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PATENTANSPRÜCHE
1. Tetracyclische Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Ci-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und quaternären Ammoniumsalze.
2. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichent, dass mindestens drei der Reste Rl, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom, Rs eine Methylgruppe und X eine Methylengruppe bedeuten.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach den Patentansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft tetracyclische Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit der Formel 1:
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in welcher Rl, R2, R3 und R4jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Ci-C6-Alkyl-, C-C6- Alkoxy-, C1-C6-Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine CI-Ca-Alkylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeuten, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, einschliesslich der quaternären Ammoniumsalze. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ZNS-hemmende Eigenschaften und besonders sedative und tranquillierende Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft tetracyclische Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit und pharmazeutische Mittel, die diese tetracyclischen Verbindungen enthalten.
Entsprechende 1 ,4-Di-aza-cyclohexan-Verbindungen sind in den US-PS3 534041 und US-PS 3701778 beschrieben. Es wird jedoch angegeben, dass sie eine ZNS-stimulierende Wirkung besitzen und keine ZNS-hemmende Wirkung und daneben eine deutliche Antihistamin- und Antiserotonin Aktivität. Der Fachmann hätte daher erwartet, dass die neuen Verbindungen I, die unten näher beschrieben sind, ähnliche Eigenschaften besitzen.
Die neuen biologisch aktiven Verbindungen besitzen die Formel
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in der Rl, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hyroxy-, CI-Cs-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylthio- oder Trifluormethylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Cl-C6-Alkylgruppe und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salze davon, einschliesslich der quaternären Ammoniumsalze.
Diese 1,4-Diazepinderivate der allgemeinen Formel I besitzen unerwartete und überraschende wertvolle ZNS-hemmende Eigenschaften, besonders tranquillierende, sedative und hypnotische Aktivitäten. Bemerkenswerterweise werden diese ZNS-hemmenden Eigenschaften verstärkt durch die deutliche hypotherme Wirkung, die bei den unten angegebenen Verbindungen beobachtet wird. Verglichen mit den bekannten Verbindungen zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, ferner eine Trennung zwischen der Antihistamin- und Antiserotoninaktivität zugunsten der Antihistaminaktivität.
Vorzugsweise sind die Benzolringe (Benzogruppen) der Verbindungen der Formel I nicht substituiert (Ri bis R4 gleich Wasserstoff) oder monosubstituiert, wobei die Stellungen 8 und 14 bevorzugt sind. Ausserdem ist es günstig, dass Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist. Die Bezeichnungen A, B, C und D geben die vier Ringe an. Der Ring D ist der Diazepin -Ring, während die Ringe A und C zusammen mit dem Ring B Dibenzazepin (wenn X Methylen ist) oder Dibenzoxazepin (wenn X Sauerstoff ist) ergeben.
Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedene Weise, wie im folgenden näher beschrieben wird, hergestellt werden.
Ein Verfahren umfasst die Reduktion der Oxogruppe(n) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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in der Q I, Q2 und Q3 jeweils Wasserstoff(d.h. zwei Wasserstoffatome an dem Ring) oder ein Sauerstoffatom bedeuten unter der Voraussetzung, dass mindestens eine der Gruppen QI, Q2 und Q3 ein an den Ring doppelt gebundenes Sauerstoff.
atom bedeutet und X, Rl, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben. Eine derartige Reduktion wird auf übliche Weise und unter Bedingungen durchgeführt, die für die Reduktion einer Amidgruppe bekannt sind. Geeignete Reduktionsmittel für dieses Verfahren sind besonders Diboran und komplexe Metallhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid und besonders Lithiumaluminiumhydrid.
Ein zweites leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in einem Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
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oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei Rl, R2, R3, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom, eine Hydroxy- ( freie Hydroxy- ), verätherte Hydroxygruppe, z.B. Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder veresterte Hydroxygruppe, z.B. eine Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetoxygruppe, bedeutet. Die Halogenund freien Hydroxyverbindungen sind dabei bevorzugt.
Diese Ringschlussreaktion, die an sich bekannt ist, wird vorzugsweise in einem nicht-polaren Lösungsmittel durchgeführt, wie Toluol oder Xylol oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril und bei erhöhter Temperatur vorzugsweise am oder leicht oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels.
Wenn Y ein Halogenatom ist, wird der Ringschluss erleichtert durch Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin zur Entfernung des während der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffs. Wenn Y andererseits eine Hydroxy-, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure (einschliesslich einer Lewis-Säure) durchgeführt wie Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäureester, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid und bekannten entsprechenden Substanzen.
Eine Variante des oben erwähnten Verfahrens, die im folgenden näher erläutert wird, besteht in der Umsetzung eines Diamins oder eines Säureadditionssalzes davon entsprechend der allgemeinen Formel III
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wobei Rl, R2, R3, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben mit 1 ,3-Dihalogenpropan, wobei jedes der beiden Halogenatome ausgewählt ist aus der Gruppe von Fluor, Brom und Jod. Die beiden Halogenatome können dabei gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Halogenatome Brom- oder Chloratome. Die Kondensation wird in einer Weise durchgeführt, wie sie für eine derartige Kondensation eines Diamins mit einer Dihalogenverbindung bekannt ist. Die Kondensation kann in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bevorzugt sind.
Sie kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, was bedeutet, dass das Dihalogenpropan sowohl als Reagens als auch als Lösungsmittel angewandt wird.
Obwohl diese Reaktion als einstufige Kondensation durchgeführt wird, läuft sie tatsächlich in zwei Stufen ab. In der ersten Stufe reagiert das 1,3-Dihalogenpropan mit dem alkalischsten Stickstoff (nämlich Stickstoff in der Seitenkette) unter Bildung eines Zwischenprodukts in Form einer Verbindung der Formel IV, in der Y ein Halogenatom ist.
Ein drittes Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen I, bei denen X eine Methylengruppe ist, angewandt werden kann, besteht in einem Ringschluss einer Verbindung (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) der allgemeinen Formel V
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wobei Ri, R2, R3, R4, Rs und Ydie oben angegebene Bedeutung haben. Dieser Ringschluss findet bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Säure (einschliesslich einer Lewis Säure) statt. Beispiele für geeignete Säuren sind bereits oben erwähnt.
Die Ausgangssubstanzen II, III, IV und V, die für die Herstellungsverfahren angewandt werden, werden auf an sich bekannte Weise erhalten.
Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III sind aus der Literatur bekannt (siehe z.B. US-PS 3 534041 und 3701 778) während die Ausgangssubstanzen II, IV und V unten näher erläutert werden. Ein oder mehrere Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangssubstanzen II und IV sind auf den folgenden Seiten schematisch angegeben. Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel V werden auf eine Weise hergestellt, die vollständig dem in der NL-OS 74.01807 (entsprechend US-PS 4045513) angegebenen Verfahren analog ist.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen II und IV ist in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle Herstellung der Ausgangssubstanzen II und IV
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können in optisch aktiver Form vorliegen aufgrund eines asymetrischen Koh- lenstoffatoms, so dass beide optisch aktiven Endprodukte sowie die optisch inaktiven Endprodukte möglich sind.
Sowohl die optisch inaktive Form (Razemat) als auch die optisch aktiven Formen (Antipoden) fallen unter die Erfindung. Die optisch aktiven Enantiomere können erhalten werden durch Auftrennung des Razemats der Formel I auf übliche Weise, z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, z.B.
(+)-Weinsäure oder (-)-Weinsäure. Es ist auch möglich, eine optisch aktive Verbindung I direkt herzustellen, indem man von optisch aktiven Ausgangssubstanzen der Formel II, III,
IV oder V ausgeht.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen ist unter einer Cl-C6 Alkylgruppe eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, oder Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexylgruppe usw. Die Alkylgruppen in den Alkoxy- und Alkylthiogruppen haben die gleiche Bedeutung.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen ist unter Halo genatom ein Chlor-, Fluor-, Brom- oderJodatom zu ver stehen. Die bevorzugten Halogene sind Chlor und Brom.
Die veresterte Hydroxygruppe bei der Definition von Y bedeutet im allgemeinen eine Acyloxygruppe mit 1 bis unge fähr 10 Kohlenstoffatomen. Die Acylgruppe (dieser Acyloxygruppe) ist vorzugsweise abgeleitet von einer aliphatischen Carbonsäure (1-6 C) oder phenyl-aliphatischen Carbonsäure (7-10 C), wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure oder Phenylpropionsäure oder von einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure.
Die verätherte Hydroxygruppe bei der Definition von Y kann im Prinzip irgendeine Äthergruppe enthalten. Bevorzugte Äthergruppen sind gekennzeichnet durch die Gruppe -OR, in der R ein Kohlenwasserstoffrest (der gegebenenfalls durch Substituenten wie Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Nitro substituiert ist), einen heterocyclischen Rest oder einen Silylrest bedeutet. Übliche Kohlenwaserstoffreste in diesem Zusammenhang sind z.B. die Cl bis C6 Alkyl-, C7 bis Cio Phenylalkyl-, Cs bis Cio Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl- oder C2 bis C6 Alkenylgruppe, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, p-Chlorphenyl äthyl-, o-Nitrophenyläthyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- oder Allylgruppe.
Ein bekannter heterocyclischer Äther ist der 2-Tetrahydropyranyläther und ein bekannter Silyläther, der Trimethylsilyläther.
Unter Salzen der Verbindungen der Formel I sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze zu verstehen.
Die nicht-toxischen Säureadditionssalze gemäss der Erfindung werden in entsprechender Weise hergestellt, indem man die freie Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträg lichen Säure umsetzt. Die üblichen Säuren in diesem Zusam menhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure und Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumsalze, insbesondere CI-C4 Alkyl quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten, indem man die Verbindungen der allgemeinen
Formel I umsetzt mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise
Methyljodid, Methylbromid oder Methylchlorid.
Es ist natürlich möglich, die Substituenten in einem oder beiden Phenylringen nach der Reduktion/Kondensation, wie sie oben beschrieben sind, einzuführen oder zu verändern. Z.B. kann eine vorhandene Hydroxygruppe in eine
Alkoxygruppe und eine Methoxygruppe in eine Hydroxy gruppe umgewandelt werden.
Das unsubstituierte Amin der allgemeinen Formel I (Rs =
H) kann auf übliche Weise alkyliert werden, z.B. durch
Umsetzung mit einem Alkylhalogenid. Für diesen Zweck ist es jedoch üblicher, das Stickstoffatom mit beispielsweise einem Säurechlorid oder -anhydrid zu acylieren und anschliessend die Ketogruppe des erhaltenen N-Acylderivats zu reduzieren. Zur Einführung einer Methylgruppe an dem
Stickstoffatom werden vorzugsweise das Eschweiler-Clarke
Verfahren (Erwärmen mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid oder die Umsetzung mit Methylformiat und anschliessende Reduktion mit LiAIH4 ange wandt.
Es ist auch möglich, das substituierte Amin der Formel I .(Rs 96 H) in ein entsprechendes unsubstituiertes Amin(Rs =
H) umzuwandeln. Ein häufig angewandtes Verfahren zu diesem Zweck besteht in einer Umsetzung des Alkyl-substitu ierten Amins (I, Rs = Alkyl) mit einem Ester der Chloramei sensäure und anschliessende Hydrolyse.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Im Gemisch mit geeigneten Exzipientien, wie Laktose, Stärke, Magensiumstearat, Suppositoriengrundmasse (Fettsäureester) usw. können die Verbindungen zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verpresst werden.
Gegebenenfalls im Gemisch mit Exzipientien können sie in Kapseln gefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten, z.B. Waaser, natürlichen Ölen, wie Sojabohnenöl, Erdnussöl, Sonnenblumensamenöl, Ricinusöl, Olivenöl usw.
können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zubereitet werden.
In den folgenden Beispielen wird die unten angegebene Nomenklatur für die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 angewandt.
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2,3,4,5,11,1 Sb-Hexahydro - 1 H-dibenz[3,4:6,7] azepino[l,2-a](l ,4)diazepin 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-1,4- diazepino [l,2-d] dibenz[b,?\( 1 ,4)oxazepin
Beispiel I 1,2,3,4,1 5b-Hexahydro-2-methyl- 1 ,4-diazepino[ 1 ,2-d]- dibenz[b,fl(l ,4)oxazepin.
3,8 g 1,2,3,4,5,1 5b-Hexahydro-2-methyl-5-oxo- 1 ,4-dia- zepin[l,2-d]-dibenz[b,f](1,4)oxazepin, Fp. 99-1 040C, wurden in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und anschliessend Diborangas 1,5 h durch die Lösung geleitet.
Das Gemisch wurde dann weitere 30 min unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und überschüssiges Diboran durch Zugabe von wenig 96%igem Äthanol zerstört. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und anschliessend 45 ml konzentrierte Salzsäure und 45 ml Wasser zugegeben und das Gemisch auf einem Dampfbad 30 min erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt
1,6 g eines Öls. Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,45 auf SiO2.
Das Produkt wurde durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Fp. des HCI- Salzes 220 bis 222"C.
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 1 hergestellt: 2,3,4,5,11,1 5b-Hexahydro- 1 H-dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2- a](l,4)diazepin, Fp. 116-1 l80C; 2,3,4,5,11, I Sb-Hexahydro-2-methyl-1 H-dibenz[3,4:6,7]aze- pino[l ,2-a](l ,4)diazepin, Fp. l03-l050C; 2,3,4,5,11,1 5b-Hexahydro-9-hydroxy-2-methyl- 1 H dibenz[3 ,4:6,7]azepino[l ,2-a](l,4)diazepine (Öl), Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,33 (SiO2); 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2,8-dimethyl- 1 H dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin; 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2,14-dimethyl-1H- diben43,4:6,7]azepino[1 ,2-aj(l ,4)diazepin hydrochlorid,-Fp.
223-226 C; 1,2,3,4,5,1 15b-Hexahydro-2-methyl-14-methylthio-1,4-diaze- pino[l ,2-d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin maleat, Fp. 199-201 0C; 1,2,3,4,5,1 Sb-Hexahydro-l 4-methoxy-2-methyl- 1,4-diaze- pino[l ,2-d]dibenzlb,fl(l ,4)oxazepin maleat, Fp. 186-188 C; 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2,14-dimethyl-l, d]dibenz[b,f](1,4)oxazepino maleat, Fp. 170-172 C; 1,2,3,4,5, Sb-Hexahydro-51 Zdimethyl-l ,4-diazepino[l,2- d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin hydrochlorid, 1¸ H2O, Fp.
235-237 C; 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2,12,14-trimethyl-1,4-diazepino[1,2-d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin maleat, Fp. 192-195 C; 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-14-chloro-2-methyl-1,4-diaze- pino[1,2-d]dibenz[b,f](1 ,4)oxazepin maleat, Fp. 171-173 C; 1,2,3,4,5,1 5b-Hexahydro-2,8-dimethyl-1 ,4-diazepino[l 2- d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin, (Öl) Rf in Toluol:Äthanol (8:2) = 0.42 on SiO2; 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2,14-dimethyl-1H- dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin.
Beispiel 3
2,3,4,5,11,1 5b-Hezahydro-1 H-dibenz[3,4:6,7]azepino[l ,2- a](l ,4)diazepin.
Eine Lösung von 7,5 g 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-3-oxo- I H-dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin in 200 ml THF wurden unter heftigem Rühren zu einer Suspension von 5 g LiAIH4 in 400 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend auf ungefähr 0 C abgekühlt, 20 ml Wasser langsam zugegeben und der anorganische Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand verblieb. Ausbeute 5,3 g.
Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man ein reines Produkt, Fp. 117 bis 119 C.
Die Verbindung 1,2,3,4,5,1 Sb-Hexahydro-l ,4-diaze- pino[1,2-d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin wurde entsprechend hergestellt.
Beispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt durch Reduktion der entsprechenden 1 -Oxoderivate mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in Beispiel 3 beschrieben: 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2-methyl-1 H-dibenz[3,4:6,7]aze- pino[1,2-a](1,4)diazepin, Fp. 103-105 C; 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2,14-dimethyl-1,4-diazepino[1,2- d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin-maleat, Fp. 170-1 720C; 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-8-chlor-2-methyl- 1 H-dibenz [3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin; 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2-methyl- 1,4-diazepino[1,2- d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin. HC1, Fp. 220 C.
Beispiel 5 2,3,4,5,11,1 5b-Hexahydro-2-methyl- 1 H- dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin.
0,8 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produktes (Fp. 117 bis 1 190C) wurden in 30 ml Methylformiat gelöst. Die Lösung wurde auf dem Wasserbad 20 h auf 40 C erhitzt und anschliessend überschüssiges Methylformiat abgedampft.
Der entstehende kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,4 g 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro- 2-formyl- 1 H-dibenzj3 ,4:6,7]azepinoll ,2-al( 1 ,4)diazepin, Fp.
146- 148 C.
Dieses Formylderivat wurde anschliessend in 100 ml THF gelöst und die Lösung dann unter Rühren zu einer Suspension von 1 g LiAIH4 in 200 ml trockenen Äther gegeben und das Gemisch anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden langsam 4 ml Wasser zugegeben und der entstehende anorganische Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, der aus Toluol umkristallisiert wurde. Ausbeute 320 mg, Fp. 103 bis 104 C.
Die Verbindungen 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2-propyl-1 H-dibenz[3,4:6,7]aze- pino[l,2-a](1 ,4)diazepin und 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2-propyl-1,4-diazepino[1,2- d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin wurden entsprechend hergestellt durch Ersatz des Methylformiats durch Propionylchlorid und eine äquimolare Menge Triäthylamin.
Beispiel 6
2,3,4,5,1 l,15b-Hexahydro-2-methyl-lH- dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin.
4,76 g 5,6-Dihydro-6-methylaminomethyl-11H- dibenzo[b,e]azepin wurden in 125 ml Dibrompropan gelöst und 5 ml Triäthylamin zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Dann wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Ganze eine kurze Zeit geschüttelt und anschliessend die wässrige Schicht von der Dibrompropanschicht abgetrennt.
Die organische Schicht wurde anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde weiter chromatographisch über Silikagel mit Methanol:Aceton (9:1) als Eluens gereinigt.
Man erhielt 1,1 g Fp. 101 bis 103 C.
Beispiel 7 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2,12,14-trimethy 1,4-diaze- pino[1,2-d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin-maleat.
A. Eine Lösungvon 2,7 g 1 1-Chlormethyl-2,4-dimethyl dibenz[b,f](l,4)oxazepin in 24 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 10,9 g y-Methylaminopropanol in 17 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 6 h gerührt, anschliessend 10 ml Wasser innerhalb von 15 min zugegeben. Die Toluolschicht anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung wurde innerhalb von 15 min in eine Suspension von 1,4 g LiA1H4 in 36 ml trokkenem Äther eingerührt. Das Gemisch wurde dann auf ungefähr 0 C abgekühlt. Nach Zugabe von 6 ml Wasser wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt 3,2 g 10,1 1-Dihydro-11-{N-(3- hydroxypropyl)-N-methyl}aminomethyl-2,4-dimethyl- dibenz[b,f](1,4)oxazepin als farbloses Öl.
Rf in Toluol:Äthanol (9:1) = 0,16 (SiO2).
B. Eine Suspension von 1,5 g Hyflo (Filterhilfe) und 2,9 g P3Os in 18 ml Xylol wurde zum Sieden erhitzt und anschliessend eine Lösung von 0,65 g des Produktes aus A in 3 ml Xylol zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und filtriert. Die Xylollösung wurde anschliessend mit 6 ml 33%iger NaOH-Lösung alkalisch gemacht und das Gemisch anschliessend mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolauszüge wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedmpft. Der Rückstand (0,055 g) wurde anschliessend in 1 ml Äthanol zu dem 0,021 g Maleinsäure zugegeben worden waren, gelöst. Nach Zugabe von etwas Äther bildete sich ein Niederschlag, der durch Umkristallisieren aus Äthanol:Äther (1:1) weiter gereinigt wurde. Man erhielt 60 mg,Fp. des Maleats 192 bis 193 C.
Rf in Methylchlorid:Methanol (95:5) = 0,28 auf SiO2.
Beispiel 8
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 7 hergestellt: 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2-methyl- 1 H-dibenz[3,4:6,7]aze- pino[1,2-a](1,4)diazepin; 2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-8-methoxy-2-methyl-lH dibenz[3,4:6,7]azepino[l ,2-a](l,4)diazepin; 1,2,3,4,5,1 5b-Hexahydro- 1 4-methoxy-2-methyl- 1,4-diaze- pino[1,2-d]dibenz[b,f](1,4)oxazepin-maleat.
Beispiel 9
2,3,4,5,11,15b-Hexahydro-2-methyl-l H dibenz[3,4:6,7]azepino[1,2-a](1,4)diazepin.
10 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu 5,38 g 1-(2-Hydroxymethyl)-phenyl 4-methyl-2-phenyl- 1 ,4-di-aza-cycloheptan zugetropft. Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 40 bis 45 C. Das Gemisch wurde anschliessend weitere 2 h gerührt, bis ein homogenes Reaktionsgemisch erhalten wurde. Dann wurden 100 g Eis zugegeben und das Gemisch anschliessend mit konzentriertem Ammoniak (40 ml) alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zu einer kleinen Menge eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt kristallisierte und wurde nach dem Abfiltrieren aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 3,8 g, Fp. 102 bis 103 C.
Bei Umsetzung dieses Produktes mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat.
Wenn man anstelle von 2-Hydroxymethyl-Ausgangsverbindung die entsprechende 2 Methoxymethyl- oder 2-Acetoxymethyl-Ausgangsverbindung anwendet, erhält man das gleiche Endprodukt in etwa der gleichen Ausbeute.
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PATENT CLAIMS
1. Tetracyclic compounds with therapeutic activity of the general formula I
EMI1.1
in which R1, R2, R3 and R4 each represent a hydrogen or halogen atom, a hydroxy, Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkylthio or trifluoromethyl group, Rs a hydrogen atom or a C1- C6-alkyl group and X represent a methylene group or an oxygen atom, and their pharmacologically acceptable salts and quaternary ammonium salts.
2. Compounds according to claim 1, characterized in that at least three of the radicals Rl, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom and Rs represents a hydrogen atom or a methyl group.
3. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom, Rs a methyl group and X a methylene group.
4. Medicament containing a compound according to claims 1 to 3 as an active ingredient.
The invention relates to tetracyclic compounds with therapeutic activity of formula 1:
EMI1.2
in which Rl, R2, R3 and R4 each represent a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, Ci-C6-alkyl, C-C6-alkoxy, C1-C6-alkylthio or trifluoromethyl group, Rs a hydrogen atom or a CI-Ca -Alkylgruppe and X represent an oxygen atom or a methylene group, their pharmaceutically acceptable salts, including the quaternary ammonium salts. The compounds according to the invention have CNS-inhibiting properties and particularly sedative and tranquilizing properties.
The invention relates to tetracyclic compounds with therapeutic activity and pharmaceutical compositions containing these tetracyclic compounds.
Corresponding 1,4-di-aza-cyclohexane compounds are described in US-PS3 534041 and US-PS 3701778. However, it is stated that they have a CNS-stimulating effect and no CNS-inhibiting effect and, in addition, a clear antihistamine and antiserotonin activity. The person skilled in the art would therefore have expected that the new compounds I, which are described in more detail below, have similar properties.
The new biologically active compounds have the formula
EMI1.3
in which R 1, R 2, R 3 and R 4 each have a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio or trifluoromethyl group, Rs a hydrogen atom or a Cl- C6 alkyl group and X represent a methylene group or an oxygen atom and the pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, including the quaternary ammonium salts.
These 1,4-diazepine derivatives of the general formula I have unexpected and surprising valuable CNS inhibitory properties, particularly tranquillizing, sedative and hypnotic activities. Remarkably, these CNS inhibitory properties are enhanced by the marked hypothermic effect that is observed with the compounds given below. Compared to the known compounds, the compounds of the formula I according to the invention furthermore show a separation between the antihistamine and antiserotonin activity in favor of the antihistamine activity.
The benzene rings (benzo groups) of the compounds of the formula I are preferably unsubstituted (R 1 to R 4 are hydrogen) or monosubstituted, positions 8 and 14 being preferred. In addition, it is favorable that Rs is a hydrogen atom or a methyl group. The designations A, B, C and D indicate the four rings. Ring D is the diazepine ring, while rings A and C together with ring B give dibenzazepine (if X is methylene) or dibenzoxazepine (if X is oxygen).
The compounds of the formula I can be prepared in various ways, as will be described in more detail below.
One method comprises the reduction of the oxo group (s) in a compound of the general formula II
EMI1.4
in which Q I, Q2 and Q3 each represent hydrogen (i.e. two hydrogen atoms on the ring) or an oxygen atom, provided that at least one of the groups QI, Q2 and Q3 is an oxygen double-bonded to the ring.
atom means and X, Rl, R2, R3, R4 and Rs have the meaning given above. Such a reduction is carried out in a conventional manner and under conditions known for the reduction of an amide group. Suitable reducing agents for this process are especially diborane and complex metal hydrides, such as diisobutylaluminium hydride and especially lithium aluminum hydride.
A second, easily feasible process for the preparation of the compounds of the formula I consists in ring closure of a compound of the general formula IV
EMI2.1
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5 and X have the meaning given above and Y represents a halogen atom, a hydroxy (free hydroxy), etherified hydroxy group, e.g. Alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms or esterified hydroxy group, e.g. an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as an acetoxy group. The halogen and free hydroxy compounds are preferred.
This ring closure reaction, which is known per se, is preferably carried out in a non-polar solvent, such as toluene or xylene, or in an aprotic polar solvent, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetonitrile and, at elevated temperature, preferably at or slightly above the boiling point of the solvent.
When Y is a halogen atom, ring closure is facilitated by the presence of a base such as pyridine or triethylamine to remove the hydrogen halide formed during the reaction. On the other hand, when Y is a hydroxy, esterified or etherified hydroxy group, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid (including a Lewis acid) such as trifluoroacetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid ester, boron trifluoride, aluminum trichloride and known ones Substances.
A variant of the process mentioned above, which is explained in more detail below, consists in the reaction of a diamine or an acid addition salt thereof according to the general formula III
EMI2.2
where R1, R2, R3, R4, R5 and X have the meaning given above with 1,3-dihalopropane, each of the two halogen atoms being selected from the group of fluorine, bromine and iodine. The two halogen atoms can be the same or different. The halogen atoms are preferably bromine or chlorine atoms. The condensation is carried out in a manner known for such a condensation of a diamine with a dihalogen compound. The condensation can be carried out in any suitable solvent, with aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetonitrile being preferred.
However, it can also be carried out in the absence of a solvent, which means that the dihalopropane is used both as a reagent and as a solvent.
Although this reaction is carried out as a one-step condensation, it actually takes place in two steps. In the first stage, 1,3-dihalopropane reacts with the most alkaline nitrogen (namely nitrogen in the side chain) to form an intermediate in the form of a compound of formula IV in which Y is a halogen atom.
A third method which can be used to prepare the compounds I in which X is a methylene group consists in ring-closing a compound (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) of the general formula V
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where Ri, R2, R3, R4, Rs and Y have the meaning given above. This ring closure takes place at elevated temperature in the presence of an acid (including a Lewis acid). Examples of suitable acids have already been mentioned above.
The starting substances II, III, IV and V, which are used for the production processes, are obtained in a manner known per se.
The starting substances of the general formula III are known from the literature (see e.g. US Pat. Nos. 3,534,041 and 3,701,778) while the starting substances II, IV and V are explained in more detail below. One or more processes for the preparation of these starting substances II and IV are shown schematically on the following pages. The starting substances of the general formula V are prepared in a manner which is completely analogous to the process specified in NL-OS 74.01807 (corresponding to US Pat. No. 4,045,513).
The preparation of the starting substances II and IV is given in the following table.
Table Preparation of the starting substances II and IV
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The compounds according to the invention can be in optically active form due to an asymmetric carbon atom, so that both optically active end products and the optically inactive end products are possible.
Both the optically inactive form (racemate) and the optically active forms (antipodes) fall under the invention. The optically active enantiomers can be obtained by separating the racemate of formula I in a conventional manner, e.g. with the help of an optically active acid, e.g.
(+) - tartaric acid or (-) - tartaric acid. It is also possible to prepare an optically active compound I directly by using optically active starting substances of the formula II, III,
IV or V goes out.
In the compounds according to the invention, a C1-C6 alkyl group is to be understood as a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. butyl, tert. Butyl, or pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl group, etc. The alkyl groups in the alkoxy and alkylthio groups have the same meaning.
In the compounds according to the invention, halogen atom means a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom. The preferred halogens are chlorine and bromine.
The esterified hydroxy group in the definition of Y generally means an acyloxy group having 1 to about 10 carbon atoms. The acyl group (this acyloxy group) is preferably derived from an aliphatic carboxylic acid (1-6 C) or phenyl-aliphatic carboxylic acid (7-10 C), such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, pentanoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid or phenylpropionic acid or from a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
The etherified hydroxy group in the definition of Y can in principle contain any ether group. Preferred ether groups are characterized by the group -OR, in which R is a hydrocarbon radical (which is optionally substituted by substituents such as halogen, hydroxy, alkoxy or nitro), a heterocyclic radical or a silyl radical. Common hydrocarbon residues in this context are e.g. the Cl to C6 alkyl, C7 to Cio phenylalkyl, Cs to Cio cycloalkyl or cycloalkylalkyl or C2 to C6 alkenyl group, such as methyl, ethyl, isopropyl, tert. Butyl, isobutyl, benzyl, phenylethyl, p-chlorophenyl ethyl, o-nitrophenylethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl or allyl group.
A well-known heterocyclic ether is 2-tetrahydropyranyl ether and a well-known silyl ether, trimethylsilyl ether.
Salts of the compounds of formula I are understood to mean the non-toxic acid addition salts and quaternary ammonium salts.
The non-toxic acid addition salts according to the invention are prepared in a corresponding manner by reacting the free base of formula I with a pharmaceutically acceptable acid. The usual acids in this context are hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, fumaric acid, salicylic acid and benzoic acid.
The quaternary ammonium salts, especially CI-C4 alkyl quaternary ammonium compounds are obtained by using the compounds of the general
Formula I reacts with an alkyl halide, preferably
Methyl iodide, methyl bromide or methyl chloride.
It is of course possible to introduce or change the substituents in one or both phenyl rings after the reduction / condensation as described above. E.g. can convert an existing hydroxy group into a
Alkoxy group and a methoxy group can be converted into a hydroxy group.
The unsubstituted amine of the general formula I (Rs =
H) can be alkylated in a conventional manner, e.g. by
Reaction with an alkyl halide. For this purpose, however, it is more common to acylate the nitrogen atom with, for example, an acid chloride or anhydride and then to reduce the keto group of the N-acyl derivative obtained. The introduction of a methyl group on the
The nitrogen atom is preferably the Eschweiler-Clarke
Process (heating with a mixture of formaldehyde and formic acid) or the reaction with formaldehyde and sodium cyanoborohydride or the reaction with methyl formate and subsequent reduction with LiAIH4 is applied.
It is also possible to convert the substituted amine of the formula I. (Rs 96 H) into a corresponding unsubstituted amine (Rs =
H) convert. A frequently used process for this purpose consists in reacting the alkyl-substituted amine (I, Rs = alkyl) with an ester of chloramic acid and subsequent hydrolysis.
The compounds according to the invention can be administered orally, rectally and parenterally, preferably in a daily dose of 0.01 to 10 mg / kg body weight.
In a mixture with suitable excipients, such as lactose, starch, magnesium stearate, suppository base (fatty acid esters), etc., the compounds can be pressed into solid dosage units such as pills, tablets, suppositories or dragées.
If necessary in a mixture with excipients, they can be filled into capsules. With the help of suitable liquids, e.g. Water, natural oils such as soybean oil, peanut oil, sunflower seed oil, castor oil, olive oil etc.
the compounds can be prepared as injection preparations in the form of solutions, emulsions or suspensions.
In the following examples, the nomenclature given below is used for the compounds of general formula 1.
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2,3,4,5,11,1 Sb-Hexahydro - 1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2, a] (1,4) diazepine 1,2,3,4, 5,15b-hexahydro-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b,? \ (1,4) oxazepine
Example I 1,2,3,4,1 5b-hexahydro-2-methyl-1,4-diazepino [1,2-d] -dibenz [b, fl (1,4) oxazepine.
3.8 g 1,2,3,4,5,1 5b-hexahydro-2-methyl-5-oxo-1,4-diazepine [1,2-d] -dibenz [b, f] (1st , 4) oxazepine, mp. 99-1 040C, were dissolved in 300 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and then diborane gas was passed through the solution for 1.5 h.
The mixture was then refluxed for a further 30 min, then cooled and excess diborane was destroyed by adding a little 96% ethanol. The mixture was then evaporated to dryness and then 45 ml of concentrated hydrochloric acid and 45 ml of water were added and the mixture was heated on a steam bath for 30 minutes. After cooling, the mixture was made alkaline with concentrated ammonia and extracted with ether. The ether layers were washed with water, dried and evaporated to dryness. You got
1.6 g of an oil. Rf in methanol: acetone (9: 1) = 0.45 on SiO2.
The product was converted to the hydrochloride by treatment with alcoholic hydrochloric acid. Mp of the HCI salt 220 to 222 "C.
Example 2
The following compounds were prepared in accordance with Example 1: 2,3,4,5,11,1 5b-hexahydro-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2- a] (1,4) diazepine, m.p. 116-1 180C; 2,3,4,5,11, I Sb-Hexahydro-2-methyl-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2, a] (1,4) diazepine, mp I03-I050C; 2,3,4,5,11,1 5b-hexahydro-9-hydroxy-2-methyl-1 H dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepines ( Oil), Rf in methanol: acetone (9: 1) = 0.33 (SiO2); 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2,8-dimethyl-1 H dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine; 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2,14-dimethyl-1H-diben43.4: 6.7] azepino [1, 2-aj (1,4) diazepine hydrochloride, mp.
223-226 C; 1,2,3,4,5,1 15b-hexahydro-2-methyl-14-methylthio-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine maleate , Mp 199-201 0C; 1,2,3,4,5,1 Sb-hexahydro-l 4-methoxy-2-methyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenzlb, fl (1,4) oxazepine maleate, mp 186-188 C; 1,2,3,4,5,15b-hexahydro-2,14-dimethyl-l, d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepino maleate, mp 170-172 C; 1,2,3,4,5, Sb-Hexahydro-51 Zdimethyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine hydrochloride, 1¸ H2O, mp.
235-237 C; 1,2,3,4,5,15b-hexahydro-2,12,14-trimethyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine maleate, mp. 192-195 C; 1,2,3,4,5,15b-hexahydro-14-chloro-2-methyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1, 4) oxazepine maleate, Mp 171-173 C; 1,2,3,4,5,1 5b-hexahydro-2,8-dimethyl-1,4-diazepino [l2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine, (oil) Rf in Toluene: ethanol (8: 2) = 0.42 on SiO2; 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2,14-dimethyl-1H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine.
Example 3
2,3,4,5,11,1 5b-Hezahydro-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine.
A solution of 7.5 g 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-3-oxo-I H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4 ) diazepine in 200 ml THF was added to a suspension of 5 g LiAIH4 in 400 ml dry THF with vigorous stirring. The mixture was heated under reflux for 3 h, then cooled to approximately 0 ° C., 20 ml of water were added slowly and the inorganic precipitate was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness, leaving a crystalline residue. Yield 5.3 g.
Recrystallization from methanol gave a pure product, mp 117-119 C.
The compound 1,2,3,4,5,1 Sb-hexahydro-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine was prepared accordingly.
Example 4
The following compounds were prepared by reducing the corresponding 1-oxo derivatives with lithium aluminum hydride as described in Example 3: 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2-methyl-1 H-dibenz [3,4: 6, 7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine, m.p. 103-105 C; 1,2,3,4,5,15b-hexahydro-2,14-dimethyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine maleate, mp 170 -1 720C; 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-8-chloro-2-methyl-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine; 1,2,3,4,5,15b-hexahydro-2-methyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine. HC1, mp 220 C.
Example 5 2,3,4,5,11,1 5b-Hexahydro-2-methyl-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine.
0.8 g of the product obtained in Example 3 (mp. 117 to 1190C) were dissolved in 30 ml of methyl formate. The solution was heated on the water bath at 40 C for 20 h and then excess methyl formate was evaporated off.
The resulting crystalline residue was recrystallized from ethanol. 0.4 g of 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2-formyl-1 H-dibenzj3, 4: 6.7] azepinoll, 2-al (1, 4) diazepine, mp.
146-148 C.
This formyl derivative was then dissolved in 100 ml of THF and the solution was then added to a suspension of 1 g of LiAIH4 in 200 ml of dry ether with stirring, and the mixture was then heated under reflux for 1 h. After cooling, 4 ml of water were slowly added and the resulting inorganic precipitate was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to give a crystalline residue which was recrystallized from toluene. Yield 320 mg, mp 103-104 C.
The compounds 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2-propyl-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine and 1,2,3,4,5,15b-hexahydro-2-propyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine were prepared accordingly by replacing the methyl formate with Propionyl chloride and an equimolar amount of triethylamine.
Example 6
2,3,4,5,1 l, 15b-hexahydro-2-methyl-1H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine.
4.76 g of 5,6-dihydro-6-methylaminomethyl-11H-dibenzo [b, e] azepine were dissolved in 125 ml of dibromopropane and 5 ml of triethylamine were added to the solution. The mixture was heated under reflux with stirring for 2 h and then cooled. Then 150 ml of water were added and the whole was shaken for a short time and then the aqueous layer was separated from the dibromopropane layer.
The organic layer was then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was further purified chromatographically on silica gel with methanol: acetone (9: 1) as the eluent.
1.1 g of mp 101-103 C. were obtained.
Example 7 1,2,3,4,5,15b-Hexahydro-2,12,14-trimethy 1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine maleate.
A. A solution of 2.7 g of 1 1-chloromethyl-2,4-dimethyl dibenz [b, f] (1,4) oxazepine in 24 ml of toluene became a solution of 10.9 g of y-methylaminopropanol at room temperature with stirring placed in 17 ml of toluene. The mixture was stirred for 6 h, then 10 ml of water were added over the course of 15 min. The toluene layer was then separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. The solution thus obtained was stirred into a suspension of 1.4 g of LiA1H4 in 36 ml of dry ether within 15 minutes. The mixture was then cooled to approximately 0 ° C. After adding 6 ml of water, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. 3.2 g of 10.1 1-dihydro-11- {N- (3-hydroxypropyl) -N-methyl} aminomethyl-2,4-dimethyl-dibenz [b, f] (1,4) oxazepine were obtained as colorless Oil.
Rf in toluene: ethanol (9: 1) = 0.16 (SiO2).
B. A suspension of 1.5 g Hyflo (filter aid) and 2.9 g P3Os in 18 ml xylene was heated to boiling and then a solution of 0.65 g of the product from A in 3 ml xylene was added. The mixture was heated under reflux for 2 h, then cooled and filtered. The xylene solution was then made alkaline with 6 ml of 33% NaOH solution and the mixture was then extracted with toluene. The combined toluene extracts were washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue (0.055 g) was then dissolved in 1 ml of ethanol to which 0.021 g of maleic acid had been added. After adding some ether, a precipitate formed, which was further purified by recrystallization from ethanol: ether (1: 1). 60 mg, mp. of the maleate 192 to 193 C.
Rf in methyl chloride: methanol (95: 5) = 0.28 on SiO2.
Example 8
The following compounds were prepared according to Example 7: 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2-methyl-1 H-dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine; 2,3,4,5,11,15b-hexahydro-8-methoxy-2-methyl-1H dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine; 1,2,3,4,5,1 5b-hexahydro-1 4-methoxy-2-methyl-1,4-diazepino [1,2-d] dibenz [b, f] (1,4) oxazepine -maleate.
Example 9
2,3,4,5,11,15b-hexahydro-2-methyl-1 H dibenz [3,4: 6,7] azepino [1,2-a] (1,4) diazepine.
10 ml of concentrated sulfuric acid were added dropwise at room temperature with stirring to 5.38 g of 1- (2-hydroxymethyl) phenyl 4-methyl-2-phenyl-1,4-di-aza-cycloheptane. The temperature rose to 40 to 45 C during the addition. The mixture was then stirred for a further 2 h until a homogeneous reaction mixture was obtained. Then 100 g of ice were added and the mixture was then made alkaline with concentrated ammonia (40 ml). The alkaline phase was extracted with chloroform and the combined organic phases were dried and evaporated to a small amount. The crude reaction product crystallized and, after being filtered off, was recrystallized from ethyl acetate. Yield 3.8 g, mp 102-103 C.
When this product was reacted with methyl iodide, the corresponding iodomethylate was obtained.
If the corresponding 2 methoxymethyl or 2-acetoxymethyl starting compound is used instead of the 2-hydroxymethyl starting compound, the same end product is obtained in approximately the same yield.