CH642346A5 - Process for preparing (2,6-dichlorobenzylidene-amino)-guanidine - Google Patents
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Description
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2
RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione della (2,6-diclorobenzili-den-amino)-guanidina di formula (I)
caratterizzata dal fatto che si fa reagire l'idrazone della 2,6-diclorobenzaldeide con un sale di S-metil-isotiouronio, secondo lo schema qui sotto riportato:
CH=N-NH,
r
CH.S-C-NIL
©
2. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si opera con cloruro o bromuro di S-metil isomiscela dei reagenti.
3. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, caratterizzato da Ifatto che si opera con cloruro o bromuro di S-metil-iso-tiouronio.
4. Processo secondo le rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che si opera a temperature comprese fra 130 e 160°C.
Oggetto della presente invenzione è un nuovo procedimento per la preparazione della (2,6-diclorobenzilidene-a-mino)-guanidina, di formula (I)
-CI
CH=N-NH-C-NH
[| 2
NH
(I)
Il composto I è dotato di interessanti caratteristiche farmacologiche. Esso esercita infatti attività ipotensiva o anti-iper-tensiva (brevetto britannico 1223492); antidepressiva (brevetto tedesco (1802364); antiemicranica (brevetto statunitense 3896232).
25 Secondo la tecnica sinora seguita, il composto (I) viene preparato per reazione della 2,6-diclorobenzaldeide con carbonato di aminoguanidina. Questo procedimento, che è apparentemente il più lineare, comporta tuttavia alcuni inconvenienti, che si rendono particolarmente sensibili specialmente so su scala industriale. Infatti, i rendimenti della reazione, che secondo l'esempio 1 del brevetto britannico 1223491 ammontano al 74%, su cariche di pochi grammi, diminuiscono sensibilmente all'atto della produzione su grande scala. Ciò che è peggio, il prodotto ottenuto industrialmente contiene quantità 35 non trascurabili di impurezza derivanti dalla ulteriore condensazione del composto (I) con aminoguanidina. Come è noto, la formazione di tali impurezze accompagna pressoché sistematicamente la preparazione di derivati della aminoguanidina. L'eliminazione delle impurezze in oggetto dal composto (I) 40 comporta notevoli complicazioni di carattere tecnico, e ulteriori diminuzioni di rendimento.
Analoghi inconvenienti si verificano per reazione dell'idra-zione della 2,6-dicluorobenzaldeide con cianammide. Secondo questa alternativa, la formazione di prodotti secondari è anzi 45 più accentuata.
Si è ora trovato che gli inconvenienti più sopra descritti possono essere evitati, e che si può ottenere il composto (I) con alte rese e allo stato di purezza assai elevata, facendo reagire l'idrazione della 2,6-diclorobenzaldeide con un sale di so S-metil-isotiouronio, secondo Io schema qui sotto riportato:
Ï
H
CM-NH2 + CH S-C-NHg > (I)
In questo modo, infatti, si evita completamente la forma-60 zione di sotto-prodotti.
La reazione secondo l'invenzione viene opportunamente effettuata per fusione utilizzando cloruro o bromuro di S-me-tilsotiouronio, preferibilmente bromuro, a temperature comprese fra 130-160°C. Al termine della reazione, che viene 65 condotta con i reagenti in rapporto stechiometrico, si addiziona una soluzione al 5% di NaHC03 e quindi si estrae con acetato di etile. Gli estratti organici, dopo lavaggio con acqua, sono essicati e concentrati fino a cristallizzazione incipiente
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della (2,6-diclorobenziliden-amino)-guanidina. Quest'ultima, dopo filtrazione, è trasformata nel corrispondente acetato per cristallizzazione da acido acetico. L'invenzione verrà illustrata dall'esempio che segue.
Esempio
La miscela di 3,76 kg (20 moli) di idrazone della 2,6-diclorobenzaldeide e 3,42 kg (20 moli) di bromidrato di S-metili-sotiouronio in polvere fine è efficacemente mescolata e quindi riscaldata alla fusione che inizia attorno ai 100°C. Si lascia sotto agitazione a 140°C per 150 minuti quindi dopo raffreddamento a 90 °C, si aggiungono, sempre sotto agitazione, 41 litri di soluzione acquosa di NaHCOa al 5%. La sospensione acquosa così ottenuta è estratta con acetato di etile (40 litri).
Il solvente di estrazione viene essicato su solfato di sodio ani-, dro e concentrato a circa 10 litri. Dopo riposo a 0-5°C per 4 ore si filtra (4,1 kg). La base così ottenuta è sciolta a caldo in acido acetico (12 1). Si aggiunge etere etilico (12 1) quindi 5 si lascia a riposo a 5°C per 10 ore. Si filtra ottenendo 5,1 kg di acetato di (2,6-diclorobenziIiden-amino)-guanidina che,
dopo essiccamento sotto vuoto a 60 °C, fonde con decomposizione a 193-195°C. Il prodotto si rivela unitario alla cromatografia su strato sottile. I dati analitici e spettroscopici coinci-io dono con quelli previsti per la formula (I); al tempo stesso non si osserva depressione di punto di fusione con un campione di prodotto preparato secondo la tecnica nota.
Risultati perfettamente analoghi si ottengono su cariche 10 e 100 volte superiori.
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