.73; N 38.06%.
Example I 7- (Cyclohexylamino) -5- (methylthio [1,2,5] oxadiazolo- [3,4-d] pyrimidine
EMI6.2
A mixture of 52.3 g (0.29 mol) of 7-amino-5- (methyl thio) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-d] pyrimidine and 56.5 g (0.58 mol) Cyclohexylamine in 175 ml of anhydrous acetonitrile is kept under reflux for 2 hours with stirring, ammonia being evolved and a solution slowly forming. After cooling and filtering the solution, the filtrate is diluted with acetonitrile, giving a yellow-green precipitate which, after filtering off and air drying, with a yield of 86%, 64.0 g of 7- (cyclohexyl amino) -5- (methylthio) [l 2, 5] oxadiazolo [3,4d] pyrimidine with F. 129-1300C.
Recrystallization from an acetonitrile / water mixture gives analytically pure material with unchanged melting point and the following analysis data for CllHlsNsOS: Calc .: C 49.80; H 5.70; N 26.40% Found: C 49.80; H 5.65; N 26.21%.
Preparation of 4,5,6-triamino-2- (methylthio) pyrimidine
EMI7.1
78.3 g (0.45 mol) of sodium hydrosulfite (sodium dithionite) are added in one shot to a suspension of 27.8 g (0.15 mol) of 4,6-diamino-2- (methylthio) -5-nitroso pyrimidine stirred into 300 ml of 1N sodium hydroxide. The temperature of the mixture rises to 60 ° C. with foaming within 15-20 min. The mixture is stirred for 16 h, then the insolubles are separated off and washed well with water, air-dried and recrystallized from acetonitrile, with a yield of 76.8% 19 , 73 g of 4,5,6-triamino-2- (methylthio) pyrimidine can be obtained in the form of yellow crystals with F. 180-1820C.
Preparation of 7-amino-5- (methylthio) [1,2,5] thiadiazolo [3,4-d] pyrimidine
EMI7.2
A mixture of 5.14 g (0.03 mol) of 4,5,6-triamino-2- (methylthio) pyrimidine and 32.12 g (0.27 mol) of thionyl chloride is kept at the reflux temperature with stirring for 18 h. Excess thionyl chloride is removed under reduced pressure, the residue is mixed with 40 ml of water and the pH of the suspension obtained is adjusted to 8 with saturated solution of sodium bicarbonate. The insoluble is separated off, washed with water and air-dried, 4.7 g of 7-amino 5- (methylthio) [1,2,5] thiadiazolo [3,4-d] pyrimidine with F. being obtained in a yield of 78.3%. 197 199 "C and the following analysis data for CsHsNsS2 can be obtained: Calc .: C 30.15; H 2.53; N 35.15% Found: C 29.82; H 2.40; N 35.01%.
Example 2 7- (Cyclohexylamino) -5-methylthio) [1,2,5] thiadiazolo- [3,4-d] pyrimidine
EMI7.3
A mixture of 16.9 g (0.085 mol) of 7-amino-5- (methyl thio) [1,2,5] thiadiazolo, 4-djpyrimidine and 34.0 g (0.34 mol) of cyclohexylamine in acetonitrile is added after heating stirred at 105- 0C for 20 h at this temperature. The cooled reaction mixture is mixed with 50 ml of water and hexane. The insoluble is separated and recrystallized from hexane to give a material which gives two spots by thin layer chromatography on silica gel with a 9: 1 mixture of CHCI3 / C2HsOH. The material is purified by column chromatography using 180 g of silica gel and chloroform as the eluent.
All fractions show a single component (higher Rf spot) in thin-layer chromatography, are combined and concentrated in vacuo to give a solid which, when triturated with hexane, yields 41% in 9.75 g of 7- (cyclohexylamino) -5- methylthio [1,2,5] thiadiazolo- [3,4-d] pyrimidine with F. 134-136 "C and the following analysis data for Cii HtsNsS2 gives: Calc .: C 46.96; H 5.38; N 24 , 89% Found: C 46.98; H 5.46; N 24.90%.
Example 3 4-Amino-6- (cyclohexylamino) -5- (formylamino) -2- (methylthio) pyrimidine
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Method A:
54.0 g (0.20 mol) of 2- (cyclohexylamino) -5-methyl thio) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-d] pyrimidine is 10% by weight using 5.0 g Palladium-on-carbon hydrogenated as a catalyst in 350 ml of 90% by weight formic acid. After completion of the reduction after about 2.5 h, the catalyst is filtered off using diatomaceous earth and the filtrate is concentrated in vacuo to give a viscous oil. Water is added to the residual oil and the mixture is concentrated with ammonia solution. or a 50% by weight aqueous solution of sodium hydroxide.
The white solid obtained is filtered off and air-dried, 50.2 g of 4-amino-6- (cyclohexylamino) -5- (formylamino) -2- (methylthio) pyrimidine being obtained with a yield of 88%. Recrystallization from a chloroform / hexane mixture gives analytically pure material in the form of white crystals with F. 200-201 "C and the following analysis data for Ci2Hi9N5OS. 1 / 4H20: Calc .: C 50.42; H 6.87; N 24.68% Found: C 50.61; H 6.80; N 24.68%.
NMR: 8.09 ppm, s, 1 and 8.60, s, 1 H; NH-CHO; 5.86, m, 3H; NH, NH5.
Method B:
A mixture of 3.82 g (0.014 mol) of 7- (cyclohexylamino) -5- (methylthio) [1, 2.5] thiadiazolo [3,4-d] pyrimidine and 15.28 g of Raney nickel becomes 100 ml 90 % by weight formic acid added. After completion of the reaction, which is determined by the disappearance of the starting material in thin layer chromatography using a 9: 1 mixture of CHCl3 / C2H5OH, diatomaceous earth is added and the mixture is filtered off. Concentration of the filtrate in vacuo gives a residue which is stirred with 50 ml of ethanol and then filtered.
Concentration of the filtrate obtained in vacuo gives, with a yield of 98%, 4.46 g of 4-amino 6- (cycloheXylamino) -5- (formylamino) -2- (methylthio) pyrimidine in the form of a formate salt as a thick oil, the in Example 4 can be used without further purification.
Example 4
6-amino-9-cyclohexyl-2- (methylthio) purine
EMI8.1
A solution of 25.0 g (0.088 mol) of 4-amino-6- (cyclohexyl amino) -3- (formylamino) -2- (methylthio) pyrimidine or a molar equivalent of the formate salt thereof in 125 ml of ethanol and 500 ml of 1N sodium hydroxide is kept at reflux temperature for 4 h, cooled in an ice bath and then filtered, yielding 14.1 g of a yellow material with a yield of 61%. Recrystallization from ethanol gives 6-amino-9-cyclohexyl-2- (methylthio) -purine in the form of whitish crystals with F. 222-2240C and the following analysis data for Cl2H17NsS: Calc .: C 54.73; H 6.51; N 26.59% Found: C 54.62; H 6.72; N 26.63%.
Example 5 6-Amino-9-cyclohexyl-2- (methylsulfonyl) -purine
EMI8.2
A solution of 430 g (2.0 mol) of approximately 80% pure m-chloroperbenzoic acid in 540 ml of ethanol is placed in a solution of 250 g (0.95 mol) of 6-amino 9-cyclohexyl) -2 over a period of 1 h - (Methyltio) -purine added in 1.21 acetic acid while maintaining a reaction temperature of 35 to 40 ° C. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for 30 min, then mixed with 61 water with vigorous stirring and then filtered. The filter cake obtained is first washed with water and then suspended in 51. Concentrated potassium hydroxide solution is added to the suspension with vigorous stirring until the mixture has a strongly basic reaction.
Suspended material is then filtered off, washed with water and air-dried, yielding 248 g of 6-amino-9-cyclohexyl-2 (methylsulfonyl) -purine with mp 272-2740C in a yield of 88.6%.
Example 6
6-amino-9-cyclohexyl-2- (n-propoxy) purine
EMI8.3
61 g (0.207 mol) of 6-amino-9-cyclohexyl-2- (methylsulfonyl) -purine are added in one shot to 0.414 mol of sodium n-propoxide in 800 ml of n-propanol. The resulting mixture is concentrated to reflux for 6 hours and then under reduced pressure. Stirring the residual oily material with water gives a solid which, after filtering off and recrystallization from an acetonitrile / water mixture, has a yield of 93% and 53 g of 6-amino-9-cyclohexyl-2- (n-propoxy) -1ourin with F 146-148 "C results.