CH637829A5

CH637829A5 - MEDICINAL PRODUCTS WITH EFFECT AS PROSTAGLANDIN SYNTHETASE INHIBITOR.

Info

Publication number: CH637829A5
Application number: CH1330878A
Authority: CH
Inventors: Karl Heinrich Dr Pegel; Hans Dr Walker
Original assignee: Roecar Holdings Nv
Priority date: 1977-12-31
Filing date: 1978-12-29
Publication date: 1983-08-31
Also published as: GB2039217A; ES476443A1; JPS54101436A; DE2759171A1; ZA787399B; IT1109336B; IL56345A0; AR223334A1; LU80739A1; DK587778A; DE2759171C2; SE466683B; NZ189297A; AU4302478A; FR2425859B1; PT69012A; BE873222A; FR2425859A1; IL56345A; GB2039217B

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit Wirkung als'Pro-staglandinsynthetaseninhibitor. The invention relates to drugs with effect as a 'pro-staglandin synthetase inhibitor.

Prostaglandine sind in allen Säugetierorganismen weit verbreitet. Erst seit einigen Jahren hat sich die Forschung intensiv um die Isolierung und die Kenntnis der biologischen Bedeutung der Prostaglandine bemüht. Nach heutiger Kenntnis existieren zahlreiche, in ihrer Struktur geringfügig variierende Prostaglandine, deren biologische Bedeutung in ihrer weiten Verbreitung, ihrer hohen Wirksamkeit und der auffalligen Breite und Verschiedenheit ihrer Stoffwechselwirkungen besteht. Diese unterschiedlichen Wirkungen sind dadurch bedingt, dass die intracelluläre Prostaglandinsynthese durch eine Reizung oder Schädigung der Zellmembranen ausgelöst werden kann, wobei in der ersten Phase Phos-pholipasen aus Membranlipiden Prostaglandin-Synthesevor-stufen freisetzen, dass verschiedene Hormone, wie z.B. Bradykinin, Acetylcholin, Histamin, die Synthese und Freisetzung von Prostaglandinen steigern und dass Prostaglandine sowohl das Adenyl-Zyklase-System als auch das Guanyl-Zyklase-System stimulieren und dadurch zu einer Steigerung der intracellulären APM- und GPM-Konzentra-tionen führen können. Prostaglandins are common in all mammalian organisms. Only a few years ago, research has intensively tried to isolate and understand the biological importance of prostaglandins. According to current knowledge, there are numerous prostaglandins with slightly different structures, the biological meaning of which is their widespread use, their high effectiveness and the striking breadth and variety of their metabolic interactions. These different effects are due to the fact that the intracellular prostaglandin synthesis can be triggered by an irritation or damage to the cell membranes, in the first phase phospholipases from membrane lipids releasing prostaglandin synthesis precursors that different hormones, e.g. Bradykinin, acetylcholine, histamine, increase the synthesis and release of prostaglandins and that prostaglandins stimulate both the adenyl cyclase system and the guanyl cyclase system and can therefore lead to an increase in the intracellular APM and GPM concentrations.

Wie sich experimentell aber gezeigt hat, variieren die Prostaglandineffekte in Abhängigkeit von den eingesetzten Prostaglandintypen und der untersuchten Organe. So wird beispielsweise die Adenyl-Zyklase in endocrinen Organen s durch die Prostaglandine Ej und E2 stimuliert, im Fettgewebe dagegen gehemmt. Hieraus erklärt sich, warum Prostaglandine beispielsweise den AMP-Spiegel der Zelle im Erfolgsorgan sowohl erhöhen als auch herabsetzen können und im Fettgewebe eine adrenalin- und glucagon-antagonistische io Wirkung entfalten. An der glatten Muskulatur bewirken Prostaglandine zum Teil Kontraktionen, wie beispielsweise bei Uterus und Darm, zum Teil aber auch Dilatation, wie beispielsweise an den Gefässen. In der Niere erhöhen die Prostaglandine E2 und A2 beispielsweise die Natrium- und 15 Kaliumausscheidung. Ausserdem ist bereits bekannt, dass eine Erhöhung des Gewebsspiegels an Prostaglandin E2 und F2a entzündliche Reaktionen einleitet und unterhält. However, as has been shown experimentally, the prostaglandin effects vary depending on the prostaglandin types used and the organs examined. For example, adenyl cyclase in endocrine organs s is stimulated by prostaglandins Ej and E2, but is inhibited in adipose tissue. This explains why prostaglandins, for example, can both increase and decrease the AMP level of the cell in the successful organ and have an adrenaline and glucagon-antagonistic effect in adipose tissue. Prostaglandins sometimes cause contractions on the smooth muscles, such as in the uterus and intestines, but sometimes also cause dilation, such as on the vessels. In the kidney, for example, prostaglandins E2 and A2 increase sodium and potassium excretion. In addition, it is already known that an increase in the tissue level of prostaglandin E2 and F2a initiates and maintains inflammatory reactions.

Aus den vielfaltigen Stoffwechseleffekten der Prostaglandine ergeben sich zahlreiche therapeutische Anwen-20 dungsmöglichkeiten. So werden Prostaglandine bei der Behandlung von Asthma und Kreislauferkrankungen eingesetzt, da Prostaglandine vom E-Typ eine gefässdelatierende Wirksamkeit zeigen. Anderseits lösen Prostaglandine Wehen aus und leiten die Geburt ein, so dass sie gegebenenfalls auch 25 als Abortiva eingesetzt werden können. The diverse metabolic effects of prostaglandins result in numerous therapeutic applications. For example, prostaglandins are used in the treatment of asthma and circulatory diseases, since prostaglandins of the E type show a vasodelating activity. On the other hand, prostaglandins trigger contractions and initiate childbirth, so that they can also be used as abortives if necessary.

Seit kurzem ist erst bekannt, dass die Wirkung einiger zum Teil seit Jahrzehnten bekannter Arzneimittel mit analgetischer und entzündungshemmender Aktivität auf einer Hemmung der Prostaglandinesynthetasen beruht. Dies trifft 30 beispielsweise für Acetylosalicylsäure, Indometacin und Ibuprofen zu. Aus der starken Inhibitorwirkung dieser Verbindung erklärt sich einerseits ihre Wirksamkeit gegen entzündliche Erscheinungen, anderseits aber auch das Auftreten zahlreicher Nebenwirkungen, von denen als Beispiel 35 nur die Auslösung von Magenblutungen genannt wird. It has only recently become known that the effects of some drugs with analgesic and anti-inflammatory activity, some of which have been known for decades, are based on an inhibition of prostaglandin synthetases. This applies, for example, to acetylosalicylic acid, indomethacin and ibuprofen. The strong inhibitory effect of this compound explains on the one hand its effectiveness against inflammatory phenomena, and on the other hand also the occurrence of numerous side effects, of which only the triggering of gastric bleeding is mentioned as example 35.

Die Biosynthese der Prostaglandine geht von den Membranphosphorlipiden aus, die in Arachidonsäure umgewandelt und durch Sauerstoffradikale in Endoperoxid-Pro-staglandine überführt werden. Aus diesen Endoperoxid-Pro-40 staglandinen bilden sich die relativ stabilen Prostaglandine, Thromboxane sowie das verhältnismässig instabile Prostazyklin. Die Bildung von PGE2 und PGF2a aus Arachidonsäure lässt sich formelmässig wie folgt darstellen: The biosynthesis of prostaglandins starts from the membrane phosphorus lipids, which are converted into arachidonic acid and converted to endoperoxide prostaglandins by oxygen radicals. The relatively stable prostaglandins, thromboxanes and the relatively unstable prostacyclin are formed from these endoperoxide pro-40 staglandins. The formation of PGE2 and PGF2a from arachidonic acid can be represented as follows:

CO OH CO OH

COOH COOH

Die biologische Halbwertszeit der Prostaglandine und insbesondere der Prostaglandinvorstufen ist nur sehr kurz. Der Abbau erfolgt rasch durch Oxidation am C-Atom 15 und dann über die für die Fettsäuren typische ß-Oxidation. The biological half-life of the prostaglandins and especially the prostaglandin precursors is very short. The degradation takes place rapidly by oxidation at the C atom 15 and then via the β-oxidation typical of the fatty acids.

Es ist bereits bekannt, dass gewisse chemische Verbindungen starke Prostaglandinsynthetaseninibitoren darstellen. Diese Verbindungen, wie beispielsweise Indometacin oder Acetylosalicylsäure, werden als Inhibitoren für die PGE2-Synthetase angesehen und dementsprechend zur Behandlung von entzündlichen Erscheinungen verschiedenster Genese wie beispielsweise rheumatischen und arthritischen Erkrankungen und ähnlichem eingesetzt. Die stark ausgeprägte Inhibitorwirkung, die nicht nur auf die PGE2-Syn-thetase beschränkt zu sein scheint, führt aber auch zu den hierdurch bedingten unerwünschten Nebenwirkungen wie Auslösung von Magen- und Darmblutungen, anderen diffusen Blutungen, Auftreten von Allergien und den Möglichkeiten der Beeinflussung einer Gravidität. It is already known that certain chemical compounds are strong prostaglandin synthetase inhibitors. These compounds, such as, for example, indomethacin or acetylosalicylic acid, are regarded as inhibitors for PGE2 synthetase and are accordingly used for the treatment of inflammatory symptoms of various origins, such as, for example, rheumatic and arthritic diseases and the like. The pronounced inhibitory effect, which does not only appear to be restricted to PGE2-synthetase, also leads to the undesirable side effects caused by this, such as induction of gastric and intestinal bleeding, other diffuse bleeding, the occurrence of allergies and the possibilities of influencing one Pregnancy.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandin-synthetaseninhibitor zu entwickeln, das die bekannten Nachteile nicht aufweist. The invention is therefore based on the object of developing a new medicament which acts as a prostaglandin synthetase inhibitor and which does not have the known disadvantages.

Zur Lösung der Aufgabe wird ein Arzneimittel mit Wirkung als Prostaglandinsynthetaseninhibitor vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirksubstanz Sterolglykoside und/oder deren Ester und/oder Spiroketal-steroidglykoside und/oder deren Ester enthält. To achieve the object, a medicinal product is proposed which acts as a prostaglandin synthetase inhibitor and is characterized in that it contains sterol glycosides and / or their esters and / or spiroketal steroid glycosides and / or their esters as the active substance.

Völlig überraschend wurde festgestellt, dass Sterolglykoside, Spiroketalsteroidglykoside und deren Ester wirksame Inhibitoren für die Prostaglandin E2- und Prostaglandin F2a -Synthetasen sind und trotzdem keine durch die Beeinflussung des Prostaglandinspiegels sonst auftretenden Nebenwirkungen auslösen. Completely surprisingly, it was found that sterol glycosides, spiroketal steroid glycosides and their esters are effective inhibitors for prostaglandin E2 and prostaglandin F2a synthetases and nevertheless do not trigger any side effects that otherwise occur as a result of influencing the level of prostaglandin.

Steroline kommen in der Natur in Pflanzen und Mikroorganismen ziemlich häufig, wenn auch nur in kleinen Mengen vor. Als Steroline werden die Gykoside von Phyto-sterolen einschliesslich des Cholesterols und sterolartiger tetracyclischer Triterpene wie beispielsweise Lanosterol und Zykloartenol bezeichnet. Einige dieser Verbindungen kommen in verschiedenen Pflanzen in etwas grösseren Mengen vor, wie beispielsweise Kampesterol und Stigmasterol und insbesondere Sitosterol. Die Phytosterole entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methylen- oder Äthyliden-gruppierung bedeuten kann. Darüber hinaus können an verschiedenen Stellen des Grundgerüstes Doppelbindungen vorliegen; dies trifft auch für die Seitenkette zu. Sterolines are quite common in nature in plants and microorganisms, if only in small amounts. Sterols are the gycosides of phyto-sterols including cholesterol and sterol-like tetracyclic triterpenes such as lanosterol and cycloartenol. Some of these compounds are found in somewhat larger amounts in various plants, such as camphor and stigmasterol and especially sitosterol. The phytosterols correspond to the following general formula in which R1, R2 and R3 denote hydrogen atoms or methyl groups and in which R4 can denote a hydrogen atom or a methyl, ethyl, methylene or ethylidene grouping. In addition, double bonds can be present at various points on the basic structure; this also applies to the side chain.

Phytosterole liegen den meisten Pflanzen zu einem gewissen Teil als Sterolglykoside, also als Steroline und gegebe3 637 829 To a certain extent, most plants have phytosterols as sterol glycosides, that is, as sterolins, and3,637,829

nenfalls als deren Ester vor. Die meisten in der Natur vorkommenden Steroline sind Monoglykoside, es sind allerdings bereits auch einige Diglykoside beschrieben worden. Ausser der am häufigsten als Zucker anzutreffenden D-Glu-5 kose, die mit der 3-ß-Hydroxygruppe meist durch eine äquatoriale oder ß-Glykosidbindung verknüpft ist, sind in den natürlichen Verbindungen Mannose, Galactose, Arabinose und Xylose festgestellt worden. Bei den natürlich vorkommenden Estern haben diese sich als Ester einbasischer io Monocarbonsäuren identifizieren lassen. otherwise as their esters. Most naturally occurring sterolines are monoglycosides, although some diglycosides have also been described. In addition to the D-glu-5 kose most commonly found as sugar, which is usually linked to the 3-ß-hydroxy group by an equatorial or ß-glycoside bond, mannose, galactose, arabinose and xylose have been found in the natural compounds. In the case of naturally occurring esters, these have been identified as esters of monobasic monocarboxylic acids.

Als Spiroketalsteroidglykoside werden die Steroid-saponine bezeichnet, die im als Aglykon vorliegenden Steroidgrundgerüst eine an den C-Atomen 16 und 17 angeschlossene Spiroketalgruppierung aufweisen. Die Aglykone 15 können danach unterschieden werden, ob es sich um 5-En-Steroidsapogenine oder 5-a-Steroidsapogenine handelt. Zu den 5-En-Verbindungen gehören beispielsweise Diosgenin, Yamogenin, Botogenin und Correlogenin, während als typische Vertreter der 5-a-Verbindungen beispielsweise Tigo-20 genin, Neotigogenin, Hecogenin und Sisalagenin gelten. The steroid saponins are referred to as spiroketal steroid glycosides, which have a spiroketal group attached to the C atoms 16 and 17 in the steroid skeleton present as aglycone. The aglycones 15 can be differentiated according to whether they are 5-ene steroid sapogenins or 5-a-steroid sapogenins. The 5-ene compounds include, for example, diosgenin, yamogenin, botogenin and correlogenin, while typical representatives of the 5-a compounds include, for example, tigo-20 genin, neotigogenin, hecogenin and sisalagenin.

In der Natur liegen die Aglykone der Saponine als Glykoside vor und enthalten meist 3 oder mehr Monosaccharid-einheiten im Zuckeranteil. Aus diesem Grund sind die verhältnismässig zuckerreichen Verbindungen einigermassen 25 gut wasserlöslich und bilden häufig einen seifenähnlichen Schaum. In nature, the aglycones of saponins exist as glycosides and usually contain 3 or more monosaccharide units in the sugar portion. For this reason, the relatively sugar-rich compounds are reasonably water-soluble and often form a soap-like foam.

Die Spiroketalsteroidglykoside entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel The spiroketal steroid glycosides correspond to the following general formula

40 40

in der in 5-Stellung eine Doppelbindung oder ein Alpha-Wasserstoffatom vorliegen und in der Z ein Mono- oder Di-saccharid und insbesondere Glukose, gegebenenfalls vere-stert, bedeutet. in which there is a double bond or an alpha hydrogen atom in the 5-position and in which Z is a mono- or disaccharide and in particular glucose, optionally esterified.

45 Die erfindungsgemäss eingesetzten Steroline und Spiroketalsteroidglykoside und deren Ester können als Extrakte aus pflanzlichem Material, als angereicherte Extrakte oder als synthetisch hergestellte Verbindungen eingesetzt werden. Die Synthese erfolgt in an sich bekannter Weise wie bei-50 spielsweise durch die bekannte Königs-Knorr-Synthese zur Herstellung von Glykosiden unter Verwendung der entsprechenden Aglykone, eines am C-l bromierten Zuckeracetates und Silberoxyd und Silbercarbonat. 45 The sterolines and spiroketal steroid glycosides and their esters used according to the invention can be used as extracts from plant material, as enriched extracts or as synthetically produced compounds. The synthesis is carried out in a manner known per se, for example by the known Königs-Knorr synthesis for the production of glycosides using the corresponding aglycones, a sugar acetate brominated on the C-1 and silver oxide and silver carbonate.

Bei Verwendung von Sterolinen und ihren Estern ist aber 55 zu beachten, dass diese eine hochgradige Unlöslichkeit in Wasser aufweisen. Steroline müssen daher in einer für die Resorption hinreichend kleinen Teilchengrösse gegeben werden. Es ist daher unbedingt notwendig, dass die erfindungsgemäss verwendeten Steroline so hergestellt und/oder vorbe-60 reitet und/oder so in pharmazeutische Präparate inkorporiert werden, dass flüssige oder Feststofflösungen, Emulsionen oder feste Dispersionen entstehen, die in an sich bekannter Weise durch Adsorption, Absorption oder durch Mahlvorgänge mit oder ohne Zusatzstoffe erhalten werden 65 können. Diese Verfahren zielen allesamt auf die Verkleinerung der Teilchen und Verringerung der Kristallinität hinaus, so dass diese statt in Form von kristallinen Mikropar-tikeln als winzige amorphe mono- oder multimolekulare Ag When using sterolines and their esters, 55 it should be noted that these have a high degree of insolubility in water. Sterolines must therefore be given in a particle size that is sufficiently small for absorption. It is therefore absolutely essential that the sterolines used according to the invention are produced and / or prepared and / or incorporated into pharmaceutical preparations in such a way that liquid or solid solutions, emulsions or solid dispersions are formed which are known in a manner known per se by adsorption, Absorption or can be obtained by grinding with or without additives 65. These methods all aim to reduce the size of the particles and reduce the crystallinity, so that instead of in the form of crystalline microparticles they form as tiny amorphous mono- or multimolecular Ag

637 829 637 829

gregate vorliegen. Die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen werden meist mit Teilchengrössen von etwa 0,1 mm und vorzugsweise von 0,06 mm und kleiner eingesetzt. Das gleiche gilt trotz ihrer etwas besseren Wasserlöslichkeit für die Spiroketalsteroidglykoside, die ebenfalls mit Teilchengrössen von etwa 0,1 mm und vorzugsweise von 0,06 mm oder kleiner angewendet werden. gregates are available. The compounds to be used according to the invention are mostly used with particle sizes of approximately 0.1 mm and preferably of 0.06 mm and smaller. The same applies in spite of their somewhat better water solubility for the spiroketal steroid glycosides, which are also used with particle sizes of approximately 0.1 mm and preferably 0.06 mm or smaller.

Die erfindungsgemäss eingesetzten Verbindungen werden in Tagesdosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg verabreicht. Als Erhaltungs- oder prophylaktische Dosis werden meist etwa 0,45 bis 0,1 mg täglich gegeben. Diese Dosen können in drei Einzeldosen aufgeteilt oder in einer einzigen Dosis mit protrahierter Wirkung verabreicht werden. The compounds used according to the invention are administered in daily doses of about 0.03 to about 10 mg. As a maintenance or prophylactic dose, approximately 0.45 to 0.1 mg is usually given daily. These doses can be divided into three single doses or administered in a single dose with a protracted effect.

Nach bisheriger Kenntnis sind die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheiten geeignet, bei denen eine Herabsetzung des PGE2 oder des PGF2a-Spiegels erforderlich ist. Hierbei handelt es sich beispielsweise um To the best of our knowledge, the compounds to be used according to the invention are suitable for the treatment of those diseases in which a reduction in the PGE2 or the PGF2a level is required. This is, for example

1. Geschwüre, insbesondere solche des Magen-Darm-Traktes, 1. ulcers, especially those of the gastrointestinal tract,

2. endokrine Störungen, 2. endocrine disorders,

3. Urogenitalerkrankungen, insbesondere benigne Prostatahypertrophie und dadurch bedingte Beschwerden, 3. genitourinary disorders, in particular benign prostatic hypertrophy and related complaints,

4. Herzerkrankungen und Blutdruckabweichungen, 4. heart disease and blood pressure abnormalities,

5. ödematöse Zustände, 5. edematous conditions,

6. Gefässerkrankungen, Thrombosen, Krampfadern und Hämorrhoiden, 6. vascular diseases, thrombosis, varicose veins and hemorrhoids,

7. Dermatitiden und Histaminüberschussreaktionen, 7. dermatitis and excess histamine reactions,

8. entzündliche Erscheinungen, 8. inflammatory phenomena,

9. arthritische und rheumatoide Erkrankungen, 9. arthritic and rheumatoid diseases,

10. Allergien einschliesslich Asthma. 10. Allergies including asthma.

In entsprechender Weise können die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen auch zur Behandlung tierischer Krankheiten eingesetzt werden. Die Dosen bei der Bekämpfung von Tierkrankheiten können in bekannter Weise, also bezogen auf Gewichtsbasis bei einem angenommenen menschlichen Durchschnittsgewicht von 75 kg, berechnet werden. In a corresponding manner, the compounds to be used according to the invention can also be used for the treatment of animal diseases. The doses for combating animal diseases can be calculated in a known manner, that is to say on a weight basis with an assumed average human weight of 75 kg.

Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise zu pharmazeutischen Spezialitäten verarbeitet werden wie beispielsweise zu Pulvern, Pillen und Tabletten, Kapseln, Dragées, Emulsionen, Lösungen, Injektions- bzw. Infusionslösungen, Salben und Cremes. The compounds can be processed in a manner known per se to pharmaceutical specialties such as, for example, powders, pills and tablets, capsules, dragées, emulsions, solutions, solutions for injection or infusion, ointments and creams.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. The invention is explained in more detail below with the aid of the examples.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von Sitosterol-ß-D-glukosid Production of sitosterol-ß-D-glucoside

Eine Mischung aus 41,4 g Sitosterol und 55,2 g Silberkarbonat in Toluol wird unter Rühren so lange destilliert, bis das Destillat wasserfrei übergeht. Dann wird in die gerührte, siedende Mischung tropfenweise eine Lösung von 82,2 g Acetobromglukose in 100 ml Toluol eingetropft. Das Toluol wird kontinuierlich weiter destilliert, so dass das gesamte bei der Umsetzung gebildete Wasser azeotrop entfernt wird. Das Reaktionsgefäss wird in dieser Zeit vor Licht geschützt. Falls notwendig, wird das Volumen der Reaktionsmischung durch Zugabe von trockenem Toluol konstant gehalten. Nach der Zugabe der Bromacetoglukoselösung wird so lange weiter am Sieden gehalten, bis das Destillat wasserfrei ist. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abfiltriert und der Rückstand mit frischem heissem Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol bzw. Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute an Sitosterol-glukosid-tetraacetat beträgt 22,4 g, entsprechend 30%. A mixture of 41.4 g of sitosterol and 55.2 g of silver carbonate in toluene is distilled with stirring until the distillate passes over anhydrous. A solution of 82.2 g of acetobromoglucose in 100 ml of toluene is then added dropwise to the stirred, boiling mixture. The toluene is continuously distilled so that all of the water formed in the reaction is removed azeotropically. The reaction vessel is protected from light during this time. If necessary, the volume of the reaction mixture is kept constant by adding dry toluene. After the bromoacetoglucose solution has been added, the boiling is continued until the distillate is anhydrous. The reaction mixture is then filtered off and the residue is washed out with fresh hot toluene. The combined filtrates and washing liquids are then evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol or hexane. The yield of sitosterol glucoside tetraacetate is 22.4 g, corresponding to 30%.

Eine Lösung von 1 g Natrium in 100 ml Äthanol wird unter Rühren schnell zu einer Lösung von 10 g Sitosterol-glukosid-tetraacetat in 600 ml Äthanol bei einer Temperatur von 45 °C zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, bevor 21 Wasser zugesetzt werden und die Mischung eine weitere Stunde gerührt wird. Das niedergeschlagene Sito-sterol-glukosid wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen, bevor es 12 Stunden im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 6,9 g, entsprechend 95%. A solution of 1 g sodium in 100 ml ethanol is quickly added with stirring to a solution of 10 g sitosterol glucoside tetraacetate in 600 ml ethanol at a temperature of 45 ° C. The mixture is stirred for one hour before water is added and the mixture is stirred for an additional hour. The precipitated sitostol glucoside is filtered off and washed neutral with water before being dried in vacuo for 12 hours. The yield is 6.9 g, corresponding to 95%.

Durch Wahl geeigneter Ausgangsverbindungen können auch alle übrigen erwähnten Steroline nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden. By choosing suitable starting compounds, all the other sterolines mentioned can also be prepared by the process indicated above.

Beispiel 2 Example 2

Herstellung von Diosgenin-3-ß-D-glukosid Preparation of diosgenin-3-ß-D-glucoside

41,4 g Diosgenin und 55,2 g Silberkarbonat wurden in siedendes Toluol eingebracht, und die Mischung wurde unter Rühren so lange destilliert, bis das Destillat wasserfrei überging. Dann wurde in die gerührte siedende Mischung eine Lösung aus 82,2 g Bromacetylglukose in 100 ml Toluol eingetropft. Die Mischung wird kontinuierlich weiter destilliert, um das sich bei der Reaktion bildende Wasser zu entfernen. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgefäss vor Licht geschützt. Falls notwendig, wird das Volumen der Reaktionsmischung durch Zugabe von trockenem Toluol konstant gehalten. Nach der Zugabe der Acetobromglukose-lösung wird so lange weiter destilliert, bis das Destillat wasserfrei übergeht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit frischem heissem Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Wasch-flüssigkeiten werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol oder Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute an Diosgenin-3-ß-D-gluko-sid-tetraacetat betrug25,5 g oder 34,3%. 41.4 g of diosgenin and 55.2 g of silver carbonate were placed in boiling toluene, and the mixture was distilled with stirring until the distillate passed anhydrous. A solution of 82.2 g of bromoacetyl glucose in 100 ml of toluene was then added dropwise to the stirred boiling mixture. The mixture is continuously distilled to remove the water formed in the reaction. During this time, the reaction vessel is protected from light. If necessary, the volume of the reaction mixture is kept constant by adding dry toluene. After the addition of the acetobromoglucose solution, the distillation continues until the distillate passes over anhydrous. The reaction mixture is then cooled and filtered. The residue is washed out with fresh hot toluene. The combined filtrates and washing liquids are evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol or hexane. The yield of diosgenin-3-β-D-glucosid tetraacetate was 25.5 g or 34.3%.

1 g Natrium wurde in 100 ml absoluten Äthanols gelöst. Von dieser Lösung wurden 15 ml unter Rühren schnell zu einer Lösung von 10 g Diosgenin-glukosid-tetraacetat in 600 ml Äthanol bei 45 °C zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, bevor 21 Wasser zugesetzt werden und die Mischung dann wiederum eine Stunde gerührt wird. Das ausgefallene Diosgenin-ß-D-glukosid wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen, bevor es im Vakuum 12 Stunden getrocknet wird. Die Ausbeute betrug 7 g oder 90%. 1 g of sodium was dissolved in 100 ml of absolute ethanol. 15 ml of this solution were rapidly added with stirring to a solution of 10 g of diosgenin-glucoside-tetraacetate in 600 ml of ethanol at 45 ° C. The mixture is stirred for one hour before water is added and the mixture is then stirred again for one hour. The precipitated diosgenin-β-D-glucoside is filtered off and washed neutral with water before it is dried in vacuo for 12 hours. The yield was 7 g or 90%.

In entsprechender Weise können auch alle übrigen erwähnten Spiroketalsteroidglykoside hergestellt werden. All other spiroketal steroid glycosides mentioned can also be prepared in a corresponding manner.

Beispiel 3 Example 3

Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen a) Herstellung von Lactose-Maisstärke-Pulvern mit einem Gehalt an Diosgenin-ß-D-glukosid. Production of pharmaceutical preparations a) Production of lactose maize starch powders containing diosgenin-ß-D-glucoside.

15 g Diosgenin-ß-D-glukosid werden in 31 einer siedenden Mischung aus Chloroform und Äthanol im Verhältnis 3:1 gelöst. Die Lösung wird dann zu 1 kg Lactose mit einer Teilchengrösse von nicht über 0,15 mm zugegeben. Die so entstehende Aufschlämmimg wird unter ständigem Rühren zur Trockne eingedampft. Die trockene, imprägnierte Lactose wird auf die ursprüngliche Teilchengrösse wieder zerkleinert und schliesslich mit 9 kg Maisstärke und 50 g Ma-gnesiumstearat gemischt. Diese Mischung ist ausgezeichnet zur Abfüllung in Kapseln geeignet. Jede Kapsel kann beispielsweise 100 mg der Mischung enthalten, was einem Gehalt an 0,15 mg Diosgenin-ß-D-glukosid, 10 mg Lactose, 90 mg Maisstärke und 0,5 mg Magnesiumstearat entspricht. 15 g of diosgenin-β-D-glucoside are dissolved in a boiling mixture of chloroform and ethanol in a ratio of 3: 1. The solution is then added to 1 kg of lactose with a particle size of not more than 0.15 mm. The resulting slurry is evaporated to dryness with constant stirring. The dry, impregnated lactose is crushed to the original particle size and finally mixed with 9 kg of corn starch and 50 g of magnesium stearate. This mixture is ideal for filling in capsules. Each capsule can contain, for example, 100 mg of the mixture, which corresponds to a content of 0.15 mg diosgenin-β-D-glucoside, 10 mg lactose, 90 mg corn starch and 0.5 mg magnesium stearate.

b) Herstellung von Lactosegranulaten mit einem Gehalt an Diosgenin-ß-D-glukosid. b) Production of lactose granules containing diosgenin-ß-D-glucoside.

5 g Diosgenin-ß-D-glukosid werden in 51 siedenden Äthanols gelöst. Die Lösung wird dann zu 3,32 kg Lactose 5 g of diosgenin-β-D-glucoside are dissolved in 51 boiling ethanol. The solution then becomes 3.32 kg lactose

4 4th

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

637 829 637 829

mit einer Teilchengrösse von nicht über 0,15 mm zugesetzt. Die Aufschlämmung wird unter ständigem Rühren zur Trockne eingeengt. Die trockene imprägnierte Lactose wird auf die ursprüngliche Teilchengrösse zerkleinert, bevor sie zu Granulaten mit einer bevorzugten Teilchengrösse von etwa 0,7 bis 1,2 mm verarbeitet wird. Dieses granulierte Produkt ist ebenfalls besonders zur Weiterverarbeitung in Kapseln geeignet, wobei beispielsweise eine Kapsel mit 100 mg des Granulates dann 0,15 mg Diosgenin-ß-D-glukosid enthält. added with a particle size of not more than 0.15 mm. The slurry is evaporated to dryness with constant stirring. The dry impregnated lactose is ground to the original particle size before it is processed into granules with a preferred particle size of about 0.7 to 1.2 mm. This granulated product is also particularly suitable for further processing in capsules, with for example one capsule containing 100 mg of the granules then containing 0.15 mg of diosgenin-β-D-glucoside.

Produkte wie unter a) und b) können auch hergestellt werden unter Verwendung von i) Glykosiden der erwähnten 3-ß-Hydroxispiro-ketalsteroide und insbesondere der ß-D-Glukosi-de von Tigogenin und Hecogenin. Products as under a) and b) can also be prepared using i) glycosides of the 3-ß-hydroxispiro-ketal steroids mentioned and in particular the ß-D-glucoside of tigogenin and hecogenin.

ii) Glukose, Ascorbinsäure oder Talk als Trägern für die Glykoside oder auch unter Verwendung anderer inerter pharmazeutisch unbedenklicher Träger. ii) glucose, ascorbic acid or talc as carriers for the glycosides or also using other inert pharmaceutically acceptable carriers.

iii) Der Gehalt an aktiven Glykosidverbindungen in jeder Kapsel kann aufwerte zwischen 0,01 mg und mehr eingestellt werden. iii) The content of active glycoside compounds in each capsule can be adjusted to between 0.01 mg and more.

iv) Die in a) und b) erwähnten Hilfssubstanzen können in Entsprechung der üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren geändert werden. iv) The auxiliary substances mentioned in a) and b) can be changed in accordance with the customary pharmaceutical production processes.

v) In jedem Stadium der Herstellungsprozesse in a) oder b) können andere pharmazeutisch aktive Verbindungen eingearbeitet werden. v) In each stage of the manufacturing processes in a) or b) other pharmaceutically active compounds can be incorporated.

c) Herstellung von Tabletten mit einem Gehalt an Diosgenin-ß-D-glukosid. c) Preparation of tablets containing diosgenin-β-D-glucoside.

1,250 g Diosgenin-ß-D-glukosid werden in 11 Chloroform gelöst und mit 900 g Lactose versetzt. Die Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck und ständigem Rühren bei Raumtemperatur getrocknet. Dann wird die Mischung mit 2100 g Kartoffelstärke versetzt und erneut kräftig gemischt. Die imprägnierte Lactose-Stärke-Mischung wird mit 2500 ml einer wässrigen Lösung aus 250 g Gelatine und 5 g Glyzerin versetzt und in an sich bekannter Weise granuliert. Die Granulate werden unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Das Granulat wird dann in an sich bekannter Weise zu Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 400 mg verpresst. Jede Tablette enthält . demnach 0,15 mg Diosgenin-ß-D-glukosid, 110,56 mg Lactose, 257,97 mg Kartoffelstärke, 30,31 mg Gelatine und 0,61 mg Glyzerin. 1.250 g of diosgenin-β-D-glucoside are dissolved in 11 chloroform and 900 g of lactose are added. The slurry is dried under reduced pressure and constant stirring at room temperature. Then the mixture is mixed with 2100 g of potato starch and mixed vigorously again. The impregnated lactose-starch mixture is mixed with 2500 ml of an aqueous solution of 250 g gelatin and 5 g glycerin and granulated in a manner known per se. The granules are dried under reduced pressure at room temperature. The granules are then pressed in a manner known per se into tablets with a total weight of 400 mg. Each tablet contains. accordingly 0.15 mg diosgenin-β-D-glucoside, 110.56 mg lactose, 257.97 mg potato starch, 30.31 mg gelatin and 0.61 mg glycerin.

d) Herstellung von Dragées mit einem Gehalt an Hecoge-nin-ß-D-glukosid. d) Preparation of dragées containing hecogene-ß-D-glucoside.

Eine Lösung aus 450 mg Hecogenin-ß-D-glukosid in 21 Chloroform wird mit 1850 g Lactose und 300 g Saccharose versetzt. Die Aufschlämmung wird bei 30 °C unter vermindertem Druck getrocknet und dann in an sich bekannter Weise unter Zugabe von 1,61 einer wässrigen Gelatinelösung mit einem Gehalt an 40 g Gelatine granuliert. Das Granulat wird bei vermindertem Druck und einer Temperatur von 45 °C getrocknet. Dann wird das Granulat mit 10 g Magnesiumstearat innig gemischt. Die so hergestellte Mischung (2200 g) wird zu etwa 3000 Kernen verpresst, die dann im üblichen Dragierverfahren mit einer, gegebenenfalls gefärbten, dünnen Drageedecke überzogen werden. Jedes Dragée enthält demnach 0,15 mg Hecogenin-ß-D-glukosid, 616,67 mg Lactose, 100,00 mg Saccharose, 13,33 mg Gelatine und 3,33 mg Magnesiumsterat. A solution of 450 mg of hecogenin-β-D-glucoside in 21 chloroform is mixed with 1850 g of lactose and 300 g of sucrose. The slurry is dried at 30 ° C. under reduced pressure and then granulated in a manner known per se with the addition of 1.61 of an aqueous gelatin solution containing 40 g of gelatin. The granules are dried under reduced pressure and at a temperature of 45 ° C. Then the granules are intimately mixed with 10 g of magnesium stearate. The mixture thus produced (2200 g) is pressed into about 3000 cores, which are then coated with a thin, optionally colored, coated tabletop in the usual coating process. Each dragée therefore contains 0.15 mg hecogenin-ß-D-glucoside, 616.67 mg lactose, 100.00 mg sucrose, 13.33 mg gelatin and 3.33 mg magnesium sterate.

e) Herstellung einer Salbe mit einem Gehalt an Hecoge-nin-ß-D-glukosid. e) Preparation of an ointment containing hecogenin-β-D-glucoside.

1 g Hecogenin-ß-D-glukosid werden in 90 g emulgieren-den Cetylstearylalkohol eingearbeitet. Nach Zugabe von 105 g dickflüssigen Paraffins und 105 g weisser Vaseline wird auf dem Wasserbad auf 60 °C ausgeschmolzen. Die Schmelze wird mit 699 g Wasser mit etwa der gleichen Temperatur in kleinen Anteilen versetzt. Die Mischung wird bis zum Erkalten gerührt und ergibt eine Salbe mit einem Gehalt an 0,1% Glukosid. 1 g of hecogenin-ß-D-glucoside are incorporated into 90 g of emulsifying cetylstearyl alcohol. After adding 105 g of viscous paraffins and 105 g of white petroleum jelly, the mixture is melted to 60 ° C. in a water bath. The melt is mixed with 699 g of water at approximately the same temperature in small proportions. The mixture is stirred until cool and gives an ointment containing 0.1% glucoside.

f) Herstellung einer Creme mit einem Gehalt an Tigo-genin-ß-D-glukosid. f) Preparation of a cream containing tigo-genin-ß-D-glucoside.

1 g Tigogenin-ß-D-glukosid wird in 500 g Wollwachsalkohol eingetragen und auf dem Wasserbad auf etwa 50 °C erhitzt. Die Mischung wird dann mit 499 g Wasser von etwa gleicher Temperatur in kleinen Anteilen versetzt. Die Creme wird bis zum Erkalten gerührt, wobei verdampfte Wasseranteile ergänzt werden. Die Creme weist einen Gehalt an 0,1% Glukosid auf. 1 g of tigogenin-β-D-glucoside is introduced into 500 g of wool wax alcohol and heated to about 50 ° C. in a water bath. The mixture is then mixed with 499 g of water of approximately the same temperature in small proportions. The cream is stirred until it cools, whereby evaporated water components are added. The cream contains 0.1% glucoside.

In gleicher Weise, wie in diesem Beispiel beschrieben, können die erfindungsgemäss einzusetzenden Sterolglykoside zu pharmazeutischen Spezialitäten verarbeitet werden. In the same way as described in this example, the sterol glycosides to be used according to the invention can be processed into pharmaceutical specialties.

Beispiel 4 Example 4

Herstellung von pharmazeutisch unbedenklichen Lösungen a) Lösung mit einem Gehalt an semisynthetischem Soya-sterol-ß-D-glukosid. Preparation of pharmaceutically acceptable solutions a) Solution containing semisynthetic soy-sterol-ß-D-glucoside.

Zu einer siedenden Lösung von 600 mg semisynthetischem Soyasterol-ß-D-glukosid in 6 Litern absoluten Äthanols wird eine Lösung von 10 g Polyvinylpyrrolidon in 41 destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 65 °C zugegeben. Die abgekühlte 60%ig äthanolische Lösung wird in 250-ml-Flaschen abgefüllt. Die Patienten werden angewiesen, von dieser Mischung 3 x täglich einen halben Teelöffel entsprechend 2,5 ml einzunehmen. Die Gesamtlösung ergibt 40 250-ml-Flaschen, die jeweils etwa 100 Dosen zu 2,5 ml enthalten und daher für eine Behandlung von etwa 33 Tagen reichen. Jeder Teelöffel mit einem Gehalt an 2,5 ml weist einen Gehalt an 0,15 mg Steroline, 2,5 mg PVP und 1,5 ml Äthanol auf. A solution of 10 g of polyvinylpyrrolidone in 41 distilled water at a temperature of 65 ° C. is added to a boiling solution of 600 mg of semi-synthetic soyasterol-β-D-glucoside in 6 liters of absolute ethanol. The cooled 60% ethanol solution is filled into 250 ml bottles. Patients are instructed to take half a teaspoon equivalent to 2.5 ml of this mixture 3 times a day. The total solution gives 40 250 ml bottles, each containing approximately 100 2.5 ml cans and therefore sufficient for a treatment of approximately 33 days. Each 2.5 ml teaspoon contains 0.15 mg sterolines, 2.5 mg PVP and 1.5 ml ethanol.

Es ist zu beachten, dass Konzentrationen von über 0,075 mg Steroline und 1 mg PVP je 100 ml 60%igen wässrigen Äthanols nicht überschritten werden sollten, wenn klare Lösungen erwünscht sind, d.h., dass etwa 0,1875 mg Steroline je 2,5 ml wässrigen 60%igen Äthanols bei klarer Lösung die Maximaldosis darstellen. It should be noted that concentrations of over 0.075 mg sterolines and 1 mg PVP per 100 ml 60% aqueous ethanol should not be exceeded if clear solutions are desired, ie that about 0.1875 mg sterolins per 2.5 ml aqueous 60% ethanol represent the maximum dose with a clear solution.

Nach dem beschriebenen Verfahren können auch Lösungen anderer Sterol-monoglykoside oder -monoglukoside hergestellt werden, allerdings haben alle diese Verbindungen geringe Löslichkeiten, so dass diesen Lösungen nach der beschriebenen Methode zur Verhinderung von Trübwerden nicht zu niedrigen Temperaturen ausgesetzt werden sollten. Solutions of other sterol monoglycosides or monoglucosides can also be prepared by the process described, but all of these compounds have low solubilities, so that these solutions should not be exposed to low temperatures by the described method for preventing turbidity.

b) Lösungen mit einem Gehalt an semisynthetischem Sitosterol-ß-D-maltosid. b) solutions containing semisynthetic sitosterol-β-D-maltoside.

800 mg Sitosterol-ß-D-maltosid werden in einer Mischung aus 3 1 Äthanol und 71 Wasser am gelinden Rück-fluss gelöst. Die abgekühlte 30%ige wässrige Äthanollösung wird dann in 250-ml-Flaschen abgefüllt. Die Patienten werden angewiesen, von dieser Lösung 3 x täglich 2,5 ml (entsprechend der jeweiligen Grösse eines halben oder eines ganzen Teelöffels voll) zu nehmen. Die Gesamtlösung ergibt 40 250-ml-Flaschen, die jeweils 100 Dosen zu 2,5 ml enthalten, so däss die Gesamtmenge für eine Behandlung von etwa 33 Tagen ausreicht. 2,3 ml der Lösung enthalten 0,2 mg Steroline und 0,75 ml Äthanol. 800 mg sitosterol-ß-D-maltoside are dissolved in a mixture of 3 1 ethanol and 71 water at a gentle reflux. The cooled 30% aqueous ethanol solution is then filled into 250 ml bottles. Patients are instructed to take 2.5 ml of this solution 3 times a day (depending on the size of half or a full teaspoon full). The total solution gives 40 250 ml bottles, each containing 100 cans of 2.5 ml, so that the total amount is sufficient for a treatment of about 33 days. 2.3 ml of the solution contain 0.2 mg sterolines and 0.75 ml ethanol.

Nach dem beschriebenen Verfahren können auch Lösungen anderer Steroldisaccharide hergestellt werden. Die Wasserlöslichkeit des ß-D-Maltosids, des ß-D-Lactosids und des ß-D-Cellobiosids des Sitosterols beträgt 0,38 bzw. 0,21 bzw. 0,75 mg/1 ml Wasser bei einer Temperatur von 24 °C. Diese Löslichkeiten liegen über den bevorzugt eingesetzten Einzeldosen der Verbindungen. Solutions of other sterol disaccharides can also be prepared by the process described. The water solubility of the ß-D-maltoside, the ß-D-lactoside and the ß-D-cellobioside of sitosterol is 0.38, 0.21 and 0.75 mg / 1 ml of water at a temperature of 24 ° C . These solubilities are above the preferred single doses of the compounds.

Die bevorzugt eingesetzte Einzeldosis für Steroldisaccharide beträgt 0,2 mg, also 0,6 mg je Tag. The preferred single dose for sterol disaccharides is 0.2 mg, ie 0.6 mg per day.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

637 829 637 829

Es wird daraufhingewiesen, dass zusammen mit den Steroldisacchariden auch andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen in die Lösungen eingearbeitet werden können. Darüber hinaus kann der Alkoholgehalt dieser Sterolin-lösungen verändert werden; gegebenenfalls können auch andere pharmazeutisch unbedenkliche Lösungsmittel Verwendung finden. Darüber hinaus kann auch reines Wasser als einziges Lösungsmittel benutzt werden. It is pointed out that other pharmaceutically active compounds can also be incorporated into the solutions together with the sterol disaccharides. In addition, the alcohol content of these sterol solutions can be changed; if appropriate, other pharmaceutically acceptable solvents can also be used. Pure water can also be used as the only solvent.

Wie in diesem Beispiel beschrieben, können auch die Spiroketalsteroidglykoside zu pharmazeutisch unbedenklichen Lösungen verarbeitet werden. As described in this example, the spiroketal steroid glycosides can also be processed into pharmaceutically acceptable solutions.

Beispiel 5 Example 5

Pharmakologische Prüfung der Steroline Toxizitätsprüfung der Steroline und Spiroketalsteroidglykoside. Pharmacological testing of sterolines Toxicity testing of sterolines and spiroketal steroid glycosides.

s Bei der Prüfung der akuten Toxizität bei Ratten, Mäusen, Kaninchen, Hunden und Primaten konnten nach oraler Gabe von z.B. Sitosterol-ß-D-glukosid auch in Dosen von 1 bis 2 g/kg Körpergewicht keine toxischen Effekte festgestellt werden. s When testing the acute toxicity in rats, mice, rabbits, dogs and primates after oral administration of e.g. Sitosterol-ß-D-glucoside even in doses of 1 to 2 g / kg body weight no toxic effects were found.

s s

Claims

637 829 PATENT CLAIMS

1. Medicament with effect as a prostaglandin synthesis inhibitor, characterized by a content of sterol glycosides and / or their esters and / or spiroketal steroid glycosides and / or their esters.

2. Medicament according to claim 1, characterized by a content of glucosides of tall oil sterols, sitostols, ergosterols, cholesterols, 5a-cholesterols, lano-sterols, 24,25-dihydrolanosterols, stigmasterols and / or soyasterols.

3. Medicament according to claim 1, characterized by a content of ß-D-galactoside, ß-D-maltoside, ß-D-lac-toside and / or ß-D-cellobioside of sitosterol.

4. Medicament according to claim 1, characterized by a content of glucosides of diosgenin, hecogenin and / or tigogenin.

5. Medicament according to claims 1-4, characterized in that the particle size of the active substance is in the range of less than 0.1 mm in diameter and in particular of about 0.06 mm and smaller diameter.