CH642968A5 - CEPHALOSPORIN ANALOGS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents
CEPHALOSPORIN ANALOGS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. Download PDFInfo
- Publication number
- CH642968A5 CH642968A5 CH1134579A CH1134579A CH642968A5 CH 642968 A5 CH642968 A5 CH 642968A5 CH 1134579 A CH1134579 A CH 1134579A CH 1134579 A CH1134579 A CH 1134579A CH 642968 A5 CH642968 A5 CH 642968A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- formula
- atoms
- compound
- arylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 s definierten Cephalosporin-Analoge der Formel I, welche die nachfolgenden Strukturformeln umfassen. The invention relates to the cephalosporin analogs of formula I defined in claim 1 s, which comprise the following structural formulas.
10 10th
H K H K
(i) (i)
Hai r3 Shark r3
steht, in welcher R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen und R4 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, und deren Salze, steht, die Gruppierung -COOR2 zu einer -COOH-Gruppe umwandelt. is in which R3 is hydrogen or lower alkyl with 1-6 C atoms and R4 is lower alkyl or lower alkoxy with 1-6 C atoms or phenyl, and their salts, the grouping -COOR2 converts to a -COOH group.
Hai Shark
(1-1) (1-1)
25 und auch Verbindungen der Formel 25 and also compounds of the formula
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalo-sporin-Analoge, spezifischer auf neue Carbacephem-Verbin-dungen, die sich von Cephalosporin dadurch unterscheiden, dass sie im Dihydrothiazinring anstelle des Schwefelatoms ein Kohlenstoffatom aufweisen. In «Journal of the American Chemical Society», 96, S. 7584 (1974) und «J. Med. Chem.», 20, S. 551 (1977) wird offenbart, dass bestimmte Carbace-phem-Verbindungen mit substituierten Methylgruppen in der C-3-Stellung, beispielsweise (±)-l-Carbacephalotin der Formel The present invention relates to new cephalo-sporin analogs, more specifically to new carbacephem compounds which differ from cephalosporin in that they have a carbon atom in the dihydrothiazine ring instead of the sulfur atom. In "Journal of the American Chemical Society", 96, p. 7584 (1974) and "J. Med. Chem. », 20, p. 551 (1977) discloses that certain carbace-phem compounds with substituted methyl groups in the C-3 position, for example (±) -l-carbacephalotin of the formula
Hai Shark
(1-2) (1-2)
oui. oui.
COOH COOH
antibakteriell wirksam sind. are antibacterial.
Weiterhin sind einige der von der Definition der erfin-dungsgemässen Carbacephem-Verbindungen umfasste Verbindungen in der US-PS 4 123 528 als Ausgangsmaterialien beschrieben, wobei jedoch keine physikalischen Daten davon offenbart sind. Furthermore, some of the compounds included in the definition of the carbacephem compounds according to the invention are described as starting materials in US Pat. No. 4,123,528, but no physical data thereof are disclosed.
Dessen ungeachtet besteht ein Bedarf an neuen antibakteriellen Verbindungen, da Mikroorganismenstämme gegen vorhandene Antibiotika Immunität entwickeln. In dieser Hinsicht wurden neue Carbacephem-Verbindungen mit einem Wasserstoffatom in C-3-Stellung synthetisiert, die als Zwischenprodukte in der Herstellung von Verbindungen mit unerwartet hoher antibakterieller Wirkung nützlich sind, und derartige Carbacephem-Verbindungen sind in den DE-OS 29 11 786/1979 und 29 11 787/1979 beschrieben. Nevertheless, there is a need for new antibacterial compounds because strains of microorganisms develop immunity to existing antibiotics. In this regard, new carbacephem compounds having a hydrogen atom in the C-3 position have been synthesized, which are useful as intermediates in the preparation of compounds with unexpectedly high antibacterial activity, and such carbacephem compounds are described in DE-OS 29 11 786 / 1979 and 29 11 787/1979.
Es wurden nun neue Carbacephem-Verbindungen mit einem Halogenatom in C-3-Stellung synthetisiert, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit unerwartet hoher antibakterieller Wirkung ebenfalls nützlich sind. New carbacephem compounds with a halogen atom in the C-3 position have now been synthesized, which are also useful as intermediates for the preparation of compounds with unexpectedly high antibacterial activity.
Nach der vorliegenden Erfindung werden neue Carbace- According to the present invention, new carbace
worin Xi eine Azido- oder geschützte Aminogruppe bedeutet, 35 sowie die Salze dieser Verbindungen. wherein Xi represents an azido or protected amino group, 35 and the salts of these compounds.
Die Schutzgruppen von geschützten Aminogruppen für X und Xi sind im Patentanspruch 1 definiert. The protective groups of protected amino groups for X and Xi are defined in claim 1.
Halogenatome sind beispielsweise Chlor, Brom und Jod. Die geschützte Carboxylgruppe für R entspricht der Formel 40 -COOR2, worin R2 für eine im Patentanspruch 1 definierte, üblicherweise in der Synthese von Penicillinen und Cephalosporinen verwendete Schutzgruppe für Carboxylgruppen steht. Derartige Schutzgruppen R2 sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl; 45 halogenierte Alkylgruppen, wie Chlormethyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl; Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl; Arylmethylgruppen, wie p-Nitrophenylmethyl, p-Methoxyphenylmethyl; in vivo enzymatisch oder nicht-enzymatisch leicht eliminierbare so Gruppen, wie solche der Formel Halogen atoms are, for example, chlorine, bromine and iodine. The protected carboxyl group for R corresponds to the formula 40 -COOR2, in which R2 stands for a protective group for carboxyl groups as defined in claim 1 and usually used in the synthesis of penicillins and cephalosporins. Protective groups R2 of this type are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl; 45 halogenated alkyl groups such as chloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl; Arylmethyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl; Arylmethyl groups such as p-nitrophenylmethyl, p-methoxyphenylmethyl; In vivo enzymatically or non-enzymatically easily eliminable groups such as those of the formula
-CHOCOR4 -CHOCOR4
R3 R3
55 55
Salze der Verbindung I sind beispielsweise solche mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Carbonai Salze mit organischen Säuren, wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Malat, Tartrat; und falls R eine Carboxyl-60 gruppe bedeutet, Salze mit einer anorganischen Base, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Bariumsalz; und Salze mit einer organischen Base, wie mit Triäthylamin. Salts of compound I are, for example, those with inorganic acids, such as hydrochloride, sulfate, phosphate, carbonai salts with organic acids, such as formate, acetate, trifluoroacetate, malate, tartrate; and if R represents a carboxyl-60 group, salts with an inorganic base such as the sodium, potassium, calcium and barium salt; and salts with an organic base, such as with triethylamine.
Die Verbindung I umfasst alle Stereoisomere in 6- und 7-Stellung. Eine durch Umwandlung von X in der Formel I 65 eines cis-Isomers in eine Acylaminogruppe erhaltene Verbindung zeigt stärkere antibakterielle Wirkung als eine auf gleiche Art aus dem entsprechenden trans-Isomer erhaltene Verbindung. Daher sind eis-Isomere, die zu nützlicheren Compound I includes all stereoisomers in the 6- and 7-positions. A compound obtained by converting X in formula I 65 of a cis isomer to an acylamino group shows stronger antibacterial activity than a compound obtained in the same way from the corresponding trans isomer. Therefore, ice isomers are too useful
642968 642968
4 4th
Antibiotika umgesetzt werden können, besser verwendbar. Dessen ungeachtet sind jedoch trans-Isomere auch nützlich, da sie durch Einführung einer a-Methoxygrappe in 7-Stel-lung zu brauchbaren Antibiotika umgewandelt werden können. Antibiotics can be implemented, more usable. Nevertheless, trans isomers are also useful because they can be converted into useful antibiotics by introducing an a-methoxy group in the 7-position.
Reaktionsschema Reaction scheme
(1-2-2) (1-2-2)
worin Xia eine Azido- oder Phthaloylaminogruppe darstellt. where Xia represents an azido or phthaloylamino group.
Die Reduktion der Verbindung 1-2-2, worin Xia eine Azi-dogruppe bedeutet, kann auf konventionelle, im Gebiet der Synthesechemie von Penicillinen und Cephalosporinen geläufige Art erfolgen. In der Reaktion kann die Verbindung 1-1 durch Auswahl zweckentsprechender Bedingungen und Reaktanten zur Vermeidung der Zersetzung von Substitu-enten oder funktionellen Gruppen des Carbacephem-Mole-küls hergestellt werden. The reduction of the compound 1-2-2, in which Xia means an azido group, can be carried out in a conventional manner known in the field of synthetic chemistry of penicillins and cephalosporins. In the reaction, compound 1-1 can be prepared by selecting appropriate conditions and reactants to avoid decomposition of substituents or functional groups of the carbacephem molecule.
Geeignete Reduktionsmethoden sind beispielsweise: Suitable reduction methods include:
1) katalytische Reduktion; 2) Reduktion unter Verwendung von Schwefelwasserstoff und einer Base; 3) Reduktion mittels Natrium-borhydrid; 4) Reduktion unter Verwendung von Zink in Gegenwart einer Säure; 5) Reduktion mittels Chrom(II)-chlorid, wie nachstehend beispielsweise erläutert. 1) catalytic reduction; 2) reduction using hydrogen sulfide and a base; 3) reduction using sodium borohydride; 4) reduction using zinc in the presence of an acid; 5) Reduction using chromium (II) chloride, as explained below, for example.
1) Für katalytische Reduktion wird die Verbindung 1-2-2 in Gegenwart eines Katalysators in einem inaktiven Lösungsmittel einem gasförmigen Wasserstoffstrom ausgesetzt, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. Hierbei kann jedes beliebige Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, verwendet werden, vorzugsweise Äthanol, Wasser, Tetrahy-drofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, oder ein Gemisch solcher Substanzen. Als Katalysator sind beispielsweise Palladium auf Kohle, Platinoxid, Palladium/Calcium-carbonat und Raney-Nickel geeignet. 1) For catalytic reduction, the compound 1-2-2 is exposed to a gaseous hydrogen stream in the presence of a catalyst in an inactive solvent to obtain the compound 1-1. Any solvent which does not adversely affect the reaction can be used here, preferably ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of such substances. Palladium on carbon, platinum oxide, palladium / calcium carbonate and Raney nickel are suitable as catalysts.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von —20 bis 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und bei einem Druck von 1-50 bar, vorzugsweise bei normalem Atmosphärendruck, ausgeführt. The reaction is generally carried out in a temperature range from -20 to 100 ° C., preferably at room temperature, and at a pressure of 1-50 bar, preferably at normal atmospheric pressure.
In dieser Reaktion kann bei Verwendung einer Verbindung der Formel 1-2-2, worin R eine durch eine substituierte Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl, geschützte Carboxylgruppe bedeutet, als Ausgangsmaterial auch eine Verbindung der Formel I—1, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, erhalten werden. In this reaction, when using a compound of the formula 1-2-2 in which R is a carboxyl group protected by a substituted arylmethyl group, for example benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, a compound of the formula can also be used as the starting material I-1 wherein R represents a carboxyl group can be obtained.
2) Für die Reduktion unter Verwendung von Schwefelwasserstoff und einer Base wird die Verbindung 1-2-2 mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base in einem inaktiven Lösungsmittel reduziert, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. Als Lösungsmittel kann Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Als Base ist Triäthylamin, Pyridin und dergleichen geeignet. 2) For the reduction using hydrogen sulfide and a base, the compound 1-2-2 is reduced with hydrogen sulfide in the presence of a base in an inactive solvent to obtain the compound 1-1. As the solvent, methylene chloride, chloroform and the like can be used alone or in combination. Triethylamine, pyridine and the like are suitable as the base.
Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0-50°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, ausgeführt werden. The reaction can be carried out in the temperature range from 0-50 ° C., preferably at room temperature.
3) Für die Reduktion mittels Natrium-borhydrid wird die 3) For the reduction with sodium borohydride, the
Die Verbindungen I-1, wobei X in der Verbindung I eine Aminogruppe bedeutet, werden aus den nachstehend dargestellten Verbindungen 1-2-2, worin Xi in der Verbindung 1-2 eine Azido- oder Phthaloylaminogruppe bedeutet, nach dem 5 nachstehenden Reaktionsschema (1) hergestellt. The compounds I-1, wherein X in the compound I represents an amino group, are converted from the compounds 1-2-2 shown below, wherein Xi in the compound 1-2 represents an azido or phthaloylamino group, according to the reaction scheme below (1 ) produced.
(1-1) (1-1)
Verbindung 1-2-2 mit Natrium-borhydrid in einem inaktiven Lösungsmittel reduziert, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. 20 Als Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahy-drofuran, einzeln oder in Kombination, geeignet. Das Natrium-borhydrid kann in äquivalentem oder überschüssigem Mengenanteil, bezogen auf die Verbindung 1-2-2, zum Einsatz gelangen. Compound 1-2-2 reduced with sodium borohydride in an inactive solvent to obtain compound 1-1. 20 Methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, individually or in combination, are suitable as solvents. The sodium borohydride can be used in an equivalent or excess amount, based on the compound 1-2-2.
25 Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10-50°C, ausgeführt werden. The reaction can be carried out in the temperature range from 0 to 100 ° C., preferably 10-50 ° C.
4) Die Reduktion der Verbindung der Formel 1-2-2 mit Zink und Säure kann in einem inaktiven Lösungsmittel 4) The reduction of the compound of formula 1-2-2 with zinc and acid can in an inactive solvent
30 erfolgen, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. Als Lösungsmittel kann Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Essigsäure einzeln oder in Kombination untereinander verwendet werden. Das Zink und die Säure können in einem äquivalenten Mengenanteil oder im Überschuss zur 35 Verbindung 1-2-2 zum Einsatz gelangen. Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0-I00°C, üblicherweise von Zimmertemperatur bis 60°C, erfolgen. 30 done to get the connection 1-1. Acetone, water, dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, acetic acid can be used individually or in combination with one another as the solvent. The zinc and the acid can be used in an equivalent proportion or in excess for the compound 1-2-2. The reaction can take place in the temperature range from 0-100 ° C., usually from room temperature to 60 ° C.
5) Die Reduktion mittels Chrom(II)chlorid der Verbin-40 dung 1-2-2 kann in Gegenwart einer Säure in einem inaktiven Lösungsmittel mit gleicher Säure, gleichem Lösungsmittel und unter gleichen Reaktionsbedingungen, wie vorstehend unter 4) beschrieben, erfolgen. 5) The reduction by means of chromium (II) chloride of the compound 1-2-2 can take place in the presence of an acid in an inactive solvent with the same acid, the same solvent and under the same reaction conditions as described above under 4).
Die Elimination von Phthaloylgruppen aus Verbindungen 1-2-2 kann nach den hierfür üblichen Methoden ausgeführt werden. Als geeignete Mittel zur Elimination von Phthaloylgruppen sind beispielsweise Hydrazin, Hydroxylamin, Äthyl-amin, Dimethylaminopropylamin, Natrium-sulfid-methyl-hydrazin, zu nennen. Die Reaktion kann bei —20 bis 30°C in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, ausgeführt werden, wobei jedoch auch andere konventionelle Bedingungen anwendbar sind. The elimination of phthaloyl groups from compounds 1-2-2 can be carried out according to the usual methods. Examples of suitable agents for eliminating phthaloyl groups include hydrazine, hydroxylamine, ethylamine, dimethylaminopropylamine, sodium sulfide methyl hydrazine. The reaction can be carried out at -20 to 30 ° C in an alcohol such as methanol, ethanol, but other conventional conditions are applicable.
Die Herstellung von Verbindungen 1-2 erfolgt aus Verbindungen der Formel Compounds 1-2 are prepared from compounds of the formula
I l^Hal I l ^ Hal
(II> (II>
k k
R 0 R 0
worin Xi eine Azido- oder geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom, und R eine Carboxyl- oder geschützte Carbo-«5 xylgruppe, Y ein Schwefel- oder Selenatom, und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, oder Aralkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten, nach dem nachstehenden Reaktionsschema 2; wherein Xi is an azido or protected amino group, Hai is a halogen atom, and R is a carboxyl or protected carboxyl group, Y is a sulfur or selenium atom, and R1 is optionally substituted alkyl, or aralkyl, aryl or a heterocyclic group Reaction Scheme 2 below;
Reduktion, oder Eliminierung einer Phthaloyl-gruppe Reduction, or elimination of a phthaloyl group
50 50
Reaktionsschema 2 Reaction scheme 2
5 5
642968 642968
(II) (II)
-R'-YOH -R'-YOH
Hal Hal
Bei dieser Reaktion erfolgt die Elimination der Gruppierung R'-Y-OH üblicherweise in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls jedoch auch ohne Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0-200°C liegen, und als Lösungsmittel werden vorzugsweise inerte Lösungsmittel, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther, wie Di-äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan; Ester, wie Äthylacetat; Amide, wie Dimethylformamid und -acetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid verwendet. In this reaction, the R'-Y-OH group is usually eliminated in a solvent, but if appropriate also without a solvent. The reaction temperature can be in the range from 0-200 ° C., and inert solvents, for example aliphatic hydrocarbons, such as hexane, heptane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; Esters such as ethyl acetate; Amides such as dimethylformamide and acetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used.
Im Falle des Sulfoxids Y=S erfolgt die Reaktion zweckmässig unter Erwärmen in einem Temperaturbereich von 50 bis 200°C. Für die Eliminierung einer Phenylsulfinylgruppe werden bevorzugte Resultate unter Erwärmung auf Rückflusstemperatur erzielt. In the case of the sulfoxide Y = S, the reaction is expediently carried out with heating in a temperature range from 50 to 200.degree. Preferred results for the elimination of a phenylsulfinyl group are achieved by heating to reflux temperature.
Im Falle des Selenoxids Y=Se erfolgt die Reaktion im Vergleich zum Sulfoxid bei niedrigerer Temperatur, vorzugsweise in einem Bereich von 0-30°C. In the case of the selenium oxide Y = Se, the reaction takes place at a lower temperature than the sulfoxide, preferably in a range of 0-30 ° C.
Falls R' in der Formel II Alkyl bedeutet, kann dies beispielsweise Alkyl mit 1-5 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl; falls es eine Aralkylgruppe ist, Phenylalkyl mit 7-20 C-Atomen, wie Benzyl, Phenäthyl; als Arylgruppe, Phenyl, sein. Substitu- If R 'in the formula II is alkyl, this can be, for example, alkyl having 1-5 C atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl; if it is an aralkyl group, phenylalkyl with 7-20 C atoms, such as benzyl, phenethyl; as an aryl group, phenyl. Substitu-
enten für Alkyl, Aralkyl und Aryl sind beispielsweise Halogene, wie Chlor, Brom; Nitro; Niederalkyl oder -alkoxy mit 1-4 C-Atomen. Heterocyclische Gruppen sind beispielsweise 15 Tetrazolyl und Thiatriazolyl. ducks for alkyl, aralkyl and aryl are, for example, halogens, such as chlorine, bromine; Nitro; Lower alkyl or alkoxy with 1-4 C atoms. Heterocyclic groups are, for example, 15 tetrazolyl and thiatriazolyl.
Vorzugsweise bedeutet R1 Phenyl, Y Schwefel und Hai Chlor. R1 is preferably phenyl, Y is sulfur and shark is chlorine.
Die Verbindung II umfasst alle Stereoisomere in 2-, 3-, 6-und 7-Stellung sowie Gemische davon. Die Verbindung II, in 20 welcher die 6- und 7-Stellung in cis-Konfiguration vorliegen, ist als Ausgangsverbindung für die nützlichere Verbindung I in cis-Konfiguration besser geeignet. Dessen ungeachtet ist die Verbindung II mit trans-Konfiguration als Ausgangsverbindung für die Herstellung der Verbindung I mit trans-Kon-25 figuration geeignet. Compound II comprises all stereoisomers in the 2-, 3-, 6- and 7-positions as well as mixtures thereof. Compound II, in which the 6- and 7-positions are in the cis configuration, is more suitable as a starting compound for the more useful compound I in the cis configuration. Nevertheless, the compound II with the trans configuration is suitable as a starting compound for the preparation of the compound I with the trans configuration.
Die Verbindung II ist auch eine neue Verbindung und erhältlich aus einer Verbindung der Formel Compound II is also a new compound and is obtainable from a compound of the formula
(III) (III)
nach dem nachstehenden Reaktionsschema 3: according to reaction scheme 3 below:
Reaktionsschema 3 X, Reaction scheme 3 X,
(III) (III)
Halogenierung Halogenation
->■ -> ■
Bei dieser Reaktion erfolgt Einführung eines Halogenatoms an a-Kohlenstoff der Sulfinyl- oder Seleninyl-Gruppe. In this reaction, a halogen atom is introduced on a-carbon of the sulfinyl or seleninyl group.
Nachstehend wird a-Chlorierung des Sulfoxids erläutert. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Halogenierungs-mittels, wieTosylchlorid, Nitrosylchlorid, Dichlor-jodo-phenyl, t-Butyl-hypochlorid, vorzugsweise Sulfurylchlorid, nötigenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, erfolgen. The following explains a-chlorination of the sulfoxide. The reaction can be carried out using a halogenating agent such as tosyl chloride, nitrosyl chloride, dichloro-iodophenyl, t-butyl hypochloride, preferably sulfuryl chloride, if necessary in the presence of a base such as pyridine.
Zweckmässig erfolgt die Reaktion im Temperaturbereich von -78 bis 20°C, vorzugsweise unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt ohne Wasser. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise nicht mehr als 30 min. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Reaktion sehr mild und schnell bei Verwendung von Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel und eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, als Lösungsmittel, um die erwünschte Verbindung in guter Ausbeute zu erhalten. The reaction is expediently carried out in the temperature range from -78 to 20 ° C., preferably with cooling in an inert solvent, preferably without water. The reaction time is usually not more than 30 minutes. In a preferred embodiment, the reaction is very mild and quick using sulfuryl chloride as the halogenating agent and a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane as the solvent to obtain the desired compound in good yield.
Zusatz von Calciumoxid zum Einfangen des bei fortschreitender Reaktion gebildeten Chlorwasserstoffs zeigt manchmal gute Auswirkung. Bei Einsatz eines Überschusses an Sulfurylchlorid werden manchmal Dichlorverbindungen als Nebenprodukte gebildet. Die Reaktion von Alkylphenyl-sulfoxid oder Dialkyl-sulfoxid mit Sulfurylchlorid wurde von ss K.C. Tin et. al. in «Tetrahedron-Letter», S. 4643 (1970) beschrieben, jedoch gibt es keine Angaben über die Anwendung der Reaktion auf die ß-Lactamverbindung. Adding calcium oxide to capture the hydrogen chloride formed as the reaction progresses sometimes has a good effect. When an excess of sulfuryl chloride is used, dichloro compounds are sometimes formed as by-products. The reaction of alkylphenyl sulfoxide or dialkyl sulfoxide with sulfuryl chloride was described by ss K.C. Tin et. al. in "Tetrahedron-Letter", p. 4643 (1970), but there is no information about the application of the reaction to the β-lactam compound.
Die Verbindung III ist auch eine neue Verbindung und erhältlich aus einer Verbindung der Formel Compound III is also a new compound and is obtainable from a compound of the formula
1\ 1\
65 O 65 O
Y-R Y-R
(IV) (IV)
nach dem nachstehenden Reaktionsschema 4: according to reaction scheme 4 below:
642 968 642 968
Reaktionsschema 4 X, Reaction scheme 4 X,
0 0
N N
(IV) (IV)
~Y-R^ Oxidation ^ ~ Y-R ^ oxidation ^
Diese Reaktion ist die Oxidation von Sulfid oder Selenid und kann nach konventioneller Oxidationsmethode zur Sul-finyl- oder Seleninyl-Verbindung erfolgen. Es können verschiedene Oxidationsmittel zum Einsatz gelangen, beispielsweise Mangan-dioxid, Chromsäure, Blei-tetraacetat, Rutheniumtetroxid, N-Halogencarbonamid, Sauerstoff, Ozon. Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind anodische Oxidation, Perjodsäure, Wasserstoffperoxid, organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure. This reaction is the oxidation of sulfide or selenide and can be carried out according to the conventional oxidation method to the sul-finyl or seleninyl compound. Various oxidizing agents can be used, for example manganese dioxide, chromic acid, lead tetraacetate, ruthenium tetroxide, N-halocarbonamide, oxygen, ozone. Particularly preferred oxidizing agents are anodic oxidation, periodic acid, hydrogen peroxide, organic peracids, such as m-chloroperbenzoic acid.
Das Lösungsmittel wird zweckmässig in Abhängigkeit vom jeweiligen Oxidationsmittel gewählt, wobei vorzugsweise Wasser, Alkohol, Essigsäure oder ein Gemisch davon; halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, eingesetzt werden. The solvent is expediently chosen depending on the respective oxidizing agent, preferably water, alcohol, acetic acid or a mixture thereof; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, can be used.
Die Reaktion erfolgt üblicherweise im Temperaturbereich The reaction usually takes place in the temperature range
Reaktionsschema 5 X, Reaction scheme 5 X,
von —50 bis 100°C. Bei überschüssigem Mengenanteil des Oxidationsmittels und erhöhter Temperatur wird manchmal 15 Sulfon gebildet. from -50 to 100 ° C. With an excessive amount of the oxidizing agent and an elevated temperature, 15 sulfones are sometimes formed.
Die Verbindung IV ist eine neue Verbindung und erhältlich aus einer Verbindung der Formel Compound IV is a new compound and is obtainable from a compound of the formula
(V) (V)
nach dem nachstehenden Reaktionsschema 5: according to reaction scheme 5 below:
R'YH R'YH
(V) (V)
Diese Reaktion ist eine Additionsreaktion von Thiol oder Selenol der Formel R'-Y-H und erfolgt üblicherweise im Temperaturbereich von —50 bis 100°C in einem Lösungsmittel, nötigenfalls in Gegenwart einer Base. This reaction is an addition reaction of thiol or selenol of the formula R'-Y-H and usually takes place in the temperature range from -50 to 100 ° C in a solvent, if necessary in the presence of a base.
Geeignete Basen sind beispielsweise organische Basen, wie Piperidin, Diäthylamin, Triäthylamin; Metallhydride, wie Natrium- und Kaliumhydrid; Alkyllithium, wie n-Butyl-lithium; Natrium- und Kaliumhydroxid. Bei Verwendung einer starken Base wird zur Vermeidung der Abspaltung des ß-Lactamrings die Verbindung der Formel R'-Y-H zuerst mit einem äquivalenten Mengenanteil oder weniger der Base vorbehandelt und dann mit der Verbindung V zur Reaktion gebracht. Bei Verwendung einer schwachen Base sind bevorzugtere Resultate erhältlich als mittels einer starken Base. Suitable bases are, for example, organic bases, such as piperidine, diethylamine, triethylamine; Metal hydrides such as sodium and potassium hydride; Alkyl lithium such as n-butyl lithium; Sodium and potassium hydroxide. When using a strong base, the compound of the formula R'-Y-H is first pretreated with an equivalent amount or less of the base and then reacted with the compound V to avoid the elimination of the β-lactam ring. Using a weak base gives more preferred results than using a strong base.
Reaktionsschema 6 Reaction scheme 6
0' 0 '
R (IV) R (IV)
40 Bevorzugte Resultate werden beispielsweise erhalten bei Verwendung von Piperidin mit Thiophenol als Verbindung der Formel R'-Y-H. Preferred results are obtained, for example, when using piperidine with thiophenol as a compound of the formula R'-Y-H.
In der Additionsreaktion kann ein inaktives Lösungsmittel zum Einsatz gelangen, beispielsweise aromatische Kohlen-45 Wasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan; Ester, wie Äthylacetat; Alkohole, wie Methanol, Äthanol; Amide, wie Dimethylformamid und -acet-50 amid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Acetonitril. An inactive solvent can be used in the addition reaction, for example aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride; Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; Esters such as ethyl acetate; Alcohols, such as methanol, ethanol; Amides such as dimethylformamide and -acet-50 amide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Acetonitrile.
Die Verbindung I, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, ist unter Verwendung einer Verbindung der Formel 1-3 nach dem nachstehenden Reaktionsschema 6 erhältlich; Compound I, wherein R represents a carboxyl group, is obtainable using a compound of Formula 1-3 according to Reaction Scheme 6 below;
Hai Shark
COOR' COOR '
Hai Shark
COOH COOH
(1-3) (1-3)
(1-4) (1-4)
Die Reaktion kann nach den üblichen, in der Synthesechemie von Penicillinen und Cephalosporinen zum Einsatz gelangenden Methoden erfolgen. Die Verbindung 1-4 kann unter Auswahl zweckentsprechender Bedingungen und The reaction can be carried out according to the customary methods used in the synthetic chemistry of penicillins and cephalosporins. The connection 1-4 can under appropriate conditions and selection
7 7
642 968 642 968
Reaktanten zur Vermeidung der Zersetzung von Substitu-enten oder funktionellen Gruppen des Carbacephem-Mole-küls hergestellt werden. Reactants to avoid the decomposition of substituents or functional groups of the carbacephem molecule are prepared.
Geeignete Reaktionen zur Umwandlung der -COOR2-Gruppe in eine -COOH-Gruppe sind beispielsweise: 1) katalytische Reduktion; 2) Azidolyse; 3) Abspaltungsreaktion unter Verwendung einer Lewissäure; 4) Hydrolyse; 5) andere als katalytische Reduktion unter Verwendung von Reduktionsmitteln; 6) Verwendung einer Esterase; wie nachstehend beispielsweise beschrieben. Suitable reactions for converting the -COOR2 group into a -COOH group are, for example: 1) catalytic reduction; 2) acidolysis; 3) cleavage reaction using a Lewis acid; 4) hydrolysis; 5) other than catalytic reduction using reducing agents; 6) use of an esterase; as described below, for example.
1 ) Bei der katalytischen Reduktion wird die -COOR2-Gruppe in Gegenwart eines Katalysators in einem inaktiven Lösungsmittel in Wasserstoffatmosphäre zu einer -COOH-Gruppe umgewandelt. Es kann hierbei jedes beliebige Lösungsmittel zum Einsatz gelangen, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise Äthanol, Wasser, Tetra-hydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, allein oder in Kombination untereinander. Als Katalysator ist Palladium auf Kohle, Platinoxid, Palladium-calciumcarbonat und Raney-Nickel geeignet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einem Druck von 1 -50 bar und einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise bei normalem Atmosphärendruck und Zimmertemperatur. 1) In the catalytic reduction, the -COOR2 group is converted to a -COOH group in the presence of a catalyst in an inactive solvent in a hydrogen atmosphere. Any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, preferably ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, alone or in combination with one another. Palladium on carbon, platinum oxide, palladium calcium carbonate and Raney nickel are suitable as catalysts. The reaction is generally carried out at a pressure of 1-50 bar and a temperature of 0-100 ° C., preferably at normal atmospheric pressure and room temperature.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R: Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl oder p-Methoxy-benzyl bedeutet. This method is preferably used when R: benzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl or p-methoxy-benzyl.
Falls X eine Azidogruppe ist, kann diese, wenn R2 durch katalytische Reduktion zu H umgewandelt wird, zu einer Aminogruppe reduziert werden. Die erhaltene Verbindung mit einer Aminogruppe ist auch eine nach der Erfindung erwünschte Verbindung. If X is an azido group, when R2 is converted to H by catalytic reduction, it can be reduced to an amino group. The compound having an amino group obtained is also a compound desired in the invention.
2) Bei der Azidolyse wird die -COOR2-Gruppe mittels einer Säure in einem inaktiven Lösungsmittel zu einer -COOH-Gruppe umgewandelt. Als Säure kann Salz-, p-ToluoIsulfon-, Trifluor-essigsäure und als Lösungsmittel jedes beliebige Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, einzeln oder in Kombination untereinander, verwendet werden. 2) In acidolysis, the -COOR2 group is converted to a -COOH group using an acid in an inactive solvent. Hydrochloric, p-toluosulfonic, trifluoroacetic acid can be used as the acid and any solvent which does not adversely affect the reaction, preferably ethyl acetate, benzene, ethanol, acetic acid, dioxane, methylene chloride, chloroform, individually or in combination with one another, can be used as solvent will.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen im Temperaturbereich von -15 bis 50°C, vorzugsweise 0-25°C, während 10 min bis 5 h, vorzugsweise 30 min bis 3 h. The reaction generally takes place in the temperature range from -15 to 50 ° C., preferably 0-25 ° C., for 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R- t-Butyl oder Trityl oder dergleichen bedeutet. This method is preferably used when R means t-butyl or trityl or the like.
3) Bei der Abspaltung unter Verwendung einer Lewissäure wird die -COOR2-Gruppe durch Abspaltung zu einer -COOH-Gruppe in einem beliebigen inaktiven Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise einem Gemisch eines Nitroalkans, wie Nitromethan, 3) When cleaving using a Lewis acid, the -COOR2 group is cleaved to a -COOH group in any inactive solvent that does not adversely affect the reaction, preferably a mixture of a nitroalkane such as nitromethane.
und eines Halogenalkans, wie Methylenchlorid, umgewandelt. Als Lewissäure kann Aluminiumchlorid, Bor-trifluorid, Titan- oder Zinn-tetrachlorid verwendet werden, wobei der Mengenanteil 1,0-1,5 Moläquivalente, bezogen auf die Ver-s bindung 1-3, beträgt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Mittels, wie Anisol, das gegebenenfalls gebildetes Carboniumkation aufnimmt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 0-50°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, während 1 — 10 h." and a haloalkane such as methylene chloride. Aluminum chloride, boron trifluoride, titanium or tin tetrachloride can be used as Lewis acid, the proportion being 1.0-1.5 molar equivalents, based on the compound, being 1-3. The reaction is preferably carried out in the presence of an agent, such as anisole, which absorbs any carbonium cation formed. The reaction generally takes place at 0-50 ° C., preferably at room temperature, for 1-10 hours. "
io Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 p-Nitrobenzyl bedeutet. io This method is preferably used when R2 means p-nitrobenzyl.
4) Bei Hydrolyse wird die -COOR2-Gruppe in Gegenwart einer Säure oder eines Alkalis in einem inaktiven Lösungs- 4) In the case of hydrolysis, the -COOR2 group is in the presence of an acid or an alkali in an inactive solution
15 mittel zu einer -COOH-Gruppe umgewandelt. Geeignete Säuren sind beispielsweise p-Toluolsulfon-, Salz-, Essigsäure. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise 2%iges wässriges Methanol, N,N-Dimethylfor-20 mamid, Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 0-50°C, vorzugsweise 15-25°C, während 10 min bis 2 h. 15 medium converted to a -COOH group. Suitable acids are, for example, p-toluenesulfonic, hydrochloric, acetic acid. Any solvent that does not adversely affect the reaction can be used, preferably 2% aqueous methanol, N, N-dimethylfor-20 mamide, acetic acid / water / tetrahydrofuran. The reaction is generally carried out at 0-50 ° C, preferably 15-25 ° C, for 10 minutes to 2 hours.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 t-Butyldimethylsilyl bedeutet. This method is preferably used when R2 means t-butyldimethylsilyl.
25 Als Alkali wird vorzugsweise Calciumcarbonat in einem Mengenanteil von 1-6 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung 1-3, eingesetzt, und es kann jedes beliebige Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, verwendet werden, vorzugsweise ein wässriges Gemisch von 30 Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 0-30°C während 30 min bis 24 h. Calcium carbonate is preferably used in an amount of 1-6 molar equivalents, based on compound 1-3, as alkali, and any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, preferably an aqueous mixture of 30 tetrahydrofuran, Dioxane or acetone. The reaction is generally carried out at 0-30 ° C for 30 minutes to 24 hours.
Diese Methode unter Verwendung eines Alkalis gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 Methyl, Äthyl oder dergleichen bedeutet. This method of using an alkali is preferably used when R2 means methyl, ethyl or the like.
35 35
5) Die andere als katalytische Reduktion unter Verwendung von Reduktionsmitteln zur Umwandlung der -COOR2-Gruppe zu einer -COOH-Gruppe erfolgt in einem inaktiven Lösungsmittel, beispielsweise unter Verwendung von Zink 5) The other than catalytic reduction using reducing agents to convert the -COOR2 group to a -COOH group is carried out in an inactive solvent, for example using zinc
40 und Säure. Als Lösungsmittel kann Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Acetonitril, N,N-Dimethylfor-mamid oder Essigsäure, einzeln oder in Kombination untereinander, verwendet werden. Als Säure ist Salz- oder Essigsäure geeignet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 45 0-100°C, vorzugsweise 0-40°C, während 1-10 h. Der Mengenanteil Zink liegt üblicherweise im Bereich von l-10 Moläquivalenten. 40 and acid. Acetone, water, dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or acetic acid, individually or in combination with one another, can be used as the solvent. Hydrochloric or acetic acid is suitable as the acid. The reaction is generally carried out at 45 0-100 ° C, preferably 0-40 ° C, for 1-10 h. The amount of zinc is usually in the range of 1-10 molar equivalents.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 2,2,2-Trichloräthyl oder dergleichen bedeutet. This method is preferably used when R2 means 2,2,2-trichloroethyl or the like.
so Die Verbindung V und das Verfahren zu deren Herstellung sind in der DE-OS 29 11 786/1979 offenbart. The compound V and the process for its preparation are disclosed in DE-OS 29 11 786/1979.
Ein repräsentatives Beispiel dieses Verfahrens ist vergleichsweise im nachstehenden Reaktionsschema A dargestellt: A representative example of this process is shown comparatively in Reaction Scheme A below:
Reaktionsschema A Reaction scheme A
VT J . _ _ VT J. _ _
H;N^i(OEt)2 " NvP(OEt)2 H; N ^ i (OEt) 2 "NvP (OEt) 2
PA. tu,, t_ PA. tu ,, t_
COztßu CO 2 "Bu COztßu CO 2 "Bu
642968 642968
8 8th
N3CH2COCI N3CH2COCI
(OEt) 2 (OEt) 2
NaI04 - 0s04 NaI04 - 0s04
N. N.
'YT>,o 'YT>, o
^ N p(0Et) 2 ^ N p (0Et) 2
C02tBu C02tBu
NaH Close
> >
C02tBu C02tBu
Als Bezugshinweis ist die Herstellung von Cephalospo- R.R. Chauvette et al gemäss « J. Am. Chem. Soc.», 96, S. 4986 rinen mit einem Halogensubstituenten in 3-Stellung nach 20 (1974) im nachstehenden Reaktionsschema B vergleichsweise G.V. Kaiser et al gemäss «J.O. Chem.», 35, S. 2430 (1970) und angeführt. As a reference, the production of cephalospo R.R. Chauvette et al according to «J. Am. Chem. Soc. », 96, p. 4986 with a halogen substituent in the 3-position after 20 (1974) in the reaction scheme B below, comparatively G.V. Kaiser et al according to «J.O. Chem. », 35, p. 2430 (1970) and cited.
Reaktionsschema B Reaction scheme B
Reduktion reduction
Ozon ozone
Halogenierung Halogenation
Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass das Verfahren in vier Stufen erfolgt, d.h. 1) Zusatz von Thiol oder Selenol, 2) Oxidation, 3) Halogenierung, 4) Eliminierungsreaktion, und nötigenfalls zusätzlicher Stufe oder Stufen, d.h. From the above it can be seen that the process takes place in four stages, i.e. 1) addition of thiol or selenol, 2) oxidation, 3) halogenation, 4) elimination reaction, and if necessary additional steps or stages, i.e.
5) Umwandlung einer Azido- oder Phthaloylaminogruppe in eine Aminogruppe in 7-Stellung, und/oder 6) Umwandlung einer geschützten Carboxylgruppe in eine Carboxylgruppe in 2-Stellung unter Verwendung einer 3H-Carbacephem-Ver-bindung, beispielsweise der Verbindung Nr. 5 im Reaktionsschema A, als Ausgangsverbindung. Die vorliegende Erfindung bietet somit neue und nützliche 3-Halogen-substituierte Carbacephem-Strukturen und neue Verfahren zu deren Herstellung, die sich von bekannten Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Analogen unterscheiden. 5) converting an azido or phthaloylamino group to an amino group in the 7-position, and / or 6) converting a protected carboxyl group to a carboxyl group in the 2-position using a 3H-carbacephem compound, for example the compound No. 5 im Reaction scheme A, as the starting compound. The present invention thus offers new and useful 3-halogen substituted carbacephem structures and new methods of making them that differ from known methods of making cephalosporin analogs.
In den nachstehenden Beispielen sind praktische Ausführungsformen zur Herstellung von bevorzugten Formen der erfindungsgemässen Verbindungen erläutert. Die Eluie-rungsmittelgemische sind volumenmässig angegeben. The examples below explain practical embodiments for the production of preferred forms of the compounds according to the invention. The eluent mixtures are given by volume.
Beispiel 1 example 1
Die Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-t-butyloxy-carbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on der Formel v^^Cl COO^u erfolgt nach den nachstehenden Verfahren a), b), c) und d). Im nachstehenden bedeutet «eis» den Stereoisomerismus in ss 3- oder 4-Stellung des 2-Azetidinonrings oder in 6- oder 7-Stellung des 1-Azabicyclo[4,2,0]octanrings. The preparation of (±) -cis-7-azido-3-chloro-2-t-butyloxy-carbonyl-l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-8-one of the formula v ^^ Cl COO ^ u is carried out according to the following processes a), b), c) and d). In the following, "eis" means the stereoisomerism in the ss 3- or 4-position of the 2-azetidinone ring or in the 6- or 7-position of the 1-azabicyclo [4,2,0] octane ring.
a) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylthio-2-t-butyl-oxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0Joctan-8-on a) Preparation of (±) -cis-7-azido-3-phenylthio-2-t-butyl-oxycarbonyl-l-azabicyclo [4,2,0-octan-8-one
H H H H
SPh SPh
9 9
642968 642968
In diesem Beispiel werden 528 mg (2 mmol) (+)-cis-7-Azido-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Der Lösung werden 0,2 ml (2 mmol) Thiophenol und 0,2 ml (2 mmol) Piperidin zugesetzt, und das Gemisch wird während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 10 gew.%iger wässriger Zitronensäure und gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie über eine Silicagelsäule von Silicagel «Wako-gel» C-200 der Wako Junyaku Co., Ltd., das bei sämtlichen nachfolgenden Säulenchromatographie-Reinigungsverfahren zum Einsatz gelangt, und eines 1:4-Gemischs von Äthylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Es werden mit einer Ausbeute von 96,3% 720 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten: In this example, 528 mg (2 mmol) of (+) - cis-7-azido-2-t-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-8-one in 15 ml of anhydrous benzene solved. 0.2 ml (2 mmol) of thiophenol and 0.2 ml (2 mmol) of piperidine are added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture is washed with 10% by weight aqueous citric acid and saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the oily residue obtained is chromatographed on a silica gel column from Wako-gel C-200 silica gel from Wako Junyaku Co., Ltd., which is used in all subsequent column chromatography purification processes, and a 1st : 4 mixture of ethyl acetate / n-hexane as eluent. 720 mg of the desired compound of the following characteristics are obtained with a yield of 96.3%:
5 5
Schmelzpunkt: 77,5-78,0°C IR(KBr)ucmma;':2110, 1765, 1745 Melting point: 77.5-78.0 ° C IR (KBr) ucmma; ': 2110, 1765, 1745
NMR(CDCb)5(ppm): 7,28-7,60(5H,m), 4,78(1 H,d, J=5 Hz), 4,33(lH,s),3,78-3,98(1 H,m), 3,81(lH,s), l,50-2,34(4H,m), io l,42(9H,s) NMR (CDCb) 5 (ppm): 7.28-7.60 (5H, m), 4.78 (1H, d, J = 5 Hz), 4.33 (1H, s), 3.78- 3.98 (1 H, m), 3.81 (lH, s), l, 50-2.34 (4H, m), io l, 42 (9H, s)
b) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylsulfinyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]octan-8-on b) Preparation of (±) -cis-7-azido-3-phenylsulfinyl-2-t-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo [4,2,0] octan-8-one
SPh SPh
SPh SPh
In diesem Beispiel werden 480 mg (1,28 mmol) der wie vor- Kenndaten erhalten werden: In this example 480 mg (1.28 mmol) of the same characteristics as before are obtained:
stehend unter a) beschrieben erhaltenen 3-Phenylthioverbin- 3-phenylthioverbin obtained as described under a)
dung in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung Schmelzpunkt: 95,5-96,5°C solution in 50 ml of anhydrous chloroform. The solution melting point: 95.5-96.5 ° C
wird unter Eiskühlung mit 240 mg (1,41 mmol) m-Chlorper- IR(KBr)u™~': 2120,2100, 1780, 1735, 1035 is cooled with ice with 240 mg (1.41 mmol) m-chloroper-IR (KBr) u ™ ~ ': 2120.2100, 1780, 1735, 1035
benzoesäure versetzt. Die Reaktion wird unter Rühren wäh- 30 NMR(CDCb)5(ppm): 7,55-7,91(5H,m), 4,87(1H, benzoic acid added. The reaction is stirred with 30 NMR (CDCb) 5 (ppm): 7.55-7.91 (5H, m), 4.87 (1H,
rend 30 min ausgeführt und das Reaktionsgemisch dann mit d,J= 4,6Hz), 4,05(1 H,s), 3,90-4,10(lH,m), 3,10(lH,s), rend 30 min and then the reaction mixture with d, J = 4.6 Hz), 4.05 (1 H, s), 3.90-4.10 (lH, m), 3.10 (lH, s),
gesättigten wässrigen Lösungen von Natriumbicarbonat und 1,70- 2,84(4H,m), 1,30(9H,s) saturated aqueous solutions of sodium bicarbonate and 1.70-2.84 (4H, m), 1.30 (9H, s)
Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach mit 99,9% Ausbeute 35 c) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-3-phenylsul-500 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden finy 1-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]octan-8-on Washed sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, after which with 99.9% yield 35 c) Preparation of (±) -cis-7-azido-3-chloro-3-phenylsul-500 mg of the desired compound of the following finy 1-2- t-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo [4,2,0] octan-8-one
In diesem Beispiel werden 109 mg der wie vorstehend unter cagel unter Verwendung eines 1:5-Gemischs von Äthyl -b) beschrieben hergestellten Sulfoxidverbindung in 1 ml Me- acetat/n-Hexan gereinigt, wobei mit einer Ausbeute von thylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 23,5 mg 56,1% 66,5 mg der erwünschten Verbindung als öliges Pro- In this example, 109 mg of the sulfoxide compound prepared as described above under cagel using a 1: 5 mixture of ethyl-b) are purified in 1 ml of methyl acetate / n-hexane, dissolved in a yield of ethylene chloride. The solution is treated with 23.5 mg 56.1% 66.5 mg of the desired compound as an oily product.
(0,42 mmol) Calciumoxid und dann unter Eiskühlung mit so dukt der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: 27 (j.1 (0,34 mmol) Sulfinylchlorid versetzt. Die Reaktion wird unter Rühren und Eiskühlung während 1 h ausgeführt. IR(CHCl3)u™~': 2120, 1770,1735,1055 (0.42 mmol) calcium oxide and then with ice cooling with the product of the following characteristics: 27 (j.1 (0.34 mmol) sulfinyl chloride are added. The reaction is carried out with stirring and ice cooling for 1 h. IR (CHCl3) u ™ ~ ': 2120, 1770, 1735, 1055
Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wässriger Zitro- NMR(CDCl3)ô(ppm): 7,53-8,00(5H,m), 4,90( 1 H,d,J=5Hz), nensäure und gesättigten wässrigen Lösungen von Natrium- 4,43(1 H,s), 4,15-4,35(1 H,m), l,83-2,85(4H,m), l,38(9H,s) bicarbonat und Natriumchlorid gewaschen und über wasser- ss freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene d) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-t-butyloxy- The reaction mixture is with 10% aqueous citric NMR (CDCl3) ô (ppm): 7.53-8.00 (5H, m), 4.90 (1H, d, J = 5Hz), nenoic acid and saturated aqueous Solutions of sodium 4.43 (1 H, s), 4.15-4.35 (1 H, m), 1.83-2.85 (4H, m), 1.38 (9H, s) bicarbonate and washed with sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting d) preparation of (±) -cis-7-azido-3-chloro-2-t-butyloxy-
ölige Rückstand durch Säulenchromatographie über 5 g Sili- carbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on oily residue by column chromatography over 5 g of silicarbonyl-1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-8-one
642968 642968
10 10th
In diesem Beispiel werden 1,3 g (3,06 mmol) der wie vorstehend unter c) beschrieben hergestellten 3-Chlor-3-phenylsul-finylverbindung in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird während 6 h auf Rückflusstemperatur gehalten. In this example, 1.3 g (3.06 mmol) of the 3-chloro-3-phenylsul-finyl compound prepared as described under c) above are dissolved in 100 ml of carbon tetrachloride and the solution is kept at the reflux temperature for 6 hours.
Nach Abschluss der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 100 g Sili-cagel unter Verwendung eines 1:5-Gemischs Äthylacetat/n-Hexan gereinigt, wobei mit 65,2% Ausbeute 596 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: After the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography over 100 g of silica gel using a 1: 5 mixture of ethyl acetate / n-hexane, yielding 596 mg of the desired compound of the following characteristics in 65.2% yield:
Schmelzpunkt: 96-97°C IR(KBr)iS':2120,1765,1735,1630 s PMR(CDCb)5(ppm): 4,93(1 H,d,J=5Hz), 3,72-3,92(1 H,m), 2,56-2,70(2H,m), l,86-2,32(2H,m), l,55(9H,s) CMR(CDCh)8(ppm): 127,7,125,0 Melting point: 96-97 ° C IR (KBr) iS ': 2120.1765.1735.1630 s PMR (CDCb) 5 (ppm): 4.93 (1 H, d, J = 5Hz), 3.72-3 , 92 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 1.86-2.32 (2H, m), 1.55 (9H, s) CMR (CDCh) 8 (ppm ): 127.7, 125.0
Beispiel 2 Example 2
io Herstellung von (±)-cis-7-Amino-3-chlor-2-t-butyloxycar-bony 1-1 -azabicyc!o[4,2,0]oct-2-en-8-on io Preparation of (±) -cis-7-amino-3-chloro-2-t-butyloxycar-bony 1-1 -azabicyc! o [4,2,0] oct-2-en-8-one
In diesem Beispiel werden 350 mg (1,17 mmol) der gemäss Beispiel 1 d) erhaltenen Azidoverbindung in 20 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,2 ml 1N Salzsäure und 70 mg 10 Gew.-% Palladium auf Kohle versetzt. In das Gemisch wird bei normalem Atmosphärendruck und Zimmertemperatur während 3 h Wasserstoffgas eingeleitet. Die Palladiumkohle wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Festkörper wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Die wäss-rige Schicht wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Schicht von Äthylacetat wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei mit einer Ausbeute von 68,4% 218,4 mg der erwünschten Verbindung in Form eines Pulvers der nachstehenden Kenndaten erhalten 25 werden: In this example, 350 mg (1.17 mmol) of the azido compound obtained according to Example 1 d) are dissolved in 20 ml of ethanol. 1.2 ml of 1N hydrochloric acid and 70 mg of 10% by weight palladium on carbon are added to the solution. Hydrogen gas is introduced into the mixture at normal atmospheric pressure and room temperature for 3 hours. The palladium carbon is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The solid obtained is dissolved in water and the solution washed with diethyl ether. The aqueous layer is made weakly alkaline by adding sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The layer of ethyl acetate is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, with a yield of 68.4% giving 218.4 mg of the desired compound in the form of a powder having the following characteristics:
Schmelzpunkt: 102,5-104,5°C IR(KBr)iC: 1770,1720,1620 Melting point: 102.5-104.5 ° C IR (KBr) iC: 1770.1720.1620
NMR(CDC b)S(ppm): 4,43(1 H,d,J=5Hz), 3,52-3,90( 1 H,m), 30 5,52-2,72(2H,m),2,22(2H,br), l,82-2,17(2H,m), l,55(9H,s) NMR (CDC b) S (ppm): 4.43 (1H, d, J = 5Hz), 3.52-3.90 (1H, m), 30 5.52-2.72 (2H, m ), 2.22 (2H, br), l, 82-2.17 (2H, m), l, 55 (9H, s)
Beispiel 3 Example 3
Herstellung von Trifluoracetat von (±)-cis-7-Amino-3-35 chlor-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure Preparation of trifluoroacetate of (±) -cis-7-amino-3-35 chloro-1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid
•CF3C02H • CF3C02H
In diesem Beispiel wird 1 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zu 102,2 mg (0,31 mmol) der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Aminoesterverbindung gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. In this example, 1 ml of trifluoroacetic acid is added to 102.2 mg (0.31 mmol) of the amino ester compound obtained according to Example 2 with ice cooling and the mixture is stirred at room temperature for 30 min.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt, um ihn zu pulverisieren. Der Rückstand wird abge-nutscht und im Vakuum getrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 60,9% 75,5 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: The solvent is distilled off under reduced pressure and diethyl ether is added to the oily residue obtained to pulverize it. The residue is filtered off with suction and dried in vacuo, 75.5 mg of the desired compound having the following characteristics being obtained with a yield of 60.9%:
Schmelzpunkt: 208-220°C (Zersetzung) IR(KBr)u^': 1795,1630 Melting point: 208-220 ° C (decomposed) IR (KBr) u ^ ': 1795.1630
50 50
Beispiel 4 Example 4
Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-l-azabi-cyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure Preparation of (±) -cis-7-azido-3-chloro-l-azabi-cyclo [4,2,0] oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid
CO_H CO_H
In diesem Beispiel werden 2 ml Trifluoressigsäure zu 83,9 mg (0,28 mmol) der gemäss Beispiel 1 d) erhaltenen Azido-esterverbindung gegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. In this example, 2 ml of trifluoroacetic acid are added to 83.9 mg (0.28 mmol) of the azido ester compound obtained according to Example 1 d), and the mixture is stirred at room temperature for 30 min.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mittels Diäthyl-65 äther pulverisiert. Der Rückstand wird abgenutscht und im Vakuum getrocknet, wobei mit 36,7% Ausbeute 25,0 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: The solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue obtained is pulverized using diethyl ether. The residue is filtered off with suction and dried in vacuo, yielding 25.0 mg of the desired compound having the following characteristics in 36.7% yield:
11 11
642 968 642 968
Schmelzpunkt: 147,5-148,5°C IR(KBr)u™^': 2130,1770,1715,1605 NMR(CD30D)8(ppm): 5,16(lH,d,J=5Hz), 3,82-4,02(1 H,m), 2,63-2,77(2H,m), 1,73-2,2 l(2H,m) Melting point: 147.5-148.5 ° C IR (KBr) u ™ ^ ': 2130.1770.1715.1605 NMR (CD30D) 8 (ppm): 5.16 (1H, d, J = 5Hz), 3 , 82-4.02 (1H, m), 2.63-2.77 (2H, m), 1.73-2.2 l (2H, m)
Beispiel 5 Example 5
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetylamino]-3-chlor-1 -azabi-cyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure h2n Preparation of (±) -cis-7- [2- (2-chloroacetamido-thiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetylamino] -3-chloro-1-azabi-cyclo [4,2,0] oct- 2-en-8-one-2-carboxylic acid h2n
0 0
n n
Cl Cl
■cf3co2h c1ch2c0nh ■ cf3co2h c1ch2c0nh
<x n i cconh <x n i cconh
II II
noch co2h still co2h
In diesem Beispiel werden 122,6 mg (0,44 mmol) 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoessig-säure in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlung in einem Eis/Salz-Bad mit 68 (0.1 (0,49 mmol) Triäthylamin unter Lösung und 92,0 mg (0,44 mmol) Phos-phor-pentachlorid versetzt. Das Gemisch wird bei gleicher Temperatur während 1 h gerührt und dann mit 5 ml n-Hexan versetzt und weiterhin während 15 min unter Eiskühlung gerührt. Das abgeschiedene ölige Material wird durch Dekantierung von n-Hexan abgetrennt und zur Herstellung einer Säurechloridlösung in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Andererseits werden 121,7 mg (0,37 mmol) des gemäss Beispiel 3 erhaltenen Trifluoracetats von (±)-7-Amino-3-chlor-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure in 5 ml 50 gew.0/oigem wässrigem Tetrahydrofuran und 0,2 ml ( 1,47 mmol) Triäthylamin gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung in die vorstehend beschriebene Säurechloridlösung in Tetrahydrofuran eingerührt. Das Gemisch wird bei gleichbleibender Temperatur während 1 h gerührt und In this example, 122.6 mg (0.44 mmol) of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetic acid are dissolved in 2.5 ml of anhydrous methylene chloride and cooled in an ice / salt 68 (0.1 (0.49 mmol) of triethylamine in solution and 92.0 mg (0.44 mmol) of phosphorus pentachloride were added to the bath. The mixture was stirred at the same temperature for 1 h and then with 5 ml of n-hexane The separated oily material is separated by decanting from n-hexane and dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran to produce an acid chloride solution, on the other hand, 121.7 mg (0.37 mmol) of that obtained in Example 3 Trifluoroacetate of (±) -7-amino-3-chloro-l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid in 5 ml of 50% aqueous tetrahydrofuran and 0 , 2 ml (1.47 mmol) of triethylamine, and the solution obtained is stirred into the acid chloride solution in tetrahydrofuran described above with ice cooling h is stirred at constant temperature for 1 h and
CICH^ONH-/3 CICH ^ ONH- / 3rd
cconh noch i5 mit 1N Salzsäure auf pH-Wert 3 gestellt. Nach Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter zweckent-20 sprechenden Bedingungen abdestilliert, wobei mit einer Ausbeute von 30,5% 53,9 mg der erwünschten Verbindung in Form eines Pulvers der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: cconh i5 adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid. After adding water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under appropriate conditions, 53.9 mg of the desired compound being obtained in the form of a powder of the following characteristics with a yield of 30.5%:
25 ir(KBr)ucmmax': 1770, 1680, 1555, 1045 25 ir (KBr) ucmmax ': 1770, 1680, 1555, 1045
NMR(DMSO-d6)5(ppm): 9,38(lH,d,J=8Hz), 7,37(lH,s), 5,45(1 H,q,J=5,8Hz), 4,35(2H,s) NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 9.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, s), 5.45 (1H, q, J = 5.8Hz), 4 , 35 (2H, s)
30 Beispiel 6 30 Example 6
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure v-Ol cconh II Preparation of (±) -cis-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido] -3-chloro-1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en- 8-one-2-carboxylic acid v-ol cconh II
noch still
'KX 'KX
In diesem Beispiel werden 51,2 mg (0,11 mmol) der gemäss Beispiel 5 hergestellten Chloracetamido-Verbindung in 1 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 16,3 mg (0,22 mmol) Thio-harnstoff versetzt. Die Reaktion wird durch Rühren des Gemischs bei Zimmertemperatur während 14 h ausgeführt. In this example, 51.2 mg (0.11 mmol) of the chloroacetamido compound prepared according to Example 5 are dissolved in 1 ml of dimethylacetamide and 16.3 mg (0.22 mmol) of thio-urea are added. The reaction is carried out by stirring the mixture at room temperature for 14 hours.
Dann werden dem Reaktionsgemisch 7 ml Diäthyläther zugesetzt, und das Rühren wird während weiteren 10 min fortgesetzt. Das abgeschiedene ölige Material wird durch Dekantieren des Diäthyläthers abgetrennt, in wenig Dimethylsulfoxid gelöst, in einer Säule auf 10 ml Harz HP-10 adsorbiert und mit Dimethylsulfoxid eluiert. Das Eluat wird zweimal mit Harz HP-10 behandelt unter Verwendung eines Wasser/Methanol-Gemischs als Eluierungsmittel, wobei der Volumenanteil Methanol graduell erhöht wird und die letzte Eluierung mit einem 1:1 Wasser/Methanol-Gemisch erfolgt, wobei mit einer Ausbeute von 35,4% 15,2 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: Then 7 ml of diethyl ether are added to the reaction mixture and stirring is continued for a further 10 minutes. The separated oily material is separated by decanting the diethyl ether, dissolved in a little dimethyl sulfoxide, adsorbed in a column on 10 ml of resin HP-10 and eluted with dimethyl sulfoxide. The eluate is treated twice with resin HP-10 using a water / methanol mixture as the eluent, the volume fraction of methanol being gradually increased and the last elution being carried out with a 1: 1 water / methanol mixture, with a yield of 35 , 4% 15.2 mg of the desired compound of the following characteristics are obtained:
co2h co2h
45 In der nachstehenden Tabelle ist die antibakterielle Wirksamkeit der gemäss Beispiel 6 hergestellten Verbindung angeführt. Die Bestimmung der Aktivität erfolgte nach der Herz-Infusions-Agar-Verdünnungsmethode bei pH-Wert 7,2 unter Verwendung von «Cefazolin» als Vergleichssubstanz. 45 The table below shows the antibacterial activity of the compound prepared according to Example 6. The activity was determined by the cardiac infusion agar dilution method at pH 7.2 using «cefazolin» as a reference substance.
50 50
60 60
Schmelzpunkt: 185,0-188,0°C (Zersetzung) Melting point: 185.0-188.0 ° C (decomposition)
IR(KBr)u™~': 1765,1670, 1630, 1540,1040 NMR(DMSO-d6)ô(ppm): 9,28(lH,d,J=8,8Hz), 7,17(2H,s), 6,75(1 H,s), 5,44(lH,q,J=5,3,8,8 Hz), 3,84(3H,s), l,24-2,52(4H,m) IR (KBr) u ™ ~ ': 1765.1670, 1630, 1540.1040 NMR (DMSO-d6) ô (ppm): 9.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.17 (2H, s), 6.75 (1H, s), 5.44 (lH, q, J = 5.3.8.8 Hz), 3.84 (3H, s), l, 24-2.52 ( 4H, m)
65 65
Bakterienstamm Bacterial strain
«Cefa «Cefa
Verbindung connection
zolin» zolin »
gemäss Beispiel 6 according to example 6
Staphylococcus aureus 209-P Staphylococcus aureus 209-P
< 0,05 <0.05
50 50
Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus aureus Smith
0,4 0.4
50 50
Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis
0,78 0.78
50 50
Escherichia coli NIHJC-2 Escherichia coli NIHJC-2
1,56 1.56
0,78 0.78
Escherichia coli Juhl Escherichia coli Juhl
1,56 1.56
0,4 0.4
Klebsiella pneumoniae 8045 Klebsiella pneumoniae 8045
0,78 ^ 0,05 0.78 ^ 0.05
Klebsiella pneumoniae Y-60 Klebsiella pneumoniae Y-60
3,12 3.12
0,78 0.78
Serratia marcescens T-55 Serratia marcescens T-55
50 50
1,56 1.56
Proteus mirabilis 1287 Proteus mirabilis 1287
12,5 12.5
0,1 0.1
Proteus vulgaris 6897 Proteus vulgaris 6897
12,5 12.5
0,4 0.4
Proteus morgnii KY4298 Proteus morgnii KY4298
>100 > 100
0,4 0.4
Proteus rettgeri KY4289 Proteus rettgeri KY4289
25 25th
0,1 0.1
Pseudomonas putida F264 Pseudomonas putida F264
>100 > 100
3,12 3.12
Ii II
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53162008A JPS6058920B2 (en) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | Cephalosporin analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH642968A5 true CH642968A5 (en) | 1984-05-15 |
Family
ID=15746283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1134579A CH642968A5 (en) | 1978-12-26 | 1979-12-20 | CEPHALOSPORIN ANALOGS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6058920B2 (en) |
| CA (1) | CA1136138A (en) |
| CH (1) | CH642968A5 (en) |
| DE (1) | DE2952413C2 (en) |
| DK (1) | DK549479A (en) |
| FR (1) | FR2445327A1 (en) |
| GB (1) | GB2041923B (en) |
| IT (1) | IT1192795B (en) |
| NO (1) | NO794177L (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0211540A1 (en) * | 1985-08-02 | 1987-02-25 | The President And Fellows Of Harvard College | Intermediates and process for antibiotics |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653739B2 (en) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | 3-position substituted carbacephem compound |
| JPS63184229U (en) * | 1987-05-19 | 1988-11-28 | ||
| US4885291A (en) * | 1988-01-14 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
| ZA923182B (en) * | 1991-05-10 | 1993-11-01 | Eli Liily And Company | Process for preparing double blocked 1-carba (1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| DE4331391A1 (en) * | 1993-09-15 | 1995-03-16 | Josef Dr Kemmer | Semiconductor (detector) structure |
| AU2003298513A1 (en) * | 2002-05-14 | 2004-05-13 | Northwestern University | STERICALLY-AWKWARD Beta-LACTAMASE INHIBITORS |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (en) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | CEPHEMDER DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
-
1978
- 1978-12-26 JP JP53162008A patent/JPS6058920B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-12-19 NO NO794177A patent/NO794177L/en unknown
- 1979-12-20 CH CH1134579A patent/CH642968A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 CA CA000342597A patent/CA1136138A/en not_active Expired
- 1979-12-21 DK DK549479A patent/DK549479A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 FR FR7931527A patent/FR2445327A1/en active Granted
- 1979-12-21 GB GB7944080A patent/GB2041923B/en not_active Expired
- 1979-12-24 IT IT69476/79A patent/IT1192795B/en active
- 1979-12-27 DE DE2952413A patent/DE2952413C2/en not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0211540A1 (en) * | 1985-08-02 | 1987-02-25 | The President And Fellows Of Harvard College | Intermediates and process for antibiotics |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5587791A (en) | 1980-07-02 |
| DE2952413C2 (en) | 1986-12-11 |
| NO794177L (en) | 1980-06-27 |
| DK549479A (en) | 1980-06-27 |
| CA1136138A (en) | 1982-11-23 |
| FR2445327A1 (en) | 1980-07-25 |
| DE2952413A1 (en) | 1980-07-17 |
| GB2041923B (en) | 1983-07-20 |
| IT1192795B (en) | 1988-05-04 |
| JPS6058920B2 (en) | 1985-12-23 |
| IT7969476A0 (en) | 1979-12-24 |
| FR2445327B1 (en) | 1983-05-06 |
| GB2041923A (en) | 1980-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH634579A5 (en) | Process for preparing cephem compounds | |
| DE3428049C2 (en) | ||
| CH642968A5 (en) | CEPHALOSPORIN ANALOGS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| CH617677A5 (en) | ||
| DE69901627T2 (en) | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
| CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| DE3216256C2 (en) | ||
| CH642369A5 (en) | CEPHALOSPORIN ANALOGS. | |
| DE69307355T2 (en) | Process for the production of sulfamide | |
| DE2451931C2 (en) | 7β-Acylamido-7α-methoxycephalosporins, process for their preparation and antibiotic agent containing them | |
| DE3008257C2 (en) | Process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters | |
| DE2408686C2 (en) | 3-haloencephalosporins, process for their preparation and antibacterial agent containing them | |
| DE2911787C2 (en) | Carbacephem derivatives and their uses | |
| EP0101602B1 (en) | Derivatives of 7-oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en not substituted in position 6, processes for their preparation and their use as intermediates in the synthesis of beta-lactam antibiotics | |
| DD202163A5 (en) | METHOD AND INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 1,1-DIXOPENICILLANOYLOXYMETHYL-6 (2-AMINO-2-PHENYLACETAMIDO) PENICILLANATES | |
| EP0049891B1 (en) | Process for the preparation of 6-aminopenicillanic-acid derivatives, and intermediates therefor | |
| CH634555A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING AZETIDINONES RELATED TO NOCARDICIN. | |
| CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
| DE69020372T2 (en) | Process for the preparation of aminothiazolylacetic acid derivatives. | |
| DE2015317C3 (en) | Process for the preparation of 3-chloro- or -bromomethyl-Delta to the power of 3 cephalosporin esters | |
| DE4200415A1 (en) | ENANTIOMER-PURE 2-OXA-5,8-DIAZABICYCLO (4.3.0) NONANE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| EP0133670A2 (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carboxylic acids and 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4-carboxylic acids | |
| DE69628516T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-ISOCEPHEM DERIVATIVES | |
| DD255159A5 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ACYLOXYAZETIDIENES | |
| DE3620467A1 (en) | Process for the preparation of beta -lactams, and beta -lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |