CH645541A5

CH645541A5 - TOPICAL, INDOMETHACINE CONTAINING MEDICINAL PRODUCT.

Info

Publication number: CH645541A5
Application number: CH67181A
Authority: CH
Inventors: Karl Ernst Prof Dr Schulte
Original assignee: Solvon Arznei Vertrieb Lizenz
Priority date: 1980-02-18
Filing date: 1981-02-02
Publication date: 1984-10-15
Also published as: IT1136564B; FR2475897A1; GB2069334A; DE3006024A1; ATA51381A; AT373148B; SE8100623L; IT8119824A0; NL8100503A; JPS56135413A; DE3006024C2; SE447060B; BE887541A; ES500421A0; FR2475897B1; GB2069334B; ES8201826A1; JPS6024764B2

Description

Die Erfindung betrifft ein topisches, Indomethacm enthaltendes Arzneimittel. The invention relates to a topical medicament containing indomethacm.

Indomethacin ( I -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-me-thylindol-3-essigsäure) ist ein seit vielen Jahren bewährter Wirkstoff, der wegen der guten entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Eigenschaften als Arzneimittel eine grosse Anwendung gefunden hat. Insbesondere zur Bekämpfung von rheumatischen Erkrankungen und von Gicht, aber auch zur Schmerzbekämpfung, Fiebersenkung und zum Abschwellen wird Indomethacin in Form von oralen Verabreichungen, vorzugsweise Kapseln oder Supposito-rien, verwendet. Bei oraler bzw. rektaler Verabreichung geht Indomethacin in den Blutstrom des Körpers über und wird im Körper verteilt. Indomethacin (I - (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-me-thylindol-3-acetic acid) is an active ingredient that has been tried and tested for many years and has been widely used as a medicine because of its good anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties. Indomethacin in the form of oral administrations, preferably capsules or supplements, is used in particular to combat rheumatic diseases and gout, but also to combat pain, lower fever and reduce swelling. With oral or rectal administration, indomethacin passes into the bloodstream of the body and is distributed in the body.

Da insbesondere bei rheumatischen Erkrankungen Rheumamittel über lange Zeiträume oder sogar ständig eingenommen werden müssen, ist auch bei der Einnahme von Indomethacin eine ständige Überwachung des Patienten und des Blutbildes erforderlich. Gegenüber anderen Arzneimitteln gleicher Wirkungsrichtung, wie Salicylaten, Corticoste-roiden oder Verbindungen auf Basis von Phenylbutazon treten bei der oralen Verabreichung von Indomethacin nur wenig Nebenwirkungen auf, jedoch ist bei längerer Applikation und bei einer gewissen Neigung des Patienten eine Schädigung der Magenschleimhaut und die Ausbildung von Magengeschwüren nicht auszuschliessen. Since rheumatism drugs have to be taken over a long period of time or even continuously, especially in the case of rheumatic diseases, constant monitoring of the patient and the blood count is also necessary when taking indomethacin. Compared to other drugs with the same direction of action, such as salicylates, corticosteroids or compounds based on phenylbutazone, there are only a few side effects when indomethacin is administered orally, but with prolonged application and with a certain tendency of the patient there is damage to the gastric mucosa and the formation of Gastric ulcers cannot be excluded.

Da rheumatische Erkrankungen der Gelenke oder Muskeln, sowie Prellungen oder Sportverletzungen im allgemeinen lokalisiert werden können, wäre es vorteilhaft den Wirkstoff Indomethacin lokal an den Entzündungsherd zu applizieren. Ausserdem wäre es vorteilhaft, wenn der Patient selbst Indomethacin lokal auf die Haut auftragen könnte, und Indomethacin in einer solchen Zubereitung vorläge, Since rheumatic diseases of the joints or muscles, as well as bruises or sports injuries can be localized in general, it would be advantageous to apply the active ingredient indomethacin locally to the focus of inflammation. In addition, it would be advantageous if the patient himself could apply indomethacin locally to the skin and indomethacin was present in such a preparation.

dass es bei topischer Verabreichung von der Haut und durch die Haut aufgenommen wird. that it is absorbed by and through the skin when administered topically.

Die DE-PS 2 103 833 betrifft ein Antiphlogistikum für äussere Anwendung, das durch einen Gehalt einer wirksamen Menge Indomethacin in einem Methylsalicylat-Träger gekennzeichnet ist. DE-PS 2 103 833 relates to an anti-inflammatory agent for external use, which is characterized by the content of an effective amount of indomethacin in a methyl salicylate carrier.

Das als Träger verwendete Methylsalicylat wird, wie auch in der Patentschrift dort festgestellt wird, seit vielen Jahren in zahlreichen Linimenten wegen seiner gegenentzündlichen Wirkung verwendet. Die entzündungserregende Wirkung von Methylsalicylat ist besonders bei Patienten mit empfindlicher Haut störend oder verhindert sogar die Möglichkeit Indomethacm nach der Lehre des deutschen Patents 2 103 833 in Methylsalicylat gelöst, topisch anzuwenden. The methyl salicylate used as a carrier, as is also stated in the patent there, has been used in numerous liniments for many years because of its anti-inflammatory action. The inflammatory effect of methyl salicylate is particularly troublesome for patients with sensitive skin or even prevents the possibility of indomethacm dissolved according to the teaching of German patent 2 103 833 in methyl salicylate.

DE-PS I 617 653 betrifft ein Indomethacin zur externen Verabreichung, bei dem Indomethacin in einer Grundlage DE-PS I 617 653 relates to an indomethacin for external administration, in which indomethacin is used in a base

2 2nd

aus mindestens einem Diester der allgemeinen Formel ROOC-(CH2)n-COOR, worin R eine aliphatische Al-kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet, gelöst, enthalten ist. Eine solche, 5 einen Diester der allgemeinen Formel enthaltende Indome-thacinzubereitung ist wegen der Gefahr der Umesterungsre-aktion, die zwischen dem Essigsäurerest und Indomethacin mit den Estergruppen des Diesters ablaufen kann, nur beschränkt lagerstabil. Die Vorschriften für die Zulassung von io Arzneimitteln verlangen jedoch, dass die Wirkstoffe in Arzneimitteln wenigstens 3 Jahre unverändert sind. from at least one diester of the general formula ROOC- (CH2) n-COOR, in which R is an aliphatic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8, dissolved. Such an indomethacin preparation containing a diester of the general formula 5 has only a limited shelf life because of the risk of the transesterification reaction which can occur between the acetic acid residue and indomethacin with the ester groups of the diester. However, the regulations for the approval of io drugs require that the active ingredients in drugs are unchanged for at least 3 years.

Weiterhin ist aus DE-OS 2 827 018 eine indomethacin-haltige analgetische Salbe bekannt, bei welcher Indomethacin in einem glykolhaltigen, z.B. Polyethylenglykol, Medium 15 das ausserdem Zellulose und/oder ein Carboxyvinylpolyme-res, das mit einem Amin neutralisiert worden ist, neben einer ausreichenden Menge Wasser vorliegt. Die Sorptionsfähigkeit, d. h. die Aufnahme des Wirkstoffes durch die Haut, ist aber noch nicht voll befriedigend. Furthermore, an indomethacin-containing analgesic ointment is known from DE-OS 2 827 018, in which indomethacin is contained in a glycol-containing, e.g. Polyethylene glycol, medium 15, which also contains cellulose and / or a carboxyvinyl polymer, which has been neutralized with an amine, in addition to a sufficient amount of water. The sorbability, i.e. H. the absorption of the active ingredient through the skin is not yet completely satisfactory.

20 Es besteht somit ein Bedürfnis nach einem methylsalicy-latfreien, topischen, Indomethacin enthaltenden Arzneimittel mit guter Lagerstabilität und guter Sorption durch die Haut. 20 There is therefore a need for a methylsalicy-lat-free, topical, indomethacin-containing medicament with good storage stability and good absorption through the skin.

Dieses Bedürfnis wird durch eine Zubereitung gemäss 25 dem Patentanspruch 1 befriedigt. This need is met by a preparation according to claim 1.

Die Erfindung betrifft somit ein topisches Arzneimittel, entsprechend der im Anspruch 1 angegebenen Kombination von Merkmalen - vorteilhafte Weiterbildungen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen. The invention thus relates to a topical medicament, corresponding to the combination of features specified in claim 1 - advantageous further developments result from the dependent claims.

30 Polyalkylenglykole sind z. B. Polyethylenglykol oder Po-lypropylenglykol. Bevorzugte Polyalkylenglykole sind Poly-ethylenglykole der Formel 30 polyalkylene glycols are e.g. B. polyethylene glycol or polypropylene glycol. Preferred polyalkylene glycols are polyethylene glycols of the formula

H0H2C-(CH2-0-CH2)nCH20H, H0H2C- (CH2-0-CH2) nCH20H,

35 35

wobei n zwischen etwa 3 und 200 variieren kann. Polyethy-lenglykole sind bei Molekulargewichten bis etwa 600 bei Zimmertemperatur flüssig und bei Molekulargewichten von etwa 1000 bis 11 000 weich bis hartwachsähnlich. 40 Sie sind farblos, geruchsfrei, ungiftig und haben bereits vielfältig Verwendung als Glyzerinersatz in kosmetischen Zubereitungen und auch als Bestandteil von Salben und Cremes gefunden. Auch als Bindemittel bei der Herstellung von Tabletten sind Polyethylenglykole verwendet worden. 45 Ein bevorzugter PolyethylengIykol(Ci 0-C14alkyl)ether istPolyethylenglykoIdodecylether, der Iokalanästhetisehe und endoanästhetische Wirkung hat. Dieser Ether hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von 580 bis 7QO. where n can vary between about 3 and 200. Polyethylene glycols are liquid at molecular weights up to about 600 at room temperature and soft to hard wax-like at molecular weights from about 1000 to 11,000. 40 They are colorless, odorless, non-toxic and have already been used in a variety of ways as a glycerin substitute in cosmetic preparations and also as a component of ointments and creams. Polyethylene glycols have also been used as binders in the manufacture of tablets. 45 A preferred polyethylene glycol (Ci 0-C14alkyl) ether is polyethylene glycol idodecyl ether, which has local anesthetic and endo-anesthetic effects. This ether preferably has a molecular weight of 580 to 7QO.

Die Konzentration von Indomethacin in dem Träger aus so einem Gemisch aus Polyalkylenglykol und Polyethylengly-koI(Ci 0-C14alkyl)ether ist nicht kritisch und hängt von dem Grad und der Art der zu behandelnden Krankheit, der Häufigkeit der topischen Anwendung und weiteren Faktoren ab. Rezepturen* die mit Vorteil angewendet werden können, ent-55 halten vorzugsweise etwa 1 bis 12, insbesondere 2 bis 6 Gewichtsteile Indomethacin auf 100 g Salbe. The concentration of indomethacin in the carrier from such a mixture of polyalkylene glycol and polyethylene glycol (Ci 0-C14alkyl) ether is not critical and depends on the degree and type of the disease to be treated, the frequency of topical use and other factors. Recipes * which can be used with advantage preferably contain about 1 to 12, in particular 2 to 6 parts by weight of indomethacin per 100 g of ointment.

Das Trägermaterial aus Polyalkylenglykol und Polyethy-IengIykol(CIO-C14.aIkyI)ether enthält die Polyalkylenglykole in überwiegenden Mengen, gegenüber der Menge an Poly-6oethylengIykol(C10-C14.alkyI)ether. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von PolyalkyIengIykol(Ci0-CI4alkyl)-ether zu Polyalkylenglykol bei 0,5 zu 20 bis I zu IG. Polyalkylenglykol liegt somit in einer 40 bis lOfachen Menge* bezogen auf Polyethylenglykol cIO bis cI4 Alkylether vor. 65 Die erfindungsgemässe topische Zubereitung kann übliche Zusatzstoffe, wie oberflächenaktive Mittel, Wasser oder Parfüme, enthalten. Eine typische erfindungsgemässe Rezeptur für eine Salbe enthält: The carrier material made of polyalkylene glycol and polyethylene-ethylene glycol (CIO-C14.aIkyI) ether contains the polyalkylene glycols in predominant amounts compared to the amount of poly-6oethylene glycol (C10-C14.alkyI) ether. The weight ratio of polyalkylene glycol (C 1 -C 4 alkyl) ether to polyalkylene glycol is preferably from 0.5 to 20 to I to IG. Polyalkylene glycol is therefore present in a 40 to 10-fold amount * based on polyethylene glycol CIO to CI4 alkyl ether. 65 The topical preparation according to the invention can contain customary additives, such as surface-active agents, water or perfumes. A typical formulation for an ointment according to the invention contains:

3 3rd

645 541 645 541

Indomethacin 5,0 g Indomethacin 5.0 g

Polyethylenglykoldodecylether Mol.-Gew. 580 5,0 g Polyethylene glycol dodecyl ether mol. 580 5.0 g

Polyethylenglykol 300 65,0 g Polyethylene glycol 300 65.0 g

Polyethylenglykol 1000 5,0 g Polyethylene glycol 1000 5.0 g

Polyethylenglykol 1500 5,0 g Mischung aus 95 Gew.-% Glyzerinmonostearat und 5 Gew.-% Polyethylenglykolalkylether 7,5 g Polyethylene glycol 1500 5.0 g mixture of 95% by weight glycerol monostearate and 5% by weight polyethylene glycol alkyl ether 7.5 g

Wasser (gereinigt) 7,4 g Water (purified) 7.4 g

Parfümöl 0,1 g Perfume oil 0.1 g

100,0 g 100.0 g

Das Polyethylenglykol besteht vorzugsweise aus einem Gemisch von Polyethylenglykolen unterschiedlicher Kettenlänge. Bei der oben gezeigten Rezeptur macht Polyethylenglykol 300 (Molekulargewicht 300, n = 4) den Hauptteil aus, während durch Polyethylenglykol 1000 bzw. 1500 (n = 13 bzw. 20) die Salbe eine festere Konsistenz erhält. Die Herstellung der Salbe kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann man für die Herstellung von 1 kg Fertigprodukt folgenden Ansatz durchführen: The polyethylene glycol preferably consists of a mixture of polyethylene glycols of different chain lengths. In the recipe shown above, polyethylene glycol 300 (molecular weight 300, n = 4) makes up the main part, while polyethylene glycol 1000 or 1500 (n = 13 or 20) gives the ointment a firmer consistency. The ointment can be prepared in the usual way. For example, the following approach can be used to produce 1 kg of finished product:

(1) Ansatz I (1) Approach I

50 g Indomethacin und Polyethylenglykoldodecylether werden bei Raumtemperatur in 650 g Polyethylenglykol 300 unter Rühren gelöst. 50 g of indomethacin and polyethylene glycol dodecyl ether are dissolved in 650 g of polyethylene glycol 300 at room temperature with stirring.

(2) Ansatz 2 (2) Approach 2

Eine Mischung aus 50 g Polyethylenglykol 1000, 50 g Polyethylenglykol 1500 und 75 g einer Mischung aus 95 Gew.-% Glyzerinmonostearat und 5 Gew.-% Polyethylenglykolalkylether wird bis zum Erhalt einer klaren Lösung bei 60 °C auf einem Wasserbad erwärmt. A mixture of 50 g of polyethylene glycol 1000, 50 g of polyethylene glycol 1500 and 75 g of a mixture of 95% by weight glycerol monostearate and 5% by weight polyethylene glycol alkyl ether is heated on a water bath at 60 ° C. until a clear solution is obtained.

Ansatz 1 wird absatzweise unter gleichmässigem Rühren zu Ansatz 2 gegeben und zu dieser Mischung werden 74 g gereinigtes Wasser von 49 °C zugefügt. Batch 1 is added batchwise to batch 2 with uniform stirring and 74 g of purified water at 49 ° C. are added to this mixture.

Der Gesamtansatz wird bis zur beginnenden Gelbildung gerührt und dann wird 1 g Parfümöl zugegeben. Anschliessend wird der Ansatz bis zur Abfüllung auf Raumtemperatur gleichmässig gerührt. The entire batch is stirred until gel formation begins and then 1 g of perfume oil is added. The batch is then stirred uniformly until it is filled to room temperature.

Eine als Gel formulierte Zubereitung hat z.B. folgende Zusammensetzung: A formulation formulated as a gel has e.g. following composition:

Indomethacin 2 g Indomethacin 2 g

Polyethylenglykoldodecylether 2 g Polyethylene glycol dodecyl ether 2 g

Polyacrylsäure 1 g Polyacrylic acid 1 g

Polyethylenglykol 300 20 g s Wasser 73 g p-Hydroxybenzoesäureethylester 0,05 g Polyethylene glycol 300 20 g s water 73 g ethyl p-hydroxybenzoate 0.05 g

Propylgallat 0,002 g Propyl gallate 0.002 g

Triethanolamin ca. 2 g Triethanolamine approx. 2 g

~ 100,0 g io ~ 100.0 g ok

Die Herstellung erfolgt, indem man Lösung I zu Lösung II gibt und zu dieser Mischung soviel Triethanolamin unter ständigem Rühren zusetzt, bis sich ein klares Gel gebildet hat. Danach werden 0,05 g p-Hydroxybenzoesäureethylester is von 0,002 g Propylgallat zugesetzt. The preparation is carried out by adding solution I to solution II and adding as much triethanolamine to this mixture with constant stirring until a clear gel has formed. Then 0.05 g of ethyl p-hydroxybenzoate is added from 0.002 g of propyl gallate.

Lösung I Solution I

2 g Indomethacin und 2 g Polyglykolmonododecylether werden bei Raumtemperatur in 30 g Polyethylenglykol 300 20 gelöst und diese Lösung mit ca. 2 g Triethanolamin auf einen pH von etwa 7 eingestellt. 2 g of indomethacin and 2 g of polyglycol monododecyl ether are dissolved in 30 g of polyethylene glycol 300 20 at room temperature and this solution is adjusted to a pH of about 7 with about 2 g of triethanolamine.

Lösung II Solution II

1 g Polyacrylsäure wird bei Raumtemperatur in 73 g de-25 stilliertem Wasser unter kräftigem Rühren suspendiert und anschliessend wird die Suspension unter weiterem kräftigen Rühren mit Triethanolamin auf einen pH von etwa 7 eingestellt. 1 g of polyacrylic acid is suspended at room temperature in 73 g of de-25 still water with vigorous stirring and the suspension is then adjusted to a pH of about 7 with further vigorous stirring with triethanolamine.

Indomethacin ist in dem Gemisch aus Polyethylenglykol 30 und PolyethylenglykoI(Ci0-C14alkyl)ether löslich. Die topischen Zubereitungen werden zweckmässigerweise so formuliert, dass sie thixotrop sind, wobei bei Hauttemperatur die strukturviskosen und -plastischen Eigenschaften der Salbe erhalten bleiben sollen. Indomethacin is soluble in the mixture of polyethylene glycol 30 and polyethylene glycol (Ci0-C14alkyl) ether. The topical preparations are expediently formulated in such a way that they are thixotropic, the structural viscous and plastic properties of the ointment being retained at skin temperature.

35 Die erfindungsgemässe topische Zubereitung ist besonders vorteilhaft zur Behandlung von Prellungen, Stauchungen oder ähnlichen Sportverletzungen, bei denen keine Verletzung der Haut vorliegt. Durch die gezielte topische Anwendung kommt man mit den erfindungsgemässen topi-40 sehen Zubereitungen mit geringeren Mengen des Wirkstoffes aus gegenüber oraler oder rektaler Applikation, bei der der Wirkstoff Indomethacin in den Blutkreislauf abgegeben und von dort an den Krankheitsherd geführt wird. The topical preparation according to the invention is particularly advantageous for the treatment of bruises, sprains or similar sports injuries in which there is no skin injury. Through targeted topical application, the topi-40 preparations according to the invention come with smaller amounts of the active ingredient than oral or rectal administration, in which the active ingredient indomethacin is released into the bloodstream and from there to the focus of the disease.

Claims

645 541 PATENT CLAIMS

1. Topical medicament containing an effective amount of indomethacm in polyalkylene glycol as a carrier, characterized in that it contains a predominant amount of polyalkylene glycol and a smaller amount of polyethylene glycol (C10-C14.alkyl) ether as a carrier than polyalkylene glycol.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that the polyethylene glycol (Ci0-C14alkyl) ether is polyethylene glycol dodecyl ether.

3. Medicament according to claims 1 or 2, characterized in that it is in the form of a thixotropic ointment or a gel.