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PATENTANSPRÜCHE 1. Heterocyclische Verbindungen der Formel
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in der R1 2-Thienyl oder durch eine niedere tertiäre Aminogruppe substituiertes Phenyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Phenyl, das durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro oder primäres, nieder-sekundäres oder nieder-tertiäres Amino substituiert sein kann, darstellen, wobei, falls R4 Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl darstellt, R' durch eine niedere tertiäre Aminogruppe substituiertes Phenyl bedeutet, und Säureadditionssalze hiervon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 2-Thienyl bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin die beiden Substituenten R2 und R3 Methylgruppen darstellen.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin R4 p-Methoxy-phenyl bedeutet.
5. 5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)-pyrroli- din in seinen isomeren Formen, insbesondere in der cis-Form, und Säureadditionssalze hiervon als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. Pharmazeutisches Präparat mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial enthält.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2-5.
Die vorliegende Erfindung betrifft heretocyclische Verbindungen, nämlich Verbindungen der Formel
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in der Rl 2-Thienyl oder durch eine niedere tertiäre Aminogruppe substituiertes Phenyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Phenyl, das durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro oder primäres, nieder-sekundäres oder nieder-tertiäres Amino substituiert sein kann, darstellen, wobei, falls R4 Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl darstellt, R1 durch eine niedere tertiäre Aminogruppe substituiertes Phenyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze hiervon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein N-Oxid einer Verbindung der Formel II reduziert, dass man gewünschtenfalls den Phenylrest R4 nitriert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Von den Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod ist das Chlor bevorzugt.
Unter niederen Alkoxygruppen sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, wobei die Methoxygruppe bevorzugt ist.
Unter niederen sekundären Aminogruppen versteht man durch einen niederaliphatischen Rest, z.B. durch einen niederen Alkylrest, substituierte Aminogruppen. Niedere tertiäre Aminogruppen sind durch zwei solche Reste substituiert oder sie bestehen aus 5- oder 6gliedrigen, gesättigten N-Heterocyclen, die gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und ebenfalls durch z.B.
niederes Alkyl oder Hydroxy-niederes Alkyl substituiert sein können, z.B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Picolinyl, N'-Methyl- und N'-Hydroxyäthylpiperazinyl.
Die Verbindungen der obigen Formel I weisen zumindest ein basisches Stickstoffatom auf und können dementspre- chend mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Säureadditionssalze bilden, wobei die Hydrochloride besonders bevorzugt sind.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch in hydratisierter Form vorliegen, beispielsweise in Form ihrer Mono- oder Polyhydrate, z.B. ihrer Trihydrate.
Zwecks Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen der Formel II reduziert. Die Reduktion kann katalytisch mittels Edelmetallkatalysatoren, beispielsweise mittels Platin, oder mittels Raney-Nickel-Katalysatoren, im letzteren Falle zweckmässig unter erhöhtem Druck, beispielsweise unter einem Druck von mehr als 2 Atmosphären, durchgeführt werden. Bei Durchführung der Reduktion mit den obigen Reduktionsmitteln werden die Verfahrensprodukte der Formel I vorwiegend (zu mehr als 90%) in cis-Form gebildet.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels naszierendem Wasserstoff, hergestellt durch Einwirkung von Säuren auf Metalle, erfolgen. Der Wasserstoff kann hierbei beispielsweise durch Einwirkung einer niederen Alkancarbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure, auf Zink, insbesondere Zinkstaub, oder auf Eisen, insbesondere Eisenpulver, erzeugt werden. Die Reduktion mit Zink bzw.
Eisen und Säure kann bei Temperaturen zwischen etwa 0" und etwa 80"C, vorzugsweise bei etwa 60"C, durchgeführt
werden. Bei dieser Art der Reduktion fallen die Endprodukte der Formel I überwiegend in trans-Konfiguration an.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II kann aber auch mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden, wobei die Endprodukte der Formel I überwiegend in der cis-Konfiguration anfallen.
Wenn bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I von einer Verbindung der Formel II ausgegangen wird, worin R4 einen nitrosubstituierten Phenylrest bedeutet, so wird bei der Reduktion einer solchen Verbindung die Nitrogruppe in die Aminogruppe übergeführt.
Wenn man eine Verbindung der Formel I erhalten will, welche einen nitrosubstituierten Phenylrest R4 aufweist, so wird die Nitrogruppe nachträglich in den Phenylrest eingeführt. Dies kann mit einem Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure, erfolgen, wobei man zweckmässig so vorgeht, dass man die Nitrierung mittels eines Gemisches von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise unter Kühlung, durchführt.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können aus diesen Verbindungen durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren erhalten werden.
Ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren der Endprodukte der Formel I kann erwünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation. Die cis-Isomeren sind besonders bevorzugt.
Das hierbei anfallende unerwünschte Isomere kann erwünschtenfalls auf dem Weg über eine Verbindung der Formel II isomerisiert werden, und zwar kann die Isomerisierung sowohl an dem Isomerengemisch als auch nach der Auftrennung dieses Gemisches vorgenommen werden. Diese Isomerisierung besteht in einer Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einer nachfolgenden Hydrierung. Die Dehydrierung kann beispielsweise durch N-Halogenierung, insbesondere N-Chlorierung, (z.B. mit einem Alkalimetallhypochlorit) und nachfolgende Abspaltung von Halogenwasserstoff mittels einer Base, z.B. mit Natriummethylat, erfolgen. Das so erhaltene Pyrrolin wird dann nach den obigen Angaben zum erwünschten Isomeren der Formel I reduziert.
Ein erhaltenes Racemat kann in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, worin Rl den 2-Thienylrest bedeutet.
Ferner werden bevorzugte Verbindungen dann erhalten, wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden Substituenten R2 und R3 Methylgruppen darstellen.
Ferner ist es bevorzugt, ein Ausgangsmaterial zu verwenden, worin R4 p-Methoxyphenyl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt sind 5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)-pyrrolidin sowie dessen Säureadditionssalze.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, sowie deren Säureadditionssalze und deren N-Oxide können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert und dass man eine hierbei erhaltene Verbindung der Formel II gegebenenfalls in ein N-Oxid oder in ein Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen überführt.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel III kann mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen. Man erhält hierbei, je nach Reaktionsbedingungen, eine Verbindung der Formel II oder das ihr entsprechende N-Oxid.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel II kann aber auch unter bestimmten Reaktionsbedingungen mittels Zink und einer niederen Alkancarbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure, erfolgen, und zwar ist es hierbei, wenn eine Weiterreduktion zu den Verbindungen der Formel I verhindert werden soll, erforderlich, wenig Zink und kurze Reaktionszeiten anzuwenden. Auch durch Verringern der Menge Säure bzw. Erniedrigen der Temperatur erhält man die Verbindungen der Formel II.
Die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze oder in N-Oxide übergeführt werden. Die N-Oxide können beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der Formel II mit Persäuren oder Wasserstoffperoxid erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II müssen und können nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden; vielmehr ist es möglich, dass bei der reduzierenden Cyclisation einer Verbindung der Formel III direkt ein Endprodukt der
Formel I erhalten wird.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III sind nahe Analoga bekannter Verbindungen (J. Am. Chem. Soc. 69, 1947, Seiten 2271-5) und können in herkömmlicher Weise herge stellt werden, z.B. wie in der erwähnten Literatur beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureaddi tionssalze weisen eine pharmakodynamische Wirkung auf und können daher als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die genannten Verbindungen können als
Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze haben analgetische Wirkung ohne suchtmachend zu sein. Sie können daher zur Schmerzbekämpfung verwendet werden. So weist beispielsweise das rac-cis-5-(p-Methoxy- phenyl)-2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)-pyrrolidin-hydrochlorid im Writhing-Test bei oraler Verabreichung an die Maus eine EDso von 30 (60 Minuten) mg/kg auf. Die akute perorale Toxizität dieser Substanz beträgt bei der Maus 250-500 mg/ kg (24-Stundenwert). Im Hotplate-Test wurde für diese Substanz eine EDso von 153 (60 Minuten) mg/kg festgestellt.
Verbindungen entsprechend der Formel I, worin R1 2-Thienyl und R4 Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl darstellt, sind analgetisch unwirksam.
Als analgetische Wirksubstanzen können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze beim Menschen in Einzeldosen von etwa
50-200 mg 1-3mal täglich verabreicht werden. Die orale Ver abreichung ist bevorzugt.
Beispiel 1
17 g 2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-(2-thienyl)-1 -pyrrolin werden in 250 ml absolutem Äthanol gelöst und mit
10 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt noch 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre, dampft unter vermindertem
Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Pyrrolidin wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Letzteres kristallisiert man nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus Aceton Diisopropyläther um. Man erhält cis-5-(p-Methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)-pyrrolidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 18 10C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-(2-thienyl)-1-pyrrolin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 194 g 4'-Methoxy-4-methyl-4-nitro -3-(2-thienyl)-valerophenon in 400 ml Äthanol und 400 ml Ameisensäure gibt man unter Rühren im Verlauf von 5 Stunden portionsweise 180 g Zinkpulver. Dabei wird die Reaktionstemperatur auf 48-50"C gehalten. Dann filtriert man den Zinkschlamm ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck stark ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 3-n Natronlauge alkalisch gestellt. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man zunächst mit reinem Benzol, dann mit Benzol-Aceton-Mischungen mit steigendem Acetongehalt (bis zu 50% Aceton) eluiert. Man erhält 2-(p -Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-(2-thienyl)- 1-pyrrolin, das nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan bei 84"C schmilzt.
Das oben erwähnte 4-Methoxy-4-methyl-4-nitro-3-(2 -thienyl)-valerophenon kann wie folgt hergestellt werden: a) 300 g Acetanisol (4-Methoxy-acetophenon) und 300 ml Thienyl-2-aldehyd werden unter intensivem Rühren in 2 1 Wasser fein verteilt und mit 200 ml 10%iger wässriger Natronlauge versetzt. Man rührt die so erhaltene Emulsion 60 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoffbegasung. Anschliessend wird mit Äther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende, braune Öl destilliert man im Hochvakuum. Das Destillat erstarrt in der Vorlage und wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Methoxy-3-(2 -thienyl)-acrylophenon vom Schmelzpunkt 104"C.
b) 168 g 4-Methoxy-3-(2-thienyl)-acrylophenon werden zusammen mit 267 g 2-Nitropropan und 400 ml wasserfreiem Methanol zum Sieden erhitzt. Zu diesem Gemisch tropft man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 43 g Natriummethylat in wasserfreiem Methanol und kocht anschliessend noch 3 Stunden unter Rückflussbedingungen. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 43 ml Eisessig, engt weitgehend ein und nimmt den Rückstand in 1500 ml Dichlormethan auf. Diese Lösung wird zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol und erhält so 4'-Methoxy-4-methyl-4-nitro-3-(2-thienyl)-valerophenon vom Schmelzpunkt 900C.
Beispiel 2
47 g 4-(p-Dimethylaminophenyl)-5,5-dimethyl-2-phenyi- -1-pyrrolin-1-oxid werden in einer Mischung aus 400 ml Äthanol und 400 ml Ameisensäure gelöst und unter Rühren portionenweise mit 80 g Zinkpulver versetzt. Dabei wird die Reaktionstemperatur auf 43"C gehalten. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden, dann filtriert man den Zinkschlamm ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 3-n Natronlauge neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand chromatogra: phiert man an Kieselgel, wobei man zunächst mit reinem Benzol, dann mit Benzol-Aceton-Gemischen mit steigendem Acetongehalt (bis 50% Aceton) eluiert.
Auf diese Weise erhält man trans-3-(p-Dimethylaminophenyl)-2,2-dimethyl-5 -phenyl-pyrrolidin, das nach der Kristallisation aus n-Hexan bei 108-109"C schmilzt.
Bei der Chromatographie erhält man ferner 5,5-Dime thyl-2-phenyl-4-(p-dimethylaminophenyl)- 1-pyrrolin, das gemäss Beispiel 3 weiterverarbeitet wird.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(p-Dimethyl aminophenyl)-5,5-dimethyl-2-phenyl- 1-pyrrolin-1 -oxid kann wie folgt hergestellt werden:
120 g 4-Methyl-4-nitro-3 -(p-dimethylaminophenyl)-valerophenon werden in einer Mischung aus 1 Liter Äthanol und
1 Liter Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren im Verlauf von 8 Stunden portionenweise 50 g Zinkpulver und achtet darauf, dass die Reaktionstemperatur 58"C nicht übersteigt. Man rührt weitere 12 Stunden und versetzt noch einmal in der gleichen Weise mit 50 g Zinkpulver. Anschliessend wird der Zinkschlamm abfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge unter Eiskühlung neutralisiert. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird kurze Zeit in hochsiedendem Petroläther (Fraktion 80-105 C) am Rückfluss gekocht. Dann dekantiert man von dem nicht gelösten dunklen Öl und entfärbt die Petrolätherlösung mit Aktivkohle. Beim Abkühlen kristallisiert 4-(p-Dimethylaminophenyl)-5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin -1-oxid.
Beispiel 3
16 g 5,5-Dimethyl-2-phenyl-4-(p-dimethylaminophenyl) -1-pyrrolin werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 16 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 14 Stunden unter Stickstoff gerührt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trokkene ein und schlämmt den Rückstand durch intensives Rühren in Wasser auf. Der nicht gelöste Anteil wird abfiltriert, getrocknet und erst aus n-Hexan, dann aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält cis-3-[p-(Dimethylamino)phenyl]- -2,2-dimethyl-5-phenylpyrrolidin vom Schmelzpunkt 117 bis 118"C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 7 g 2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl -4-(p-dimethylaminophenyl)-1-pyrrolin-hydrochlorid in Wasser wird mit 3-n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abziehen des Lösungsmittels zurückbleibende Ö1 nimmt man in 150 ml absolutem Äthanol auf und versetzt die Lösung mit 5 g Natriumborhydrid. Dann wird 12 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockene ein und schlämmt den Rückstand durch intensives Rühren in Wasser auf. Der nicht gelöste Anteil wird abfiltriert, getrocknet und aus n-Pentan umkristalisiert.
Die so gereinigte Base nimmt man in äthanolischer Salzsäure auf, dampft unter verminder tem Druck wieder zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Aceton um. Man erhält cis-3-[p-(Dimethylamino)phenyl] -2,2-dimethyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrolidin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 1800C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-(p-dimethylaminophenyl)- 1-pyrrolin- -hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
70 g 4'-Methoxy-4-methyl-4-nitro-3-(p-dimethylaminophenyl)-valerophenon werden in einer Mischung aus 600 ml Äthanol und 600 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung gibt man im Verlauf von 30 Stunden unter Rühren portionenweise 120 g Zinkpulver und hält das Reaktionsgemisch teils durch Kühlung, teils durch Heizung während der ganzen Zeit auf 600C. Dann wird der Zinkschlamm abfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird bei 0 C durch intensives Rühren in Aceton aufgeschlämmt. Man filtriert den nicht gelösten Anteil 2 -(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-(p-dimethylaminophenyl)- -I-pyrrolin-oxid ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und so oft mit Methylenchlorid extrahiert, bis die organische Phase farblos bleibt. Nun stellt man die wässrige Phase mit 3-n Natronlauge alkalisch und extrahiert wieder mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt ein Ö1 zurück, das in äthanolischer Salzsäure aufgenommen wird. Bei - 180C kristallisiert daraus 2-(p-Methoxyphe nyl)-5,5-dimethyl-4-(p-dimethylaminophenyl)-1-pyrrolin-hy- drochlorid vom Schmelzpunkt 225"C (Zersetzung).
Beispiel 5
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: 5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-2,2-dimethyl -3-(2-thienyl)-1-pyrrolidin-hydrochlorid 130,0 mg Mannit 100,0 mg Maisstärke 145,0 mg Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg Talk 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
400,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Mannit und einem Teil der Maisstärke gemischt und gesiebt.
Diese Pulvermischung wird mit dem Polyvinylpyrrolidon, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, auf übliche Weise granuliert und getrocknet.
Darauf werden die restlichen Bestandteile zugemischt und zu Tabletten passender Grösse verpresst.
Beispiel 6
Es wird wie folgt eine Injektionslösung hergestellt: 130 g 5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)- 1-pyrrolidin -hydrochlorid werden in 1 Liter Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffbegasung faserfrei filtriert und ebenfalls unter Stickstoffbegasung in 1 cm3-Ampullen abgefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen werden im Dampfautoklaven (120"C/20 Min.) sterilisiert.
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PATENT CLAIMS 1. Heterocyclic compounds of the formula
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in the R1 2-thienyl or phenyl substituted by a lower tertiary amino group, R2 and R3 independently of one another are hydrogen or lower alkyl and R4 phenyl which is substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro or primary, lower-secondary or lower-tertiary amino may be substituted, where if R4 is phenyl or halogen-substituted phenyl, R 'is phenyl substituted by a lower tertiary amino group, and acid addition salts thereof.
2. Compounds according to claim 1, wherein R1 is 2-thienyl.
3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein the two substituents R2 and R3 represent methyl groups.
4. Compounds according to any one of claims 1-3, wherein R4 is p-methoxy-phenyl.
5. 5- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3- (2-thienyl) pyrrolidine in its isomeric forms, in particular in the cis form, and acid addition salts thereof as compounds according to claim 1.
6. Pharmaceutical preparation with analgesic effect, characterized in that it contains a compound according to claim 1 together with a suitable carrier material.
7. Pharmaceutical preparation according to claim 6, containing a compound according to any one of claims 2-5.
The present invention relates to heretocyclic compounds, namely compounds of the formula
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in Rl 2-thienyl or phenyl substituted by a lower tertiary amino group, R2 and R3 independently of one another are hydrogen or lower alkyl and R4 phenyl which is substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro or primary, lower-secondary or lower-tertiary amino may be substituted, wherein if R4 is phenyl or halogen-substituted phenyl, R1 is phenyl substituted by a lower tertiary amino group, and acid addition salts thereof.
The compounds of the formula I according to the invention and their acid addition salts can be prepared by adding a compound of the general formula
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or an N-oxide of a compound of the formula II is reduced, if desired the nitryl radical R4 is nitrated, if necessary the base obtained is converted into an acid addition salt, if appropriate a mixture of cis and trans isomers obtained is separated and that a racemate obtained optionally cleaved into the optical antipodes.
Lower alkyl groups are to be understood as straight-chain or branched alkyl groups with up to 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and heptyl, with the methyl group being preferred.
Chlorine is preferred among the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Lower alkoxy groups are to be understood as meaning those with 1-7 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, the methoxy group being preferred.
Lower secondary amino groups are understood to mean a lower aliphatic radical, e.g. amino groups substituted by a lower alkyl radical. Lower tertiary amino groups are substituted by two such radicals or they consist of 5- or 6-membered, saturated N-heterocycles which optionally contain an additional nitrogen, oxygen or sulfur atom and also by e.g.
lower alkyl or hydroxy lower alkyl may be substituted, e.g. Pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, picolinyl, N'-methyl and N'-hydroxyethylpiperazinyl.
The compounds of the formula I above have at least one basic nitrogen atom and can accordingly, with inorganic or organic acids, for example with hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, form acid addition salts, the Hydrochlorides are particularly preferred.
The salts of the compounds of formula I can also be in hydrated form, for example in the form of their mono- or polyhydrates, e.g. their trihydrates.
For the preparation of the compounds of formula I, the compounds of formula II are reduced. The reduction can be carried out catalytically using noble metal catalysts, for example using platinum, or using Raney nickel catalysts, in the latter case expediently under increased pressure, for example under a pressure of more than 2 atmospheres. When the reduction is carried out with the above reducing agents, the process products of the formula I are predominantly (to more than 90%) formed in cis form.
However, the compounds of the formula II can also be reduced by means of nascent hydrogen, produced by the action of acids on metals. The hydrogen can be generated, for example, by the action of a lower alkane carboxylic acid, preferably formic acid, on zinc, in particular zinc dust, or on iron, in particular iron powder. The reduction with zinc or
Iron and acid can be carried out at temperatures between about 0 "and about 80" C, preferably at about 60 "C
will. With this type of reduction, the end products of the formula I are predominantly obtained in the trans configuration.
The reduction of the compounds of the formula II can, however, also be carried out using complex hydrides, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, the end products of the formula I being obtained predominantly in the cis configuration.
If a compound of the formula II in which R4 is a nitro-substituted phenyl radical is used as starting point in the preparation of a compound of the formula I, the nitro group is converted into the amino group in the reduction of such a compound.
If one wishes to obtain a compound of the formula I which has a nitro-substituted phenyl radical R4, the nitro group is subsequently introduced into the phenyl radical. This can be done with a nitrating agent such as nitric acid, the procedure being appropriately such that the nitration is carried out by means of a mixture of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid, preferably with cooling.
Acid addition salts of the compounds of formula I can be obtained from these compounds by treatment with the corresponding acids.
Any mixture of cis and trans isomers of the end products of the formula I obtained can, if desired, be separated into the individual isomers, for example by means of fractional crystallization. The cis isomers are particularly preferred.
The undesired isomer obtained here can, if desired, be isomerized by way of a compound of the formula II, specifically the isomerization can be carried out both on the isomer mixture and after the separation of this mixture. This isomerization consists in a dehydrogenation of a compound of general formula I and a subsequent hydrogenation. The dehydrogenation can be carried out, for example, by N-halogenation, in particular N-chlorination (e.g. with an alkali metal hypochlorite) and subsequent elimination of hydrogen halide using a base, e.g. with sodium methylate. The pyrroline obtained in this way is then reduced to the desired isomer of the formula I as described above.
A racemate obtained can be split into the optical antipodes, for example using optically active acids such as dibenzoyl tartaric acid, camphorsulfonic acid and the like.
Particularly preferred compounds of the formula I are obtained if a compound is used as starting material in which R 1 denotes the 2-thienyl radical.
Furthermore, preferred compounds are obtained when using a starting material in which the two substituents R2 and R3 represent methyl groups.
It is further preferred to use a starting material in which R4 is p-methoxyphenyl. 5- (p-Methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3- (2-thienyl) pyrrolidine and its acid addition salts are very particularly preferred.
The starting materials of formula II, as well as their acid addition salts and their N-oxides can be obtained by using a compound of the formula
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cyclized under reducing conditions and that a compound of the formula II obtained in this way is optionally converted into an N-oxide or into an acid addition salt of one of these compounds.
The reducing cyclization of the compounds of formula III can be carried out using tin and glacial acetic acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture. Depending on the reaction conditions, a compound of formula II or the corresponding N-oxide is obtained.
The reducing cyclization of the compounds of the formula III to give the compounds of the formula II can, however, also take place under certain reaction conditions by means of zinc and a lower alkane carboxylic acid, preferably formic acid. required to use little zinc and short reaction times. The compounds of the formula II are also obtained by reducing the amount of acid or lowering the temperature.
The compounds of the formula II obtained by one of the two process variants can be converted into acid addition salts or into N-oxides in a manner known per se. The N-oxides can be obtained, for example, by treating the compounds of the formula II with peracids or hydrogen peroxide.
The starting materials of the formula II must and cannot be used in isolated cases in all cases; rather, it is possible that in the reducing cyclization of a compound of formula III directly an end product of
Formula I is obtained.
The starting materials of formula III are close analogs of known compounds (J. Am. Chem. Soc. 69, 1947, pages 2271-5) and can be prepared in a conventional manner, e.g. as described in the literature mentioned.
The compounds of formula I and their acid addition salts have a pharmacodynamic effect and can therefore be used as active ingredients in pharmaceutical preparations. The compounds mentioned can be used as
Medicines are used in the form of pharmaceutical preparations, which they mix with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
The compounds of formula I and their acid addition salts have analgesic effects without being addictive. They can therefore be used to combat pain. For example, the rac-cis-5- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3- (2-thienyl) pyrrolidine hydrochloride in the writhing test when administered orally to the mouse has an ED 50 of 30 ( 60 minutes) mg / kg. The acute oral toxicity of this substance in the mouse is 250-500 mg / kg (24-hour value). In the hotplate test, an EDso of 153 (60 minutes) mg / kg was found for this substance.
Compounds corresponding to formula I, wherein R1 is 2-thienyl and R4 is phenyl or halogen-substituted phenyl, are analgesically ineffective.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable ones can be used as analgesic active substances
Acid addition salts in humans in single doses of approximately
50-200 mg to be administered 1-3 times a day. Oral administration is preferred.
example 1
17 g of 2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-4- (2-thienyl) -1-pyrroline are dissolved in 250 ml of absolute ethanol and mixed with
10 g of sodium borohydride are added. The mixture is stirred for a further 6 hours under a nitrogen atmosphere and evaporated under reduced pressure
Apply pressure, take up the residue in water and extract with ether. The organic phase is dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining pyrrolidine is dissolved in ethanol and converted into the hydrochloride by adding concentrated hydrochloric acid. After the solvent has been stripped off, the latter is recrystallized from acetone diisopropyl ether under reduced pressure. This gives cis-5- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3- (2-thienyl) pyrrolidine hydrochloride, melting point 18 10C.
The 2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-4- (2-thienyl) -1-pyrroline used as the starting compound can be prepared as follows:
To a solution of 194 g of 4'-methoxy-4-methyl-4-nitro -3- (2-thienyl) valerophenone in 400 ml of ethanol and 400 ml of formic acid, 180 g of zinc powder are added in portions over the course of 5 hours. The reaction temperature is kept at 48-50 ° C. Then the zinc sludge is filtered off and the filtrate is strongly concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in water and made alkaline with 3N sodium hydroxide solution. The mixture is then extracted with methylene chloride and washed the organic phase with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The oily residue is chromatographed on silica gel, eluting first with pure benzene, then with benzene-acetone mixtures with increasing acetone content (up to 50% acetone). 2- (p-Methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-4- (2-thienyl) -1-pyrroline is obtained, which melts at 84 ° C. after recrystallization from n-hexane.
The above-mentioned 4-methoxy-4-methyl-4-nitro-3- (2-thienyl) valerophenone can be prepared as follows: a) 300 g of acetanisole (4-methoxy-acetophenone) and 300 ml of thienyl-2-aldehyde are finely distributed in 2 l of water with vigorous stirring and mixed with 200 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution. The emulsion thus obtained is stirred for 60 hours at room temperature with nitrogen gas. The mixture is then extracted with ether, the organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. The remaining brown oil is distilled in a high vacuum. The distillate solidifies in the receiver and is recrystallized from methanol. 4-Methoxy-3- (2-thienyl) acrylophenone with a melting point of 104 ° C. is obtained.
b) 168 g of 4-methoxy-3- (2-thienyl) acrylophenone are heated to boiling together with 267 g of 2-nitropropane and 400 ml of anhydrous methanol. A solution of 43 g of sodium methylate in anhydrous methanol is added dropwise to this mixture within 60 minutes and the mixture is then boiled for 3 hours under reflux conditions. After cooling, the reaction mixture is mixed with 43 ml of glacial acetic acid, largely concentrated and the residue is taken up in 1500 ml of dichloromethane. This solution is washed twice with 500 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethanol to give 4'-methoxy-4-methyl-4-nitro-3- (2-thienyl) valerophenone, melting point 900C.
Example 2
47 g of 4- (p-dimethylaminophenyl) -5,5-dimethyl-2-phenyi- -1-pyrrolin-1-oxide are dissolved in a mixture of 400 ml of ethanol and 400 ml of formic acid, and 80 g of zinc powder are added in portions with stirring . The reaction temperature is kept at 43 ° C. Then the mixture is stirred for a further 2 hours, then the zinc sludge is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water, neutralized with 3N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether phase is then dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the residue is chromatographed on silica gel, eluting first with pure benzene, then with benzene / acetone mixtures with increasing acetone content (up to 50% acetone).
In this way, trans-3- (p-dimethylaminophenyl) -2,2-dimethyl-5-phenyl-pyrrolidine is obtained, which melts at 108-109 ° C. after crystallization from n-hexane.
Chromatography also gives 5,5-dimethyl-2-phenyl-4- (p-dimethylaminophenyl) -1-pyrroline, which is processed according to Example 3.
The 4- (p-dimethyl aminophenyl) -5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrroline-1 oxide used as the starting compound can be prepared as follows:
120 g of 4-methyl-4-nitro-3 - (p-dimethylaminophenyl) valerophenone are in a mixture of 1 liter of ethanol and
1 liter of formic acid dissolved. 50 g of zinc powder are added in portions to this solution over a period of 8 hours, and care is taken to ensure that the reaction temperature does not exceed 58 ° C. The mixture is stirred for a further 12 hours and 50 g of zinc powder are added again in the same way Zinc sludge is filtered off, the filtrate is diluted with water and neutralized with sodium hydroxide solution while cooling with ice, then extracted with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure.
The residue is refluxed for a short time in high-boiling petroleum ether (fraction 80-105 C). Then decant from the undissolved dark oil and decolorize the petroleum ether solution with activated carbon. On cooling, 4- (p-dimethylaminophenyl) -5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrroline -1-oxide crystallizes.
Example 3
16 g of 5,5-dimethyl-2-phenyl-4- (p-dimethylaminophenyl) -1-pyrroline are dissolved in 300 ml of absolute ethanol and 16 g of sodium borohydride are added. The solution is stirred at room temperature for 14 hours under nitrogen. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is suspended in water by vigorous stirring. The undissolved portion is filtered off, dried and recrystallized first from n-hexane and then from diisopropyl ether. This gives cis-3- [p- (dimethylamino) phenyl] -2,2-dimethyl-5-phenylpyrrolidine with a melting point of 117 to 118 ° C.
Example 4
A solution of 7 g of 2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl -4- (p-dimethylaminophenyl) -1-pyrroline hydrochloride in water is made alkaline with 3N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. The oil remaining after the solvent has been stripped off is taken up in 150 ml of absolute ethanol and the solution is mixed with 5 g of sodium borohydride. Then the mixture is stirred under nitrogen at room temperature for 12 hours. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is suspended in water by vigorous stirring. The undissolved portion is filtered off, dried and recrystallized from n-pentane.
The base purified in this way is taken up in ethanolic hydrochloric acid, evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol-acetone. This gives cis-3- [p- (dimethylamino) phenyl] -2,2-dimethyl-5- (p-methoxyphenyl) pyrrolidine dihydrochloride, melting point 1800C.
The 2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-4- (p-dimethylaminophenyl) -1-pyrroline hydrochloride used as the starting compound can be prepared as follows:
70 g of 4'-methoxy-4-methyl-4-nitro-3- (p-dimethylaminophenyl) valerophenone are dissolved in a mixture of 600 ml of ethanol and 600 ml of formic acid. 120 g of zinc powder are added in portions to this solution over the course of 30 hours, with stirring, and the reaction mixture is kept at 600 ° C. throughout the entire time, partly by cooling and partly by heating. Then the zinc sludge is filtered off, the filtrate is diluted with water and made alkaline with sodium hydroxide solution while cooling with ice. The mixture is then extracted with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is stripped off under reduced pressure.
The residue is slurried in acetone at 0 ° C. by vigorous stirring. The undissolved portion of 2 - (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-4- (p-dimethylaminophenyl) - -I-pyrroline oxide is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride until the organic phase remains colorless. Now the aqueous phase is made alkaline with 3N sodium hydroxide solution and extracted again with methylene chloride. The organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate.
After the solvent has been evaporated off under reduced pressure, an oil remains, which is taken up in ethanolic hydrochloric acid. At - 180C 2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-4- (p-dimethylaminophenyl) -1-pyrroline hydrochloride crystallized from the melting point 225 "C (decomposition).
Example 5
Tablets of the following composition are produced: 5- (p-methoxyphenyl) -2,2-2,2-dimethyl -3- (2-thienyl) -1-pyrrolidine hydrochloride 130.0 mg mannitol 100.0 mg corn starch 145, 0 mg polyvinylpyrrolidone 15.0 mg talc 9.0 mg magnesium stearate 1.0 mg
400.0 mg
The active ingredient is mixed with the mannitol and part of the corn starch and sieved.
This powder mixture is granulated with the polyvinylpyrrolidone, dissolved in a suitable solvent, in a conventional manner and dried.
The remaining ingredients are then mixed in and compressed into tablets of the appropriate size.
Example 6
An injection solution is prepared as follows: 130 g of 5- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3- (2-thienyl) -1-pyrrolidine hydrochloride are dissolved in 1 liter of water for injection purposes. The solution is filtered fiber-free under nitrogen gassing and also filled into 1 cm3 ampoules under nitrogen gassing. The sealed ampoules are sterilized in a steam autoclave (120 "C / 20 min.).