CH625242A5

CH625242A5 -

Info

Publication number: CH625242A5
Application number: CH982477A
Authority: CH
Inventors: Davide Vegezzi
Original assignee: Corvi Mora E
Priority date: 1977-08-10
Filing date: 1977-08-10
Publication date: 1981-09-15
Also published as: AU3874378A; SE7808521L; NL7808302A; FI782447A; IT1200363B; FR2400023B1; ES472469A1; CA1100135A; GB2003860A; GB2003860B; HU176218B; DK351478A; DE2833967A1; ATA571278A; OA06023A; IT7826420A0; JPS5452100A; AT365590B; ZA784536B; BE869537A

Description

La presente invenzione riguarda la preparazione della apovincamina avente formula I a partire dalla vincamina (formula Ila) e dal suo isomero, epivincamina (formula IIb) The present invention relates to the preparation of apovincamine having formula I starting from vincamine (formula Ila) and its isomer, epivincamine (formula IIb)

Et Et

IIa R = -OH; R' = -COOCHci (vincamina) IIa R = -OH; R '= -COOCHci (vincamina)

IIb R = -COOCH-,; R' = -OH (epivincamina) IIb R = -COOCH- ,; R '= -OH (epivincamine)

L'apovicamina è un alcaloide indolieo presente in natura nella Tabernaemontana rigida e nella Vinca erecta e descritta per la prima volta da J. Trojanek er al. in «Tetrahedron Letters», 1961, 702. Apovicamine is an indole alkaloid found in nature in the rigid Tabernaemontana and Vinca erecta and described for the first time by J. Trojanek er al. in "Tetrahedron Letters", 1961, 702.

L'apovincamina ed i suoi derivati di semisintesi costituiscono una classe di sostanze molto interessanti sotto il profilo del loro impiego in terapia come vasodilatatori cerebrali. Apovincamine and its semisynthesis derivatives constitute a class of very interesting substances in terms of their use in therapy as cerebral vasodilators.

Nella domanda di brevetto francese 2 023 918 l'apovincamina viene ottenuta per trattamento della vincamina con H2SO, concentrato in CH2C12. In French patent application 2 023 918, apovincamine is obtained by treating vincamine with H2SO, concentrated in CH2C12.

In questo caso l'azione del solvente clorurato, unitamente al mezzo fortemente acido producono soluzioni colorate ed accentuano la formazione di sottoprodotti. In this case the action of the chlorinated solvent, together with the strongly acidic medium, produce colored solutions and accentuate the formation of by-products.

Gli stessi inconvenienti si verificano qualora venga adottato il procedimento descritto nel brevetto francese 2 191 894 che prevede il trattamento della vincamina con acido formico concentrato all'ebollizione per periodi di tempo prolungati. The same drawbacks occur if the process described in the French patent 2 191 894 is adopted which provides for the treatment of vincamine with concentrated formic acid at boiling for prolonged periods of time.

Ancora, analogamente alle due tecniche sopra citate, J. Mokry in «Chem. Zvesti», 16, 140, (1962) descrive un metodo di trasformazione della vincamina in apovincamina per azione di acidi minerali forti e, successivamente in «Tetrah. Lett.», 27, 1917 (1963) riporta un procedimento che prevede il trattamento di una soluzione metanolica di vincamina con HCl gassoso. Again, similarly to the two techniques mentioned above, J. Mokry in «Chem. Zvesti ", 16, 140, (1962) describes a method of transforming vincamine into apovincamine by the action of strong mineral acids and, subsequently, into" Tetrah. Lett. », 27, 1917 (1963) reports a procedure which involves the treatment of a methanolic solution of vincamine with gaseous HCl.

Nella domanda di brevetto francese 2 178 027 viene descritto un procedimento di sintesi totale della vincamina e nella serie di brevetti belgi 761 628 - 763 730 e tedesco 2 201 795 vengono riportati procedimenti di semisintesi della vincamina a partire da tabersonina. In the French patent application 2 178 027 a process of total synthesis of vincamine is described and in the series of Belgian patents 761 628 - 763 730 and German 2 201 795 are reported semi-synthesis processes of vincamine starting from tabersonine.

In questi ultimi casi l'apovincamina è considerata un sottoprodotto indesiderato e viene comunque isolata con rese molto basse. In the latter cases, apovincamine is considered an unwanted by-product and is however isolated with very low yields.

Nel brevetto francese 2 211 004 viene riportato un procedimento di preparazione della vincamina e dei suoi stereo-isomeri. In the French patent 2 211 004, a process for preparing vincamine and its stereo-isomers is reported.

Nello stadio 2 di tale processo l'apovincamina viene ottenuta dall'apovincaldeide attraverso ossidazione con Mn02 della cianidrina corrispondente con resa dell'80%, mentre nello stadio 5 l'apovincamina viene preparata dall'epivincamina per trattamento all'ebollizione con acido formico concentrato e con resa dell'80%. In stage 2 of this process, apovincamine is obtained from apovincaldehyde through oxidation with Mn02 of the corresponding cyanhydrin with 80% yield, while in stage 5, apovincamine is prepared by epivincamine for boiling treatment with concentrated formic acid and with 80% yield.

Secondo J. Trojanek, in «Tetrahedron Letters», 20, 702, (1961), l'apovincamina può essere ottenuta per riscaldamento della vincamina a 220°C e per trattamento sempre della vincamina con anidride acetica all'ebollizione. According to J. Trojanek, in «Tetrahedron Letters», 20, 702, (1961), apovincamine can be obtained by heating the vincamine to 220 ° C and by always treating the vincamine with acetic anhydride at boiling.

Infine nel brevetto ungherese 151 295 vengono riportati fra gli altri due esempi di preparazione dell'apovincami-na per disidratazione della vincamina, il primo con P0C13 (resa 42%) ed il secondo con anidride acetica in presenza di acido p-toluensolfonico (resa 30%). Finally, in the Hungarian patent 151 295, among the other two examples of preparation of apovincamine for dehydration of vincamine, the first with P0C13 (yield 42%) and the second with acetic anhydride in the presence of p-toluene sulfonic acid (yield 30 %).

Il procedimento oggetto della presente invenzione, costituisce un netto progresso tecnico rispetto alle tecniche note, in quanto permette di trasformare la vincamina e l'epivinca-mina in condizioni operative estremamente vantaggiose e selettive a livello di reagenti, solventi e temperature e di ottenere quindi l'apovincamina con rese molto elevate e con alto grado di purezza. The process object of the present invention constitutes a clear technical progress compared to the known techniques, since it allows to transform the vincamine and the epivinacin in extremely advantageous and selective operating conditions at the level of reactants, solvents and temperatures and therefore to obtain the apovincamine with very high yields and high degree of purity.

Si è infatti trovato che, trattando delle soluzioni di vincamina o di epivincamina in solventi organici anidri quali il metanolo ed il benzene con acidi di Lewis preferibilmente scelti fra SnCl„ PBr^, BF3, a temperature comprese tra i 20°C e 80°C, per un tempo variabile tra i 30 minuti e 4 ore nel rapporto molare tra vincamina ed epivincamina ed acido di Lewis compreso tra 1 : 1 ed 1 : 1,5, si ottiene l'apovincamina con ottime rese ed ad elevato grado di purezza. It has in fact been found that, by treating vincamine or epivincamine solutions in anhydrous organic solvents such as methanol and benzene with Lewis acids preferably selected from SnCl "PBr ^, BF3, at temperatures ranging from 20 ° C to 80 ° C , for a time varying between 30 minutes and 4 hours in the molar ratio between vincamine and epivincamine and Lewis acid between 1: 1 and 1: 1.5, apovincamine is obtained with excellent yields and a high degree of purity.

Vengono qui di seguito riportati alcuni esempi illustrativi del procedimento oggetto della presente invenzione. Some illustrative examples of the process object of the present invention are reported below.

Esempio 1 Example 1

5 g di vincamina vengono sospesi in 500 mi di benzene anidro e si scalda sotto agitazione a 60 - 70°C fino ad ottenere una soluzione limpida. 5 g of vincamine are suspended in 500 ml of anhydrous benzene and heated under stirring at 60 - 70 ° C until a clear solution is obtained.

Si aggiungono 5 mi di soluzione di trifluoruro di boro eterato al 45% e si continua il riscaldamento sotto agitazione fino o completamento della reazione (1 ora circa). 5 ml of boron trifluoride ether 45% solution are added and heating is continued under stirring until the reaction is completed (about 1 hour).

Il termine della reazione è indicato dalla scomparsa, controllata mediante cromatografia su strato sottile (TLC) della macchia relativa alla vincamina e dalla comparsa di una macchia ad Rf. superiore. (Absorbente: Silicagel G F254 - eluente: CHClia/MeOH = 95/5) The end of the reaction is indicated by the disappearance, controlled by thin layer chromatography (TLC) of the stain related to vincamine and by the appearance of an Rf stain. higher. (Absorbent: Silicagel G F254 - eluent: CHClia / MeOH = 95/5)

Si raffredda, si aggiungono alla miscela di reazione 100 mi di NH4OH al 10%, si agita 10 minuti ed infine si diluisce The mixture is cooled, 100 ml of 10% NH4OH are added to the reaction mixture, stirred for 10 minutes and finally diluted

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

625 242 625 242

con H20. Si separano le fasi e si esaurisce la fase organica mediante estrazioni ripetute con benzene; le soluzioni ben-zeniche riunite vengono lavate a neutralità con H20 e seccate su Na2S04 anidro. with H20. The phases are separated and the organic phase is exhausted by repeated extractions with benzene; the combined well-zenic solutions are washed to neutrality with H2O and dried over anhydrous Na2SO4.

Si filtra e si concentra a residuo sotto pressione ridotta. Si ricristallizza l'apovincamina grezza da MeOH, con una resa 4,4 g (92% circa). It is filtered and concentrated to residue under reduced pressure. The crude apovincamine is recrystallized from MeOH, with a yield of 4.4 g (about 92%).

Esempio 2 Example 2

Si ripete l'esempio 1, sostituendo però alla vincamina la epivincamina. Example 1 is repeated, however, replacing vincamine with epivincamine.

In questo caso si ottiene l'apovincamina con una resa del 78%. In this case, apovincamine is obtained with a yield of 78%.

Esempio 3 Example 3

Si scioglie 1 g di vincamina in 300 mi di metanolo a caldo sotto agitazione. 1 g of vincamine is dissolved in 300 ml of hot methanol under stirring.

Si aggiungono 0,4 mi di PBr3 e si segue la trasformazione su TLC. Terminata la reazione, si procede secondo le modalità indicate nell'esempio 1. 0.4 ml of PBr3 are added and transformation on TLC is followed. Once the reaction is over, proceed in the manner indicated in example 1.

Si ottengono 7,12 g di apovincamina pura (resa 75%). 7.12 g of pure apovincamine are obtained (75% yield).

Esempio 4 Example 4

Si ripete l'esempio 3, ma sostituendo alla vincamina la epivincamina. Example 3 is repeated, but substituting epivincamine for vincamine.

La resa di conversione in apovincamina è del 65%. The conversion yield to apovincamine is 65%.

Esempio 5 Example 5

Si scioglie 1 g di vincamina in 300 mi di benzene anidro a caldo. 1 g of vincamine is dissolved in 300 ml of hot anhydrous benzene.

Si aggiungono 0,4 mi di PBr3 sotto agitazione e si mantie- 0.4 ml of PBr3 are added under stirring and maintained

5 ne a leggero riflusso fino a completamento della reazione. Dopo trattamento della miscela di reazione secondo le modalità riportate nell'esempio 1, si ottengono 0,85 g di apovincamina pura (resa 90%). 5 and with slight reflux until the reaction is complete. After treatment of the reaction mixture according to the methods reported in example 1, 0.85 g of pure apovincamine (90% yield) are obtained.

io Esempio 6 io Example 6

La stessa reazione dell'esempio 5 viene condotta all'epivincamina e fornisce una resa di conversione in apovincamina pari all'85% circa. The same reaction of example 5 is carried out on epivincamine and provides a conversion yield to apovincamine equal to about 85%.

15 Esempio 7 15 Example 7

Si scioglie 1 g di vincamina in 300 mi di benzene anidro a caldo e sotto agitazione. 1 g of vincamine is dissolved in 300 ml of anhydrous benzene, hot and under stirring.

Si aggiungono 0,5 g di SnCI4 e si lascia in ebollizione fino a scomparsa su TLC della macchia corrispondente alla 0.5 g of SnCI4 are added and it is left to boil until disappearance on TLC of the stain corresponding to

20 vincamina. 20 win.

Dopo trattamento della miscela di reazione secondo l'esempio 1 e ricristallizzazione del prodotto grezzo, si ottengono 0,76 g di apovincamina pura. After treatment of the reaction mixture according to Example 1 and recrystallization of the crude product, 0.76 g of pure apovincamine are obtained.

25 Esempio 8 25 Example 8

La stessa reazione dell'esempio 7 viene condotta sulla epivincamina e fornisce apovincamina con resa dell'80% circa. The same reaction of example 7 is carried out on epivincamine and provides apovincamine with a yield of about 80%.

v v

Claims

625242

1. Procedure for preparing apovincamine starting from vincamine or from the epivincamine isomer, characterized in that the starting alkaloid is reacted in solution with anhydrous organic solvents at the boiling temperatures of the solvents themselves, in the presence of Lewis acids, in the molar ratio between starting alkaloid and Lewis acid between 1: 1 and 1: 1.5.

2. Process according to claim 1, characterized in that methanol and benzene anhydrides are used as the solvent.

2

3. Process according to claim 1, characterized in that the reaction temperature range is between 65 ° C and 80 ° C.

4. Process according to claim 1, characterized in that the Lewis acids used are tin-tetrachloride, phosphorus tribromide and boron trifluoride etherate.