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PATENTANSPRÜCHE
1. Ballistisch implantierbarer Formkörper (10, 40) zur protrahierten Wirkstoffabgabe, der so geformt ist, dass er die den Körper des lebenden Tieres umgebende Epidermis durchdringen und in dem Gewebe des Tierkörpers stecken bleiben kann, dadurch gekennzeichnet, dass er ein biologisch verträgliches Polymer und mindestens eine biologisch wirksame Substanz (22) umfasst, wobei der Formkörper derart ausgestaltet ist, dass eine protrahierte Abgabe der biologisch wirksamen Substanz (22) an das Körpergewebe des Tieres ermöglicht ist, wenn er mit den Flüssigkeiten und Zellen des lebenden Körpers in Berührung kommt.
2. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch wirksame Substanz innerhalb einer die Freisetzung unterhaltenden Matrix (12a, 14a, 26, 42a) aus einem in den Körperfiüssigkeiten löslichen Material verteilt ist.
3. Formkörper nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die die Freisetzung unterhaltende Matrix sich in einem Hohlraum (16) des Formkörpers befindet.
4. Formkörper nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix im wesentlichen aus einer organischen Verbindung, wie Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Glyceriden und/oder Bienenwachs, besteht.
5. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff zumindest teilweise von einem Material (24,28, 30, 32) eingeschlossen ist, das in den Körperflüssigkeiten unlöslich, aber für diese durchlässig ist.
6. Formkörper nach Anspruch 5, dadurch gekenrizeich- net, dass das unlösliche durchlässige Material eine mikroporöse Membran ist.
7. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer in den Körperflüssigkeiten des Tierkörpers löslich und die biologisch wirksame Substanz in dem gesamten Polymer verteilt ist.
8. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerkörper ein Kunststoffmaterial enthält.
9. Verfahren zur Herstellung eines ballistisch implantierbaren Formkörpers gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein biologisch verträgliches Polymer zu einem ballistischen Körper formt, der die den Körper des lebenden Tieres umgebende Epidermis durchdringen und in dem Gewebe des Tierkörpers stecken bleiben kann, und dass man eine biologisch aktive Substanz (22) in diesem Polymer derart verteilt, dass eine protrahierte Abgabe der biologisch wirksamen Substanz (22) an das Körpergewebe des Tieres ermöglicht wird, wenn es mit den Flüssigkeiten und Zellen des lebenden Tierkörpers in Berührung kommt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das biologisch verträgliche Polymer aus einem in den Körperflüssigkeiten und Tierzellen löslichen Polymer gebildet wird und die biologisch wirksame Substanz in dem festen, löslichen Polymer verteilt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Formkörper mit einem Hohlraum (16), der sich nach der Rückseite hin öffnet, herstellt, und dass man die biologisch aktive Substanz innerhalb einer die Freisetzung unterhaltenden Matrix verteilt, mit der dieser Hohlraum beschickt wird.
Die Erfindung betrifft ballistische Implantate bzw. Projektile, d.h. Formkörper zur protrahierten Abgabe eines biologisch aktiven Wirkstoffes, die Tieren mit Hilfe von Gewehren oder ähnlichem implantiert werden können. Diese Form- körper können die Epidermis, die den Körper eines lebenden Tieres umgibt, durchdringen, verbleiben in dem Körper und setzen anschliessend in dem lebenden Körper in situ einen biologisch aktiven Wirkstoff über eine längere Zeit frei.
Die erfolgreiche Behandlung von wildlebenden Tieren und in Herden lebenden Nutztieren erfordert die periodische Verabreichung von präventiv wirksamen Arzneimitteln und andere Behandlungen wie die Verabreichung von Wachstumsregulatoren, Vitaminen und ähnlichem in verschiedenen Stufen des Wachstumszyklus der Tiere. Der wirtschaftliche Verlust durch kranke oder abnorme Tiere kann sehr schwer sein, und solche Umstände müssen möglichst weitgehend vermindert werden, um einen angemessenen Gewinn aus der Tierhaltung zu ziehen.
Es ist die zur Zeit übliche Praxis bei der Tierhaltung, Tiere zu verschiedenen Zeiten während des Wachstumszyklus zu impfen. Das geschieht vorzugsweise wenn die Tiere jung sind und kann gegebenenfalls zusätzlich jährlich oder in anderen Abständen während des gesamten Wachstums der Tiere geschehen. Diese periodische Behandlung macht es erforderlich, die Tiere zusammenzutreiben und zu behandeln, was häufig ein zeitraubendes und kostspieliges Verfahren ist, besonders im Falle von grossen Herden und Tieren, wie Rindern. Darüber hinaus kann das Einfangen oder Zusammentreiben bestimmter Arten wildlebender Tiere, wie solcher, die in den Bergen leben, wirtschaftlich unrentabel oder unmöglich sein.
Wenn die Tiere zusammengetrieben sind, können besonders im Falle von Nutzvieh gleichzeitig andere Behandlungen wie Scheren, Enthornen, Einbrennen der Kenn zeichnung, Markieren und verschiedene Impfungen durchgeführt werden, die dem Tier einen starken Schock versetzen und zum Verlust einiger Tiere führen können. Impfungen unter physiologischem Stress sind häufig weniger wirksam, als wenn sie an einem entspannten Tier durchgeführt werden, und die Impfung selbst kann bei einem unter Stress stehenden Tier zu Erkrankungen führen. Ausserdem sind einige Impfungen besonders wirksam während spezieller Zeiten im Leben des Tieres und sollten während dieser Zeiten durchgeführt werden und nicht zu Zeiten, die damit nicht zusammenhängen und die bequem sind, z. B. während die Tiere zusammengetrieben sind.
Bestimmte Impfungen sind auch notwendig zur Behandlung und Erzielung von Immunität gegenüber ansteckenden Krankheiten, wie Milzbrand (Anthrax). In diesen Fällen kann es nicht günstig sein, die Tiere eng zusammenzubringen, um ihnen den Wirkstoff zu verabreichen, und in jedem Falle kann die Verabreichung des Wirkstoffes bzw. die Durchführung derartiger Behandlungen mühsame Vor sichtsmassnahmen durch die die Behandlung durchführende Person erfordern, um zu verhindern, dass sie die Krankheit von dem Tier übertragen bekommt.
Es wurden Spritzen und Injektionsvorrichtungen angewandt, um Tiere zu beruhigen, und verschiedene Arten von Gewehren und anderen Schusswaffen sind entwickelt worden, um eine subdermale Injektion aus einem Abstand her aus zu verabreichen. Obwohl sich diese Systeme als wirksam erwiesen haben, sind sie im allgemeinen begrenzt auf die Verabreichung von Flüssigkeiten und machen ausserdem ein Zurückholen der Spritze für eine erneute Anwendung erforderlich.
Nach der US-PS 3 616 758 wird eine Hülse, die eine immobilisierende Substanz enthält, auf ein Tier geschossen und die Hülse zerbricht beim Aufschlag und setzt die immobili sierende Substanz frei und die Teile der Hülse breiten sich über das umgebende Gewebe aus. Ähnlich beschreibt die US-PS 979993 eine ballistische Vorrichtung zur Beruhigung von Tieren, bei der ein Narkotikum in Öffnungen in dem Projektil enthalten ist und gegebenenfalls eine Gelatine
Schutzschicht, die das Narkotikum überzieht, oder ein geeig
netes Bindemittel, um das Narkotikum während des Fluges an dem Projektil festzuhalten. Bei der Anwendung wird das Projektil in das Fleisch des zu beruhigenden Tieres geschossen. Die Gelatine wird bei dem Aufschlag physikalisch von dem Narkotikum entfernt oder durch die Körperflüssig keiten gelöst und setzt das Narkotikum frei und macht das Tier kampfunfähig. Das Projektil wird von dem Tier entfernt oder aus einer löslichen Substanz hergestellt, so dass es durch das normale Körpersystem des Tieres entfernt wird.
Um das Erfordernis des wiederholten Einfangens und Impfens von lebenden Tieren zu umgehen, betrifft die vorliegende Erfindung ein Projektil, das ballistisch in den Körper eines lebenden Tieres aus einer Entfernung implantiert werden kann und das anschliessend in dem Körper bleibt, ohne dort zu Reizungen zu führen, und eine protrahierte Abgabe von biologisch wirksamen Substanzen ermöglicht.
Der Ausdruck protrahierte Abgabe bedeutet eine kontinuierliche Freisetzung oder Zurverfügungstellung einer biologisch wirksamen Substanz über einen längeren Zeitraum mit einer Geschwindigkeit, die geringer ist als die Freisetzungsgeschwindigkeit einer freien biologisch wirksamen Substanz der entsprechenden Masse in der gleichen physikalischen Form und in der gleichen Umgebung. So schütten die erfindungsgemässen Projektile die gesamte Menge der biologisch aktiven Substanz nicht nur in das Körpersystem oder überfluten es damit, sondern führen zu einer vorbestimmten protrahierten Freisetzung der Substanz mit einer Geschwindigkeit, mit der diese Substanz wirksam von dem Körper ausgenutzt werden kann.
In einigen bestimmten Fällen kann jedoch auch ein Übertluten des Körpers oder eine schnelle Freisetzung verbunden mit einer protrahierten Freisetzung der biologisch wirksamen Substanz günstig sein, wie später näher erläutert wird.
Die ertindungsgemässen Projektile können angewandt werden, um eine protrahierte Freisetzung einer Vielzahl biologisch aktiver Substanzen, z. B. von Vakzinen (Impfstoffen) oder Bakterinen, Wachstumsbeschleunigern, wie Hormonen, Mineralien oder Vitaminen, Antibiotika oder anderen Arzneimitteln, zu erreichen. In einigen Fällen kann das Projektil einen speziellen oder eine Vielzahl von Stoffen, wie Mineralien oder Vitamine, über eine lange Zeit bzw. innerhalb einer langen Lebensdauer freisetzen, wodurch die Notwendigkeit, die Tiere in periodischen Abständen zusammenzutreiben oder einzufangen und zu behandeln, entfällt und die nachteilige physiologische Wirkung der Durchführung vieler Behandlungen sowie die zusätzlichen Kosten für diese Behandlungen vermindert oder überflüssig werden.
Die Erfindung betrifft einen ballistisch implantierbaren Formkörper, wie er in Patentanspruch 1 beschrieben ist.
Mittel zur Erzielung der protrahierten bzw. langanhaltenden Freisetzung der biologisch wirksamen Substanz aus dem Projektil können eine Hülle, eine dichtschliessende Umkleidung oder eine Matrix umfassen, die im Stande sind, die biologisch wirksame Substanz während des Abschiessens, des Aufschlagens und des nichttödlichen Eindringens des Projektils in den tierischen Körper innerhalb des Projektils festzuhalten und anschliessend durch die Berührung mit den Körperflüssigkeiten des Tieres zu einer protrahierten Frei set- zung der biologisch wirksamen Substanz in dem tierischen Körper zu führen.
Das Mittel zur protrahierten Wirkstoffabgabe kann nach verschiedenen bekannten Mechanismen wirken. So kann dieses Mittel eine Matrix umfassen, in die die biologisch wirksame Substanz eingeschlossen ist und die sich in den Körperflüssigkeiten löst und dadurch konstant weitere biologisch aktive Substanz an die Körperflüssigkeiten abgibt.
Wahlweise kann das Mittel zur protrahierten Freisetzung eine mikroporöse Membran oder Hülle sein, die den Transport der biologisch wirksamen Substanzen, die in ihr eingeschlossen sind, als Reaktion auf einen Konzentrations- oder Druckgradienten erlaubt. Unabhängig davon, nach welchem Mechanismus die protrahierte Freisetzung des Wirkstoffes erreicht wird, ist das erfindungsgemässe ballistisch implantierbare Projektil auf einzigartige Weise geeignet, eine biologisch wirksame Substanz, wenn es mit den Körperflüssigkeiten eines lebenden Tieres in Berührung kommt, über einen längeren Zeitraum hinweg freizusetzen.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung wird auf die beiliegenden Zeichnungen verwiesen, in denen verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemässen Projektils angegeben sind. Dabei ist:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer Projektilhülse, die geeignet ist, eine biologisch wirksame Substanz aufzunehmen, und
Fig. 2 bis 5 sind Querschnitte durch alternative Ausführungsformen der Projektile, die im Stande sind, biologisch wirksame Substanzen erfindungsgemäss über längere Zeiträume freizusetzen.
Fig. 1 stellt ein zylinderförmiges ballistisches Projektil 10 dar, umfassend eine abgerundete Spitze 12 und eine kreisför- mige Umwandung 14, die einen im allgemeinen zylinderförmigen Hohlraum 16 bildet mit einer Öffnung 18 am Ende des Projektils. Ein Ballastkörper 20 kann gegebenenfalls in dem Projektil vorliegen, um die Flug- und Eindringeigenschaften des ballistischen Projektils zu modifizieren. Dieses Projektil ist besonders geeignet, eine biologisch wirksame Substanz aufzunehmen, festzuhalten und anschliessend freizusetzen, wie später näher erläutert wird.
Das Projektil 10 wird aus irgendeinem der zahlreichen biomedizinisch geeigneten Kunststoffe hergestellt, der so ausgewählt werden kann, dass er in dem tierischen Körper löslich oder unlöslich ist, und das mit ausreichender Kraft abgeschossen werden kann, um in den Körper eines lebenden Tieres einzudringen und trotzdem seine Dimensionsstabilität und seinen Zusammenhalt beim Aufschlagen und Eindringen in den Tierkörper beizubehalten. Beispiele für geeignete unlösliche Substanzen sind die synthetischen organischen Polymere, wie die Polyolefine, z.B. Polyäthylen und Polypropylen, Polysiloxan, Polyamide, wie Nylon, fluorierte Kohlenwasserstoffharze, ABS-Polymere (Acrylnitril-Butadien-Styrol-Polymere) und ähnliche. Eine geeignete Gruppe von Polymeren, die im Körper von Tieren, z. B.
Rindern, löslich sind, sind die Cellulose-Derivate, wie Hydroxypropyl-Cellulose (Klucel der Hercules Powder Co.).
Fig. 2 zeigt ein Projektil 10 mit einer abgerundeten Spitze 12 und kreisförmigen Wänden 14, die einen Hohlraum 16 umschliessen, in dem sich eine biologisch wirksame Substanz 22 befindet, die bei der Fig. 2 der Bequemlichkeit halber in Form diskreter Teilchen dargestellt ist, die jedoch einen festen Block oder Pfropfen oder eine Flüssigkeit darstellen kann. Das Mittel 22 ist von dem Äusseren des Projektils durch einen Verschluss 24 abgeschlossen, der eine mikroporöse Membran ist, die die biologisch wirksame Substanz 22 von dem Äusseren des Projektils physikalisch abschliesst, während sie den Durchgang der Substanz in Lösung als Reaktion auf einen Konzentrations- oder Druckgradienten über die Membran 24 ermöglicht.
Die mikroporöse Membran kann irgendeine bekannter mikroporöser Membranen sein, wie eine polymere Folie mit Poren, die kleiner sind als ungefähr 10 llm im Durchmesser. Im allgemeinen liegt die Porengrösse zwischen ungefähr 10 nm und 10 llm für mikroporöse Membranen und ungefähr 0,7 bis 5,0 nm für ultrafilterartige Membranen. Polymere, wie Cellulose, Cellulose-ester, Epoxyharze, Polypropylen, Polyurethan, Nylon, Poly(vinylchlorid) oder Polycarbonat, werden üblicherweise zur Herstellung dieser Membranen angewandt. Für eine detailliertere Diskussion dieser Membranen und ihrer Herstellung wird auf Encyclopedia of Polymer Science and Technology , Band 8, John F. Wiley & Sons, New York (1968), Seiten 620-627, verwiesen.
Andere geeignete mikroporöse Substanzen werden aus amorphen Polyolefinharz-Wachsgemischen hergestellt, wie sie in der DE-OS 2019 724 angegeben sind.
Fig. 3 zeigt ein Projektil 10 mit einer abgerundeten Spitze 12 und einer ringförmigen Umwandlung 14, die eine Matrix 26 umgibt, die zur protrahierten Freisetzung der darin enthaltenen biologisch wirksamen Substanz 22 führt. Die Abschlusskappe 28 muss nicht unbedingt vorhanden sein und kann zum weiteren Schutz des Inhalts des Projektils während der Lagerung und dem Abschiessen vorgesehen werden. Die Kappe 28 kann aus einem löslichen Material hergestellt werden, wodurch sie sich in dem tierischen Körper löst, nachdem sie dort implantiert ist und die Matrix 26 für die Körperflüssigkeiten freisetzt.
Die Kappe 28 kann auch wie bei dem in Fig. 2 angegebenen Projektil aus einem durchlässigen Material bestehen.
Wahlweise kann bei dem Projektil nach Fig. 3 die Kappe 28 auch so an dem Projektil 10 befestigt sein, dass sie vor dem Abschiessen entfernt werden kann oder dass sie sich während des Abschiessens im Flug oder beim Aufschlagen vor dem Eintreten in den tierischen Körper ablöst. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine Kappe 28, die mit Hilfe punktförmig aufgebrachter Klebemittel an dem Projektil 10 befestigt ist, wobei die auf die Kappe 28 während des Abschiessens ausgeübte Kraft dazu führt, dass sich die Kappe ausreichend aufbiegt, um die Klebeverbindung aufzubrechen, und die Kappe, nachdem das Projektil die Abschussvorrichtung, z. B. das Luftgewehr, verlassen hat, abgestossen wird.
Die erfindungsgemäss zur Freisetzung des Wirkstoffes angewandten Matrizes sind üblicherweise feste Substanzen, die mit dem lebenden Körper verträglich sind und nicht zu Reizungen führen und die, wenn sie mit den Flüssigkeiten und/oder Geweben des tierischen Körpers in Berührung kommen, zu einer protrahierten, d.h. langanhaltenden, Freisetzung der darin enthaltenen biologisch aktiven Substanz führen.
Die Matrixmaterialien unterhalten die Freisetzung der biologisch wirksamen Substanzen, indem sie in Gegenwart von Körperflüssigkeiten und Geweben, wie Blut, Fetten, körpereigenen Enzymen oder Zellen und ähnlichem, langsam abgebaut, gelöst, solvatisiert, dispergiert oder über phagocytische Mechanismen abgebaut werden oder ähnliches, wodurch die in der Matrix enthaltenen Substanzen langsam freigesetzt und abgegeben werden, oder indem sie es ermöglichen, dass die biologisch wirksamen Substanzen langsam durch die Körpergewebe und Körperflüssigkeiten aus der Matrix ausgelaugt werden.
Das Matrixmaterial kann so gewählt werden, dass es gegenüber bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben spezifisch reagiert, um die biologisch wirksamen Substanzen an einen bestimmten Bereich des Körpers abzugeben. Die Matrixmaterialien können auch so ausgewählt werden, dass sie durch einen spezifischen Mechanismus mobilisiert werden oder dass sie mehr oder weniger leicht mobilisiert werden, um eine Variation der Freisetzungsgeschwindigkeit zu ermöglichen. Typische Substanzen, die sich als geeignet erwiesen haben, sind Proteine, wie Gelatine, Lipide, z. B. Glyceride, wie Monostearin, natürliche Wachse, z. B. tierische Wachse, wie Bienenwachs, Cellulose-Derivate, z. B.
Hydroxypropylcellulose (Klucel der Hercules Powder Co.), milchsaure Salze, z. B. Calciumlactat und Sacharide.
Das in Fig. 4 angegebene Projektil 10 umfasst eine ringförmige Umwandung 14, die einen geteilten Hohlraum umfasst, dessen Zellen als 16a und 16b bezeichnet sind und die biologisch wirksame Substanzen 22a bzw. 22b enthalten. Die Zellen sind mit Hilfe von Trennvorrichtungen bzw. Wänden 30 und 32 abgeschlossen, die in der chemischen Zusammensetzung und Funktion ähnlich oder unterschiedlich sein können. So kann die Wand 30 in Körperflüssigkeiten leicht löslich sein, um eine schnelle Freisetzung der Substanz 22b zu ermöglichen, während die Wand 32 eine mikroporöse Membran umfassen kann, um eine protrahierte Freisetzung der Substanz 22a zu ermöglichen. Wahlweise oder zusätzlich können die Substanzen 22a und 22b in einer die Freisetzung ermöglichenden Matrix eingeschlossen sein, wie sie oben beschrieben ist, um andere günstige Freisetzungsprogramme zu erzielen.
Das Projektil 10 kann selbstverständlich mehrere solche Abteile oder Zellen in verschiedenen Formen umfassen, z. B. eine Form, bei der eine Vielzahl von einzelnen Zellen längs in dem Hohlraum angeordnet und jeweils zum Ende des Projektils hin offen ist, wodurch eine Mehrzahl biologisch wirksamer Substanzen gleichzeitig freigesetzt werden kann.
Die Fig. 5 zeigt ein Projektil 40, bei dem die gesamte oder ein Teil der Spitze 12a der Wand 14a und der Rückseite 42a aus einem die Wirkstoff-Freisetzung ermöglichenden Ma trixniaterial bestehen und wobei eine biologisch wirksame Substanz 22 in dem gesamten Projektil dispergiert ist. Der Hohlraum 16 ist gegebenenfalls vorhanden. So stellt diese Ausführungsform ein Projektil dar, das insgesamt aus einem die Wirkstoff-Freisetzung ermöglichenden Matrixmaterial besteht, in dem die biologisch wirksame Substanz in dem gesamten Projektil verteilt ist Wenn ein Hohlraum 16 vorgesehen ist, können weitere biologisch wirksame Substanzen darin enthalten sein, wie in Fig. 5 angegeben ist.
Diese zusätzlichen Substanzen können die gleichen oder andere sein als die in dem Körper des Projektils verteilten Substanzen.
Der Hohlraum 16 kann auch aus einem Pfropfen aus einem die Freisetzung ermöglichenden Matrixmaterial bestehen, das das gleiche oder ein anderes ist, wie das für den Rest des Projektils angewandte Matrixmaterial.
Um zu bestimmen, ob die erflndungsgemässen Projektile tatsächlich geeignet sind, im tierischen Körper eine anhaltende Wirkstoff-Freisetzung zu ermöglichen, können in vitro Versuche durchgeführt werden, die den biologischen Bedingungen entsprechen. Ein Verfahren zur Durchführung dieser Bestimmungen umfasst die Herstellung von Projektilen, enthaltend eine biologisch wirksame Substanz und Mittel zur anhaltenden Wirkstoff-Freisetzung, und ähnlichen Vergleichsprojektilen, enthaltend die biologisch wirksame Substanz ohne die Mittel zur anhaltenden Wirkstoff-Freisetzung.
Es sollten ausreichende Mengen an biologisch wirksamen Substanzen und dem in vitro angewandten Testmedium angewandt werden, so dass die Freisetzung von so geringen Mengen wie 5% des Wirkstoffes zu leicht nachweisbaren Mengen an Wirkstoff in einem Volumen der Probe führt.
Die den Wirkstoff enthaltenden Projektile sollten einzeln in kleine Kolben oder Gläser, enthaltend ungefähr 1 bis 10 ml des in vitro-Testmediums, getaucht werden. Die Behälter sollten dann bei Körpertemperatur gehalten werden, z. B. ungefähr 37 C, und Proben des Mediums in Intervallen entnommen und untersucht werden, um die Menge an freigesetztem Wirkstoff zu bestimmen. Das Volumen der ent fernen Probe sollte so klein wie möglich sein, soweit das mit der Empfindlichkeit des Bestimmungsverfahrens zu vereinbaren ist. Die Geschwindigkeit der Probenentnahmen bzw.
das Intervall zwischen den Probenentnahmen hängt ab von den Freisetzungscharakteristika der Projektile. So kann das Intervall, d. h. die Zeit zwischen zwei Probenentnahmen, für Vergleichsprojektile oder andere Projektile, die den Wirkstoff schnell freisetzen, 30 oder 60 Minuten betragen oder es kann in der Grössenordnung von einem Tag, d. h. 24 Stunden oder mehr, liegen für Projektile, die den Wirkstoff lang- sam freisetzen.
Die Zeit, die erforderlich ist, um kontinuierlich die gesamte biologisch wirksame Substanz oder einen bestimmten Teil davon freizusetzen, wird bestimmt (beginnend mit dem Beginn der Freisetzung der Substanz, wenn der Beginn der Freisetzung nicht sofort eintritt). Ein Projektil ergibt eine anhaltende Wirkstoff-Freisetzung, wenn die Zeit, die zur Freisetzung einer bestimmten Menge der biologisch wirksamen Substanz aus dem Projektil erforderlich ist, wesentlich grösser ist als die Zeit, die benötigt wird, um eine entsprechende Menge aus dem Vergleichsprojektil freizusetzen.
Die in vitro-Testmedien, die sich zur Bestimmung der anhaltenden Freisetzung als geeignet erwiesen haben, umfassen wässrige Lösungen, die mit der biologisch wirksamen Substanz und dem die Freisetzung ermöglichenden Mittel verträglich sind. Speziell sind solche Medien destilliertes Wasser, isotonische Salzlösungen (0,9% Gew./Vol. Natriumchlorid) oder gepufferte Lösungen, wie Ringers Phosphat oder mit Phosphat gepufferte Salzlösung (0,5 m Natriumphosphat in isotonischer Salzlösung pH 7,0 bis 7,4).
Wenn die die Freisetzung ermöglichenden Materialien lipidartige Matrixmaterialien sind, die im Körper durch enzymatische Wirkung gelöst werden, z. B. Glyceride oder Glycerinester, sollte Pankreas-Lipase (IUB Code 3.1.1.3) in den Testmedien vorhanden sein. Wenn die die Freisetzung ermöglichenden Matrizes proteinartig sind, sollte ein proteolytisches Enzymgemisch wie Pronase von Streptomyces gn- seus oder Protease (Worthington Biochemical Corporation) zu den Testmedien zugefügt werden.
Eine Alternative zu den in vitro-Untersuchungen umfasst das Implantieren von Projektilen in den paravertebralen Muskel von Kaninchen. Ein Projektil mit anhaltender Freisetzung und ein Vergleich können in ein einziges Tier implantiert werden und der Vergleich wie oben durchgeführt werden. Die bei Kaninchen erhaltenen Ergebnisse stimmen gut mit Ergebnissen überein, die bei anderen Tieren erhalten wurden.
In den Zeichnungen sind die erfindungsgemässen Projektile mit im allgemeinen zylindrischen Hohlräumen angegeben, die am Ende des Projektils offen sind und durch die ringförmige bzw. zylindrische Wand des Projektils begrenzt sind. Es können jedoch auch Hohlräume vorgesehen sein, die sich bezüglich der Lokalisierung in dem Projektil oder der Form unterscheiden. So kommen Hohlräume mit einem rechteckigen oder dreieckigen Querschnitt in Frage sowie Hohlräume, die gerade, verdreht oder abgeschnürt sind.
Ausserdem brauchen die Hohlräume nicht am Ende des Projektils offen zu sein, sondern sie können sich quer durch das Projektil erstrecken, wobei sich die Öffnung an der Seite oder einer anderen Stelle des Projektils befindet.
Die erflndungsgemässen Projektile können in lebende Tiere implantiert werden mit Hilfe ballistischer Vorrichtungen z. B. durch Abschiessen des Projektils aus einer günstigen Entfernung mit kleinen Schusswaffen oder ähnlichem, die durch expandierende Gase, wie Explosivladungen oder komprimierte Gase, vorzugsweise Luft, angetrieben werden.
Wenn es in geeigneter Weise abgeschossen wird, dringt das Projektil in nichttödlicher Weise in den Tierkörper ein und verbleibt darin. Die Tiefe des Eindringens des Projektils kann geregelt werden durch entsprechende Einstellung des Verhältnisses zwischen der Projektilmasse und der Projektilgeschwindigkeit beim Aufschlag. Die Form des Projektils kann variieren, und geeignete Formen sind bekannt. Die Form des Projektils kann so variiert werden, dass der gewünschte Grad des Eindringens in den Tierkörper sowie die gewünschte Wirksamkeit bezüglich eines weiten Bereiches von Aufschlaggeschwindigkeiten und Tieren erreicht werden kann. Dem Ballistik-Fachmann sind zahlreiche Literaturstellen bekannt, die geeignete Formen für die Spitze (Spitzbogen) und andere Bereiche des Projektils angeben, (z.B.
Hayes, Elements of Ordnance, John Wiley and Sons, Inc., New York). Es ist im allgemeinen bevorzugt, dass das Projektil einen länglichen Körper mit einer zulaufenden Spitze besitzt, die, wie in den Zeichnungen angegeben, abgerundet sein kann oder konisch oder ähnlich. Eine Form, die der in den Figuren angegebenen ähnlich ist, hat sich als wirksam erwiesen zur intramuskulären Implantation eines Projektils mit einem Kaliber von 0,25 in die Flanken von Rindern aus einer Entfernung von ungefähr 6 bis 12 m. Das Projektil sollte im Stande sein, in das Körpergewebe bis zu der gewünschten Tiefe einzudringen, um eine maximale Wirksamkeit zu erreichen je nachdem, ob eine subkutane oder intramuskuläre Verabreichung erwünscht ist. Der Punkt, an dem das Projektil in den Körper eindringen soll, kann leicht bestimmt werden, so dass eine maximale Wirksamkeit mit minimaler Kraft erreicht wird.
Wenn das Projektil im Tierkörper zur Ruhe kommt, kommen die Körperflüssigkeiten mit dem Verschluss in Berührung und führen zu einer Freisetzung der biologisch wirksamen Substanz durch Durchdringen, Lösen, Abbauen, Erweichen oder andere Wirkung auf den Verschluss, der die biologisch wirksame Substanz im Projektil festhält. Die wirksamen Substanzen in dem Projektil werden kontinuierlich über eine vorher bestimmte längere Zeit freigesetzt, wodurch ein geregeltes und langanhaltendes Eindringen der biologisch wirksamen Substanz in den Tierkörper erreicht wird.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:
Beispiel
Drei Holstein-Kälber wurden mit Impfstoff enthaltenden erfindungsgemässen Projektilen zur verzögerten Wirkstoffabgabe geimpft. Die angewandten Projektile waren Polypropylen-Projektile mit einer konischen Spitze und einem zylinderförmigen Hohlraum, der nach dem Ende des Projektils hin offen war. Ein kleines Metallgewicht wurde in das vordere Ende des Hohlraumes als Ballast gegeben und mit einem Epoxyharz dort befestigt. Jedes Projektil wog ungefähr 0,7 g und enthielt einen Impfstoff in einer die Freisetzung unterhaltenden Matrix.
Das Projektil wurde folgendermassen mit Impfstoff beschickt:
Ein Gefäss mit 10 Dosen einer Vakzine gegen infektiöse Rinder-Rhinotracheitis (IBR) (modifizierte Lebendvirus Vakzine Anchor IBR-VAC Anchor Laboratories, Inc.) wurde mit 0,5 mi einer 5%gen wässrigen Lösung von Hydroxypropyl-Cellulose ( Klucel der Hercules Powder Co.) rekonstituiert. Gleichmässige Anteile, enthaltend 0,05 ml der Vakzine, wurden in die Hohlräume der Projektile gegeben und dort lyophilisiert (gefriergetrocknet). Eine kleine runde Polycarbonatscheibe (Durchmesser 0,6 cm, Dicke 0,025 cm) wurde über die Öffnung des Hohlraumes am Ende des Projektils gelegt und leicht durch Erhitzen auf das Ende des Projektils aufgeschmolzen, um es vor und während des Abschiessens zu schützen.
Ein 0,25 Kaliber-Luftdruckgewehr wurde angewandt, um die Projektile in den grossen Nackenmuskel im oberen Teil des Nackens jedes Kalbes aus einer Entfernung von ungefähr 6 m zu schiessen. Die Projektile traten aus dem Luftgewehr mit einer Austrittsgeschwindigkeit von ungefähr
275 m/s aus. Die Schutzscheiben brachen während des Ab schiessens des Projektils ab. Die Projektile traten in die Nak ken der Kälber ein und blieben in dem Muskelgewebe in ei ner Tiefe von ungefähr 2,5 bis 5 cm unter der Haut stecken.
Blutproben wurden von den Kälbern vor der Implantation der vakzinehaltigen Projektile und in periodischen Abständen nach der Implantation entnommen. Die Blutproben wurden auf die IBR-Virus neutralisierenden Antikörper mit Hilfe eines Serumneutralisationsverfahrens untersucht. Am 14. Tage nach der Implantation fanden sich deutliche Titer an virusneutralisierendem Antikörper in allen drei Kälbern.
Die Antikörper-Titer in den Kälbern stiegen auf Gehalte, die üblicherweise als gegen IBR-kieküonen schützend angesehen werden.
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PATENT CLAIMS
1. Ballistically implantable molded body (10, 40) for the protracted release of active ingredient, which is shaped such that it can penetrate the epidermis surrounding the body of the living animal and can get stuck in the tissue of the animal body, characterized in that it is a biologically compatible polymer and comprises at least one biologically active substance (22), the shaped body being designed in such a way that protracted delivery of the biologically active substance (22) to the body tissue of the animal is made possible when it comes into contact with the liquids and cells of the living body.
2. Shaped body according to claim 1, characterized in that the biologically active substance is distributed within a release-maintaining matrix (12a, 14a, 26, 42a) made of a material soluble in the body fluids.
3. Shaped body according to claim 2, characterized in that the release-maintaining matrix is located in a cavity (16) of the shaped body.
4. Shaped body according to claim 2 or 3, characterized in that the matrix consists essentially of an organic compound such as gelatin, hydroxypropyl cellulose, glycerides and / or beeswax.
5. Shaped body according to claim 1, characterized in that the active ingredient is at least partially enclosed by a material (24, 28, 30, 32) which is insoluble in the body fluids but permeable to them.
6. Shaped body according to claim 5, characterized in that the insoluble permeable material is a microporous membrane.
7. Shaped body according to claim 1, characterized in that the polymer is soluble in the body fluids of the animal body and the biologically active substance is distributed throughout the polymer.
8. Shaped body according to claim 1, characterized in that the polymer body contains a plastic material.
9. The method for producing a ballistically implantable shaped body according to claim 1, characterized in that a biologically compatible polymer is formed into a ballistic body which can penetrate the epidermis surrounding the body of the living animal and can get stuck in the tissue of the animal body, and in that a biologically active substance (22) is distributed in this polymer in such a way that a protracted delivery of the biologically active substance (22) to the body tissue of the animal is made possible when it comes into contact with the liquids and cells of the living animal body.
10. The method according to claim 9, characterized in that the biologically compatible polymer is formed from a polymer soluble in the body fluids and animal cells and the biologically active substance is distributed in the solid, soluble polymer.
11. The method according to claim 9, characterized in that a molded body with a cavity (16) that opens towards the rear, is produced, and that the biologically active substance is distributed within a release-maintaining matrix with which this cavity is loaded.
The invention relates to ballistic implants or projectiles, i.e. Shaped body for the protracted release of a biologically active ingredient that can be implanted in animals with the help of guns or the like. These shaped bodies can penetrate the epidermis that surrounds the body of a living animal, remain in the body and then release a biologically active ingredient in situ in the living body over a longer period of time.
Successful treatment of wildlife and herd animals requires the periodic administration of preventive drugs and other treatments such as the administration of growth regulators, vitamins and the like at various stages in the animal's growth cycle. The economic loss from sick or abnormal animals can be very severe and such circumstances must be reduced as much as possible in order to derive a reasonable profit from animal husbandry.
It is the current practice in animal husbandry to vaccinate animals at different times during the growth cycle. This happens preferably when the animals are young and can optionally also occur annually or at different intervals during the entire growth of the animals. This periodic treatment requires the animals to be rounded up and treated, which is often a time-consuming and costly procedure, especially in the case of large herds and animals such as cattle. In addition, capturing or collecting certain types of wildlife, such as those living in the mountains, can be economically unprofitable or impossible.
If the animals are rounded up, especially in the case of livestock, other treatments such as shearing, dehorning, branding, marking and various vaccinations can be carried out at the same time, which give the animal a severe shock and can lead to the loss of some animals. Vaccinations under physiological stress are often less effective than when given to a relaxed animal, and vaccination itself can cause illness in an animal under stress. In addition, some vaccinations are particularly effective during special times in the life of the animal and should be carried out during these times and not at times that are unrelated and that are convenient, e.g. B. while the animals are being rounded up.
Certain vaccinations are also necessary to treat and achieve immunity to infectious diseases, such as anthrax. In these cases, it may not be beneficial to bring the animals close together to give them the active ingredient, and in any case the administration of the active ingredient or the implementation of such treatments may require laborious precautionary measures by the person performing the treatment to prevent it that she gets the disease from the animal.
Syringes and injectors have been used to soothe animals, and various types of guns and other firearms have been developed to deliver subdermal injection from a distance. Although these systems have been found to be effective, they are generally limited to the administration of liquids and also require syringe retrieval for reuse.
According to US Pat. No. 3,616,758, a sleeve containing an immobilizing substance is shot at an animal and the sleeve breaks upon impact and releases the immobilizing substance and the parts of the sleeve spread over the surrounding tissue. Similarly, US Pat. No. 979993 describes a ballistic device for calming animals, in which a narcotic is contained in openings in the projectile and optionally a gelatin
Protective layer that covers the anesthetic, or a suitable
Nice binder to hold the anesthetic to the projectile during flight. When used, the projectile is shot into the meat of the animal to be reassured. The gelatin is physically removed from the anesthetic during the whipping or dissolved by the body fluids and releases the anesthetic and makes the animal unable to fight. The projectile is removed from the animal or made from a soluble substance so that it is removed by the animal's normal body system.
In order to circumvent the need for repeated capture and vaccination of live animals, the present invention relates to a projectile which can be ballistically implanted in the body of a living animal from a distance and which subsequently remains in the body without causing irritation there. and enables a protracted release of biologically active substances.
The term protracted delivery means a continuous release or supply of a biologically active substance over a longer period of time at a rate which is lower than the release rate of a free biologically active substance of the corresponding mass in the same physical form and in the same environment. Thus, the projectiles according to the invention not only pour or flood the entire amount of the biologically active substance into the body system, but also lead to a predetermined protracted release of the substance at a rate at which this substance can be effectively used by the body.
In some specific cases, however, over-flooding of the body or a rapid release combined with a protracted release of the biologically active substance can also be beneficial, as will be explained in more detail later.
The projectiles according to the invention can be used to prevent a protracted release of a large number of biologically active substances, e.g. B. of vaccines (vaccines) or bacteria, growth accelerators such as hormones, minerals or vitamins, antibiotics or other drugs to achieve. In some cases, the projectile can release a particular or a variety of substances, such as minerals or vitamins, over a long period or within a long lifespan, thereby eliminating the need to periodically gather or capture and treat the animals adverse physiological effects of performing many treatments, as well as reducing or eliminating the additional cost of these treatments.
The invention relates to a ballistically implantable molded body, as described in claim 1.
Means for achieving the protracted or long-lasting release of the biologically active substance from the projectile can comprise a shell, a tightly closing casing or a matrix which are capable of the biologically active substance during the shooting, the impact and the non-lethal penetration of the projectile into to hold the animal body within the projectile and then to lead to a protracted release of the biologically active substance in the animal body by contact with the body fluids of the animal.
The agent for the protracted release of active ingredient can act according to various known mechanisms. Thus, this agent can comprise a matrix in which the biologically active substance is enclosed and which dissolves in the body fluids and thereby constantly releases further biologically active substance to the body fluids.
Optionally, the protracted release agent can be a microporous membrane or envelope that allows the transport of the biologically active substances included therein in response to a concentration or pressure gradient. Regardless of the mechanism by which the protracted release of the active ingredient is achieved, the ballistically implantable projectile according to the invention is uniquely suitable for releasing a biologically active substance over a longer period of time when it comes into contact with the body fluids of a living animal.
For a more detailed explanation of the invention, reference is made to the accompanying drawings, in which various embodiments of the projectile according to the invention are specified. Here is:
Fig. 1 is a perspective view of an embodiment of a projectile sleeve which is suitable for receiving a biologically active substance, and
FIGS. 2 to 5 are cross sections through alternative embodiments of the projectiles which are able to release biologically active substances according to the invention over longer periods of time.
1 illustrates a cylindrical ballistic projectile 10 comprising a rounded tip 12 and a circular wall 14 which forms a generally cylindrical cavity 16 with an opening 18 at the end of the projectile. A ballast body 20 may optionally be present in the projectile to modify the flight and penetration properties of the ballistic projectile. This projectile is particularly suitable for taking up a biologically active substance, capturing it and then releasing it, as will be explained in more detail later.
Projectile 10 is made from any of a variety of biomedical plastics that can be selected to be soluble or insoluble in the animal body and that can be fired with sufficient force to penetrate and still enter the body of a living animal To maintain dimensional stability and its cohesion when opened and penetrated into the animal body. Examples of suitable insoluble substances are the synthetic organic polymers such as the polyolefins, e.g. Polyethylene and polypropylene, polysiloxane, polyamides such as nylon, fluorinated hydrocarbon resins, ABS polymers (acrylonitrile-butadiene-styrene polymers) and the like. A suitable group of polymers that are found in the body of animals, e.g. B.
Bovine that are soluble are the cellulose derivatives, such as hydroxypropyl cellulose (Klucel from Hercules Powder Co.).
Fig. 2 shows a projectile 10 with a rounded tip 12 and circular walls 14 which enclose a cavity 16 in which there is a biologically active substance 22, which is shown in the form of discrete particles in Fig. 2 for convenience, which however, can be a solid block or plug or a liquid. The means 22 is closed off from the exterior of the projectile by a closure 24 which is a microporous membrane which physically seals the biologically active substance 22 from the exterior of the projectile as it passes through the substance in solution in response to a concentration or Allows pressure gradients across the membrane 24.
The microporous membrane can be any known microporous membrane, such as a polymeric film with pores that are smaller than about 10 µm in diameter. In general, the pore size is between about 10 nm and 10 llm for microporous membranes and about 0.7 to 5.0 nm for ultrafilter-like membranes. Polymers such as cellulose, cellulose esters, epoxy resins, polypropylene, polyurethane, nylon, poly (vinyl chloride) or polycarbonate are usually used to produce these membranes. For a more detailed discussion of these membranes and their manufacture, reference is made to Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Volume 8, John F. Wiley & Sons, New York (1968), pages 620-627.
Other suitable microporous substances are produced from amorphous polyolefin resin / wax mixtures, as specified in DE-OS 2019 724.
3 shows a projectile 10 with a rounded tip 12 and an annular conversion 14 which surrounds a matrix 26 which leads to the protracted release of the biologically active substance 22 contained therein. The end cap 28 does not necessarily have to be present and can be provided to further protect the contents of the projectile during storage and firing. The cap 28 can be made of a soluble material, whereby it dissolves in the animal body after it is implanted there and releases the matrix 26 for the body fluids.
The cap 28 can also consist of a permeable material, as in the projectile shown in FIG. 2.
3, the cap 28 can also be attached to the projectile 10 in such a way that it can be removed before firing or that it detaches during firing in flight or upon impact before entering the animal body. A preferred embodiment includes a cap 28 which is attached to the projectile 10 by means of punctiform adhesive, the force exerted on the cap 28 during firing causing the cap to flex sufficiently to break the adhesive bond, and the cap after the projectile fires the launcher, e.g. B. has left the air rifle, is repelled.
The matrices used according to the invention to release the active ingredient are usually solid substances which are compatible with the living body and do not lead to irritation and which, when they come into contact with the liquids and / or tissues of the animal body, lead to a protracted, i.e. long-lasting, release of the biologically active substance contained therein.
The matrix materials maintain the release of the biologically active substances by slowly degrading, dissolving, solvating, dispersing or degrading them via phagocytic mechanisms or the like in the presence of body fluids and tissues such as blood, fats, the body's own enzymes or cells and the like, thereby reducing the substances contained in the matrix are slowly released and released, or by allowing the biologically active substances to be slowly leached out of the matrix by the body tissues and body fluids.
The matrix material can be selected so that it reacts specifically to certain body fluids and tissues in order to deliver the biologically active substances to a specific area of the body. The matrix materials can also be selected to be mobilized by a specific mechanism or to be more or less easily mobilized to allow the rate of release to be varied. Typical substances that have been found to be suitable are proteins such as gelatin, lipids, e.g. B. glycerides such as monostearin, natural waxes, e.g. B. animal waxes such as beeswax, cellulose derivatives, e.g. B.
Hydroxypropyl cellulose (Klucel from Hercules Powder Co.), lactic acid salts, e.g. B. calcium lactate and saccharides.
The projectile 10 shown in FIG. 4 comprises an annular wall 14 which comprises a divided cavity, the cells of which are designated 16a and 16b and which contain biologically active substances 22a and 22b, respectively. The cells are closed off with the aid of separating devices or walls 30 and 32, which can be similar or different in chemical composition and function. Thus, wall 30 may be readily soluble in body fluids to allow rapid release of substance 22b, while wall 32 may include a microporous membrane to allow protracted release of substance 22a. Optionally or in addition, substances 22a and 22b may be included in a release enabling matrix as described above to achieve other beneficial release programs.
The projectile 10 can of course comprise several such compartments or cells in different forms, e.g. B. a form in which a plurality of individual cells are arranged longitudinally in the cavity and each open towards the end of the projectile, whereby a plurality of biologically active substances can be released simultaneously.
FIG. 5 shows a projectile 40, in which all or part of the tip 12a of the wall 14a and the rear side 42a consist of a matrix material which enables the release of active substance, and a biologically active substance 22 is dispersed in the entire projectile. The cavity 16 is optionally present. Thus, this embodiment represents a projectile which consists overall of a matrix material which enables the release of active substance and in which the biologically active substance is distributed throughout the projectile. If a cavity 16 is provided, further biologically active substances can be contained therein, as in FIG Fig. 5 is given.
These additional substances can be the same or different than the substances distributed in the body of the projectile.
The cavity 16 may also consist of a plug of release material matrix material that is the same or different from the matrix material used for the rest of the projectile.
In order to determine whether the projectiles according to the invention are actually suitable for permitting a sustained release of active substance in the animal body, tests can be carried out in vitro which correspond to the biological conditions. One method of performing these determinations involves the manufacture of projectiles containing a biologically active substance and sustained release agents and similar comparative projectiles containing the biologically active substance without the sustained release agents.
Sufficient amounts of biologically active substances and the test medium used in vitro should be used so that the release of amounts as small as 5% of the active ingredient leads to easily detectable amounts of active ingredient in a volume of the sample.
The projectiles containing the active ingredient should be immersed individually in small flasks or glasses containing approximately 1 to 10 ml of the in vitro test medium. The containers should then be kept at body temperature, e.g. B. about 37 C, and samples of the medium are taken at intervals and examined to determine the amount of drug released. The volume of the sample removed should be as small as possible, insofar as this is compatible with the sensitivity of the determination method. The speed of sampling or
the interval between sampling depends on the release characteristics of the projectiles. So the interval, i.e. H. the time between two samples, for comparative projectiles or other projectiles that release the active ingredient quickly, is 30 or 60 minutes or it can be of the order of one day, i.e. H. 24 hours or more are left for projectiles that slowly release the active ingredient.
The time required to continuously release all or a portion of the biologically active substance is determined (starting from the start of the release of the substance if the start of the release does not occur immediately). A projectile results in a sustained release of active ingredient if the time required to release a certain amount of the biologically active substance from the projectile is significantly greater than the time required to release a corresponding amount from the comparison projectile.
The in vitro test media that have been found to be useful for determining sustained release include aqueous solutions that are compatible with the biologically active substance and the release agent. Such media are, in particular, distilled water, isotonic salt solutions (0.9% w / v sodium chloride) or buffered solutions such as Ringer's phosphate or salt solution buffered with phosphate (0.5 M sodium phosphate in isotonic salt solution pH 7.0 to 7.4 ).
If the release materials are lipid-like matrix materials that are dissolved in the body by enzymatic action, e.g. For example, glycerides or glycerol esters, pancreatic lipase (IUB code 3.1.1.3) should be present in the test media. If the release matrices are proteinaceous, a proteolytic enzyme mixture such as Pronase from Streptomyces gnseus or protease (Worthington Biochemical Corporation) should be added to the test media.
An alternative to the in vitro studies involves the implantation of projectiles into the paravertebral muscle of rabbits. A sustained release projectile and comparison can be implanted in a single animal and the comparison performed as above. The results obtained in rabbits are in good agreement with results obtained in other animals.
The projectiles according to the invention are shown in the drawings with generally cylindrical cavities which are open at the end of the projectile and are delimited by the annular or cylindrical wall of the projectile. However, cavities can also be provided which differ in terms of their location in the projectile or their shape. Cavities with a rectangular or triangular cross section are possible, as are cavities that are straight, twisted or pinched off.
In addition, the cavities need not be open at the end of the projectile, but can extend across the projectile, with the opening located on the side or other location of the projectile.
The projectiles according to the invention can be implanted in live animals using ballistic devices such. B. by shooting the projectile from a convenient distance with small firearms or the like, which are driven by expanding gases, such as explosive charges or compressed gases, preferably air.
When fired in a suitable manner, the projectile non-fatally penetrates and remains in the animal body. The depth of penetration of the projectile can be regulated by appropriately setting the ratio between the projectile mass and the projectile speed on impact. The shape of the projectile can vary and suitable shapes are known. The shape of the projectile can be varied so that the desired degree of penetration into the animal body and the desired effectiveness in relation to a wide range of impact speeds and animals can be achieved. Numerous references are known to the ballistic expert, which indicate suitable shapes for the point (pointed arch) and other areas of the projectile (e.g.
Hayes, Elements of Ordnance, John Wiley and Sons, Inc., New York). It is generally preferred that the projectile have an elongated body with a tapered tip which, as indicated in the drawings, may be rounded or conical or the like. A shape similar to that shown in the figures has been found to be effective for intramuscularly implanting a 0.25 caliber projectile into the flanks of cattle from a distance of approximately 6 to 12 m. The projectile should be able to penetrate the body tissue to the desired depth for maximum effectiveness depending on whether subcutaneous or intramuscular administration is desired. The point at which the projectile should penetrate the body can be easily determined so that maximum effectiveness is achieved with minimal force.
When the projectile comes to rest in the animal body, the body fluids come into contact with the closure and lead to a release of the biologically active substance through penetration, dissolution, degradation, softening or other effect on the closure which holds the biologically active substance in the projectile. The active substances in the projectile are released continuously over a predetermined, longer period of time, as a result of which a regulated and long-lasting penetration of the biologically active substance into the animal body is achieved.
The invention is illustrated by the following example:
example
Three Holstein calves were vaccinated with projectiles according to the invention containing vaccine for the delayed release of active ingredient. The projectiles used were polypropylene projectiles with a conical tip and a cylindrical cavity that was open towards the end of the projectile. A small metal weight was ballasted in the front end of the cavity and secured there with an epoxy resin. Each projectile weighed approximately 0.7 g and contained a vaccine in a release sustaining matrix.
The projectile was loaded with vaccine as follows:
A vessel with 10 doses of a vaccine against infectious bovine rhinotracheitis (IBR) (modified live virus vaccine anchor IBR-VAC Anchor Laboratories, Inc.) was treated with 0.5 ml of a 5% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (Klucel der Hercules Powder Co.) reconstituted. Uniform portions, containing 0.05 ml of the vaccine, were placed in the projectile cavities and lyophilized (freeze-dried) there. A small round polycarbonate disc (diameter 0.6 cm, thickness 0.025 cm) was placed over the opening of the cavity at the end of the projectile and melted slightly by heating onto the end of the projectile to protect it before and during firing.
A 0.25 caliber air rifle was used to fire the projectiles into the large neck muscle in the upper part of the neck of each calf from a distance of approximately 6 m. The projectiles emerged from the air rifle at an exit speed of approximately
275 m / s. The protective discs broke off while the projectile was fired. The projectiles entered the calf's neck and got stuck in the muscle tissue at a depth of about one to two inches below the skin.
Blood samples were taken from the calves before the projectiles containing the vaccines were implanted and periodically after the implantation. The blood samples were examined for the IBR virus neutralizing antibodies using a serum neutralization method. On the 14th day after the implantation, clear titers of virus-neutralizing antibody were found in all three calves.
The antibody titers in the calves rose to levels that are usually considered protective against IBR kieküonen.