Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wertvollen Derivaten der 7-Amino-ceph3-em-4-carbonsäure der Formel
EMI1.1
worin Rl gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R2 eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R3 für eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Methylgruppe steht und B einen ein- oder mehrfach substituierten, gegebenenfalls mit anderen Ringen kondensierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(= Ot gebunden ist, wobei in einem monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind,
sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildender Gruppe, inklusive die inneren Salze.
Die vor- und nachstehend benützten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, oder Heptyloxy und Niederalkylmercapto ist z. B.
Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto, Isopropylmercapto, Butylmercapto, Isobutylmercapto, tert.-Butylmercapto, Pentylmercapto, Hexylmercapto oder Heptylmercapto.
Niederalkanoyl ist eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylcarbonylgruppe von 1 bis 8, bevorzugt bis zu 5, Kohlenstoffatomen und bedeutet beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Heptancarbonyl.
Halogen ist Fluor, Chlor oder Brom.
Aryl ist ein mono- oder polycyclischer, wie bi- oder tricyclischer aromatischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, der gegebenenfalls beispielsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann. Aroyl ist ein entsprechender Arylcarbonylrest, z. B. Benzoyl.
Substituenten der Phenylgruppe Rl, sind z. B. gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, gegebenenfalls geschütztes Amino, Nitro, gegebenenfalls geschütztes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, Carbamoyl, gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyloxy oder Carbamoylamino, oder Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl, wobei die Substituenten in o-, moder bevorzugt in p-Stellung stehen.
Substituenten der cyclischen Reste Rl sind z. B. gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carbamoyl und Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl.
Der Substituent R2 ist, insbesondere eine freie oder eine physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine enzymatische spaltbare veresterte Carboxylgruppe.
Physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppen sind vor allem diejenigen, die enzymatisch oder auch durch den sauren Magensaft gespalten werden können. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z. B. in der britischen Patentschrift 1 229 453, im belgischen Patent 789 821 und in den deutschen Patentanmeldungen DT 1 951 012, DT 2 228 012 und DT 2 230 620 beschrieben. Solche Ester leiten sich z. B. ab von 5-Hydroxyindanol oder 3,4-Benzo-5-oxotetrahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO CH20CO-R'2, worin R'2 für einen Alkylrest oder Aminoalkylrest oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen stehen kann.
Insbesondere bedeutet R'2 einen Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, vor allem tert.-Butyl, einen a Aminoniederalkylrest, wie 1-Amino-2-methylpropyl oder 1 Amino-3-methylbutyl, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
In einer quaternären Ammoniummethylgruppe R3 ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Pyridiniumgruppe.
Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seite 573-580 aufgeführten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxyl oder Carboxyl substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Hydroxymethyl, Carboxymethyl, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl, Hydroxyl, Sulfo, Carboxyl, Cyan, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z. B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlor-niederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N Isopropylcarbamoyl, N-ss-Chloräthylcarbamoyl, vor allem Carbamoyl.
Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie sich in 3- oder 4-Stellung.
Der Rest B kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und umfasst insbesondere gegebenenfalls mehrfach substituierte und/oder gegebenenfalls partiell hydrierte Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, s-Triazin-, as-Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthyridin- oder Pyrido-pyrimidinreste, die am stickstoffhaltigen Ring durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert sind und ihre Tautomeren.
Hervorzuhebende Reste B besitzen beispielsweise die Formel (Bl)
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worin R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl bedeutet, und Rs und R6 zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, insbesondere einen 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylenrest, oder einen Rest der Formel
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<tb> <SEP> R7 <SEP> K <SEP> N
<tb> oder <SEP> R7 <SEP> t
<tb> <SEP> · <SEP> R7 <SEP> i- <
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> R7M
<tb> oder darstellen, worin beide R7 je ein Wasserstoffatom, oder eines von beiden Wasserstoff und das andere Hydroxy, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Niederalkanoylamido, insbesondere Acetylamido, Niederalkoxycarbonyloxy, insbesondere Äthoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl,
insbesondere Methylsulfonyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten oder beide R7 zusammen mit der Gruppe -CH = CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der z. B. durch eine Oxo-, eine Niederalkyl-, wie Methyl-, oder Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine C-C-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (B2.)
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worin Rs eine freie, verätherte, wie niederalkylierte, z. B.
methylierte, oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z. B. Mono äthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine freie oder mono- oder diniederalkylierte, wie methylierte, oder niederalkanoylierte, wie acetylierte, Aminogruppe oder Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet, Rs für Wasserstoff steht oder die Bedeutung von Rs hat, oder für Cyano, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie 1-Hydroxyäthyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Aryl, insbesondere Phenyl oder Arylcarbonyl, insbesondere Phenylcarbonyl, steht, Rlo Wasserstoff,
Cyano, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl oder Aryl, insbesondere Phenyl,
oder Rs und Rlo zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, insbesondere einen 1,3
Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylenrest darstellen, oder Rs und Rlo zusammen für einen Rest der Formel
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<tb> <SEP> R12 <SEP> R12
<tb> <SEP> I
<tb> R12- <SEP> oder <SEP> ¯ <
<tb> <SEP> I <SEP> R,
<tb> <SEP> RL
<tb> oder stehen, worin ein R12 Wasserstoff und das andere Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, wie Methyl oder Trifluormethyl, Niederalkoxy, wie Äthoxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, Niederalkanoylamido, wie Acetamido,
gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonylamido, wie Äthoxycarbonylamido oder Benzyloxycarbonylamido, Niederalkylsuflonyl, insbesondere Methylsulfonyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeutet, oder beide R12 zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl-, wie Methyl-, oder Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, oder beide R12 in Nachbarstellung zusammen die Methylendioxygruppe oder einen niederen Alkylenrest, insbesondere den 1,3-Propylen-, 1,4-Butylenoder 1,5-Pentylenrest, bedeuten, oder Rs und Rlo zusammen für eine Gruppe der Formel
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stehen, worin R13 Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Amino,
Mono- oder Diniederalkylamino, insbesondere Dimethylamino oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamido, wie Äthoxycarbonylamido oder Benzyloxycarbonylamido, und R14 Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, bedeuten, oder die Formel (B3)
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worin R1s eine freie, verätherte oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z. B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R16 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeuten, oder die Formel (B4)
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worin R17 eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z. B.
Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und Rls Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder die Formel (Bs)
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worin R1s und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z. B.
Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte, oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, Aminogruppe, bedeuten, oder die Formel (B6)
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worin R21 und R22 unabhängig voneinander Halogen, insbesondere Chlor, je eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte oder benzylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z. B.
Monoäthylcarbonat, veresterte, oder insbesondere eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, oder insbesondere eine freie Aminogruppe bedeuten, wobei der Substituent R21 bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls eine dazu tautomere Formel.
Hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl darstellt, R2 eine Carboxygruppe bedeutet, R3 ein gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl und B eine der Gruppen R1 bis B6, insbesondere eine ausschliesslich durch Hydroxy, Halogen, wie Chlor, Mercapto, und/oder Methylmercapto ein bis zweifach substituierte Gruppe B2, B3 oder B6, bedeutet, und Salze, insbesondere auch innere Salze, davon.
In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, R2 eine Carboxygruppe bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl, bedeutet, und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor ein- bis zweifach substituiertes Pyridin, durch Hydroxy substituiertes Chinolin, durch Hydroxy substituiertes Pyridazin, oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substituiertes 1,3,4-Triazin, oder ein Tautomeres davon, bedeutet und Salze, insbesondere innere Salze davon.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, worin Rl die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, R2 Carboxyl bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl bedeutet und die Gruppe B den 2 Hydroxypyrid-5-yl, 6-Hydroxypyridazin-3-yl, 2-Hydroxychinolin-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-4-yl, 3,5-Dihydroxy-1,2,4-triazin6-yl oder 3-Methylthio-6-hydroxy-1,2,4-triazin-6-yl, oder ein Tautomeres davon, bedeutet, und deren Salze, insbesondere deren innere Salze.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, innere oder nichttoxische externe Salze mit Basen oder Säuren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe R2 bilden entweder innere Salze oder können mit einer pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen starken organischen oder anorganischen Base oder Säure in ein externes Salz übergeführt werden. externe Salze mit starken Basen sind in erster Linie Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze. Geeignete starke Säuren sind starke organische Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Alkansäuren, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, oder aromatische Säuren, wie Benzolsulfonsäure oder starke anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z. B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z. B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegen Gram-positive Bakterien, wie Staphylokokken, oder gegen Gram-negative Bakterien, wie Enterobacteriaceen, z. B. Escherichia Stämme, und insbesondere gegen Pseudomonas Stämme wirksam.
Beispielsweise hemmen sie das Wachstum von Enterobacteriaceen und Staphylokokken und Pseudomonaden. Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, beispielsweise das 7 P-[D (-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-3-[- 1 -(4-carbamoylpyridinio) -methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel II
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worin Rl, R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben, und worin R eine durch eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe ist, oder in einem Salz davon, die Gruppe R durch Reaktion mit einem tertiären Amin in eine Gruppe R3 mit der oben angegebenen Bedeutung umwandelt, wobei eine freie Carboxylgruppe R2 gegebenenfalls intermediär durch Veresterung geschützt wird, und, wenn erwünscht, eine als freie Säure bzw. als inneres Salz erhaltene Verbindung in ein externes Salz oder ein erhaltenes externes Salz in die freie Säure bzw. in das innere Salz umwandelt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man eine Verbindung der Formel II, beispielsweise eine Verbindung mit einem veresterten Hydroxymethylrest R, worin die veresterte Hydroxygruppe insbesondere Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, bedeutet, zuerst mit Thiobenzoesäure behandeln und dann mit einem tertiären Amin, beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Pyridin in Gegenwart eines Quecksilbersalzes umsetzen oder mit einem geeigneten Salz, wie Kaliumrhodanid, Kaliumjodid oder Kaliumnitrat, und mit Pyridin in Gegenwart von Wasser bei einem z. B. mit Hilfe von Phosphorsäure eingestellten, pH-Wert von etwa 6,5 umsetzen und so zu der entsprechenden quaternären Ammoniumethyl verbindung der Formel I, beispielsweise einer gegebenenfalls substituierten Pyridiniomethylverbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z.
B. durch Behandeln mit einem geeigneten lonenaustauschreagens, in das innere Salz (Zwitterionenform) überführen kann. Die Pyridinioverbindung kann auch nach dem Verfahren des belgischen Patentes 719 711 (DOS 1 795 643) hergestellt werden, indem man die Acetoxygruppe zunächst in eine für den nucleophilen Austausch besser geeignete Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder eine elektronenanziehende Substituenten aufweisende Acetoxygruppe wie z. B.
Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Cyanacetoxy, überführt.
Eine durch eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe R enthält als Säurerest vor allem den Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Chloracetyl, insbesondere Acetyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z. B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocarbonsäurerest insbesondere gegebenenfalls wie erwähnt substituiertes Thioaroyl, vor allem
Thiobenzoyl.
Veresterte Mercaptogruppen können insbesondert auch Heteroyl enthalten, worin der Heterocyclylrest vorzugs weise 5-6 Ringglieder und als Heteroatome Stickstoff, ge gebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel enthält, beispielsweise gegebenenfalls 1-oxi diertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Oxa- diazol oder N-Methyltetrazolyl. Ausserdem sind durch Halo genwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen; die Gruppe R kann daher beispielsweise auch durch Fluor,
Chlor oder Brom substituiertes Methyl sein.
In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung können
Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylschutzgruppen in an sich bekannter Weise durch Solvolyse, z. B. Hydrolyse,
Alkoholyse oder Acidolyse, oder durch Reduktion, z. B.
durch Hydrogenolyse abgespalten werden.
Eine intermediär durch Veresterung geschützte Carboxyl gruppe R2, nachstehend als geschützte Carboxylgruppe be zeichnet, in einem Ausgangsmaterial der Formel II ist ins besondere eine Estergruppe, die in einem neutralen, sauren odei schwach alkalischen Medium, solvolytisch, z. B. hydrolytisch, alkoholytisch, oder acidolytisch, oder reduktiv, z. B. hydro genolytisch, zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.
Geschützte Carboxylgruppen R2, die durch Solvolyse mit einem Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen wie z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugs weise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche die sich von Silyl- oder Stannyl alkohol ableiten. Solche Gruppen sind beispielsweise beschrie ben in den britischen Patentaschriften 1 073 530 und
1 211 694 und in der deutschen Offenlegungsschrift
1 800 698. Genannt seien beispielsweise Triniederalkylsilyl oxycarbonyl, wie Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-,
Niederalkoxyniederalkyl-halogen-silyl-, z. B. Chlor-methoxy methyl-silyl-, oder Triniederalkylstannyl-, z. B. Tri-n-butyl stannyloxy-carbonyl.
Geschützte Carboxylgruppen R2, die acidolytisch, z. B. in
Gegenwart von Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Brom wasserstoff oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Tri fluoressigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls unter
Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder
Anisol, leicht gespalten werden, leiten sich von in a-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in a-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalka nolen ab. Solche veresterte Carboxylgruppen sind beispiels weise tert.Butyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Cyclopen tyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Admantyloxycarbo nyl, Furfuryloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl.
Durch Reduktion, z. B. mit Zink und Säure, spaltbare geschützte Carboxylgruppen R2 leiten sich vor allem ab von 2 Halogen-niederalkanolen, z. B. von 2,2,2-Trichloräthanol und 2-Jodäthanol. Mit Phenacyl- oder p-Nitrobenzylalkohol geschützte Carboxylgruppen R2 können durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff bzw. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel II sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, in erster Linie Ammoniumsalze, wie Triniederalkylammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine freie Carboxylgruppe steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B.
dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern, übergeführt werden.
Ein nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenes Isomerengemisch von Verbindungen der Formel I kann man ferner in die einzelnen Isomeren auftrennen.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise erhält man sie, indem man eine Verbindung der Formel III
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worin Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Carbonsäure der Formel B-COOH (IV), oder einem reaktionsfähigen Derivat davor, acyliert.
Die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung III mit der Carbonsäure der Formel IV wird nach an sich bekannten
Methoden, insbesondere in für die Acylierung von schwach - basischen Aminogruppen aus der Penicillin- und Cephalospo rinchemi bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes
Agens dient entweder die entsprechende Säure der Formel IV, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsmit tels, z. B. eines Carbodiimids, wie des N,N'-Diäthyl-, N,N'
Dipropyl, N,N'-Diisopropyl, N,N'-Dicyclohexyl- oder N Äthyl-N'- y-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N,N'-Carbo nyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise N Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.Butyl-5 methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbin dung, z.
B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, arbeitet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, vor allem ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -bromid, ferner z. B. ein aktivierter Ester, beispielsweise p-Nitrophenyl- ester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphe nylester, Pentachlorphenylester, ferner z. B. der Cyanmethyl ester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxypiperidinester oder N-Hydroxyphthalimidester oder ein gemischtes Anhy drid, z. B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure wie
Kohlensäureniederalkyl-, z. B; -äthyl- oder -methylester oder mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkan säure wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure.
Falls in der Gruppe B in a-Stellung zur Carboxylgruppe eine
Hydroxygruppe steht, kann auch ein gemischtes inneres Anhy drid mit der Partialformel
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zur Acylierung verwendet werden.
Die Acylierungsreaktion wird in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z. B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, durchgeführt.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen inerte Flüssigkeiten, beispielsweise Carbonsäureamide, wie N,N-Diniederalkylamide, z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Ketone, z. B.
Aceton, Ester, z. B. Äthylacetat, Nitrile, z. B. Acetonitril, Oxagruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder Mischungen davon.
Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von -70 bis + 100ob, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeitsausschluss.
Bei der Acylierung werden gegebenfalls in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino und/oder Carboxylgruppen zweckmässig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z. B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder und Lübke The Peptides , Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 7-14, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71(1959), 417-425 und 75 (1963), 539-551.
Als Amino-Schutzgruppen sind beispielsweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, oder Acylgruppen wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z. B.
Carbobenzoxy, p Brom- oder p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p Methoxycarbobenzoxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und vor allem 2- (para-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl, ferner aliphatische Oxycarbonylgruppen wie z. B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl und in erster Linie tert.Butyloxycarbonyl, weiter z. B. Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl und -thiocarbamoyl. Zum Schutz einer freien Carboxylgruppe herstellbare leicht spaltbare Estergruppen wurden oben bereits angeführt.
Hydroxylgruppen oder Mercaptogruppen können durch Verätherung, beispielsweise mit tert.Butanol, oder in Form eines Silyl-, wie Trityl-, oder Stannyläthers, oder durch Veresterung, z. B. mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, wie Äthoxycarbonylchlorid, geschützt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B; in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet: System 52A n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) System 67 n-Butanol-Äthanol-Wasser (40:10:50, Oberphase) System 101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30) System 101A n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30).
Beispiel 1
Eine Suspension von 12,5 g D(-)-Cephaloglycin in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit mit 13,0 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses Gemisch auf 0O abgekühlt und eine Lösung von 7,65 g 3,5-Dioxo-2,3,4,5 tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 40 ml N,N-Dimethylformamid und 40 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 30 Minuten bei 0O hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 45O auf ca. 100 ml Volumen eingeengt.
Das Produkt wird durch Zugabe von 400 ml Äther gefällt, abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das Nutschgut wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet. Die 7ss-[D(-)-a-(3,5- Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phe nylacetamido]-cephalosporansäure kristallisiert aus Äthylacetat. Schmelzpunkt: 153-158 unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfs2A = 0,32, Rf67 = 0,20, Rflol = 0,52, RflolA = 0,48. [a]20 = +31 +lo (c = 1,089 in Dimethylsulfoxid).
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,5 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiome thyl-7 ss-[D(-)-a-(3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6- carboxamido)-phenylacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure und 3,2 g Isonicotinsäureamid in 15 ml Wasser und 15 ml Dioxan wird mit 6 ml einer 40%gen wässrigen Quecksilberperchloratlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 45O kräftig gerührt. Dann wird die Suspension auf 0O gekühlt, 4 ml Thiobenzoesäure zugetropft, 5 Minuten bei + 10 gerührt, das anfallende Quecksilbersalz durch Abnutschen durch Celit entfernt und das Nutschgut mit einem 1:1-Gemisch von Wasser und Dioxan gewaschen.
Das Filtrat wird sukzessive zweimal mit Petrol äther, zweimal mit je 100 ml 10%der Lösung von Amberlite LA-2 in Petroläther und schliesslich mit Petroläther gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45 zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einem Gemisch von Methanol-Äthanol-Diäthyläther-(1:1:1) gut vermischt, das unlösliche 7-[D(-)--(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydrn-1,2,4- triazin-6-carboxamido)-phenylacetamidoj-3-[1 -(4-carbamoyl- pyridiniomethyl)j-ceph-3-em-4-carboxylat abgenutscht und mit dem obigen Lösungsmittelgemisch gewaschen. Rfs2A = 0,13;
Rf67 = 0,10; Rf1olA = 0,37; Rfioi = 0,41.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 10,0 g 7 P-[D (-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido)- cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1) in 20 ml Wasser und 46 ml 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung wird zu einer Lösung von 9,0 g Thiobenzoesäure und 6,05 g festem Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 50-55 gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches
Zutropfen von 0,1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 bis
7,7 zurückgestellt.
Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird die Suspension auf 10o abgekühlt, das anfallende Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7 (3-[D(-)-a-(3,5-dioxo-2,3 ,4,5- tetrahydro-1 ,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure abgenutscht und mit wenig kaltem
Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 215-220 unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfs2A = 0,41;
RflolA = 0,53.
The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically valuable derivatives of 7-amino-ceph3-em-4-carboxylic acid of the formula
EMI1.1
where Rl is optionally substituted phenyl, thienyl, furyl or 1,4-cyclohexadienyl, R2 is a free or physiologically cleavable, esterified carboxyl group, R3 is a methyl group substituted by a quaternary ammonium group and B is a mono- or polysubstituted, optionally with others Rings fused six-membered ring with 1 to 3 ring nitrogen atoms, which is bonded with one of its carbon atoms to the carbonyl group -C (= Ot, where in a monocyclic six-membered ring with 2 nitrogen atoms, these are either adjacent or separated by two ring carbon atoms,
as well as salts of such compounds with a salt-forming group, including the internal salts.
The general expressions used above and below have the following meanings, unless otherwise defined:
Lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl group of 1 to 7, preferably up to 4, carbon atoms and means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl or heptyl.
Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, or heptyloxy and lower alkylmercapto is z. B.
Methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, isopropyl mercapto, butyl mercapto, isobutyl mercapto, tert-butyl mercapto, pentyl mercapto, hexyl mercapto or heptyl mercapto.
Lower alkanoyl is a straight-chain or branched lower alkylcarbonyl group of 1 to 8, preferably up to 5, carbon atoms and means, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl or heptane carbonyl.
Halogen is fluorine, chlorine or bromine.
Aryl is a mono- or polycyclic, such as bi- or tricyclic aromatic radical with up to 14 carbon atoms and is, for example, phenyl, naphthyl or anthranyl, which can optionally be substituted, for example, by hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, halogen or nitro. Aroyl is a corresponding arylcarbonyl radical, e.g. B. benzoyl.
Substituents of the phenyl group Rl are, for. B. optionally protected hydroxy, lower alkyl such as methyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen atoms such as fluorine or chlorine, halo-lower alkyl such as trifluoromethyl, optionally protected amino, nitro, optionally protected amino lower alkyl such as aminomethyl, carbamoyl, optionally e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, N-mono- or N, N-disubstituted carbamoyloxy or carbamoylamino, or acyl, especially lower alkanoyl, such as acetyl, where the substituents are in the o-, moderately preferably in the p-position.
Substituents of the cyclic radicals Rl are, for. B. optionally protected hydroxy, lower alkyl such as methyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen atoms such as fluorine or chlorine, halo-lower alkyl such as trifluoromethyl, amino, nitro, carbamoyl and acyl, especially lower alkanoyl such as acetyl.
The substituent R2 is, in particular, a free or a physiologically cleavable, esterified carboxyl group, e.g. B. an enzymatic cleavable esterified carboxyl group.
Physiologically cleavable esterified carboxyl groups are primarily those that can be cleaved enzymatically or by the acidic gastric juice. These esters are readily absorbable in the organism and can therefore be used therapeutically as such. Esters of this type are e.g. B. in British patent specification 1,229,453, in Belgian patent 789,821 and in German patent applications DT 1 951 012, DT 2 228 012 and DT 2 230 620. Such esters derive z. B. from 5-hydroxyindanol or 3,4-benzo-5-oxotetrahydro-2-furanol or from alcohols of the formula HO CH20CO-R'2, where R'2 is an alkyl radical or an aminoalkyl radical or a cycloalkyl radical with 3-7 Carbon atoms can stand.
In particular, R'2 denotes a lower alkyl radical such as methyl, ethyl, isopropyl, especially tert-butyl, an a amino lower alkyl radical such as 1-amino-2-methylpropyl or 1-amino-3-methylbutyl, a cyclopentyl or cyclohexyl radical.
In a quaternary ammonium methyl group R3, the ammonium part is preferably an unsubstituted or substituted pyridinium group.
As substituents of the pyridinium group, for example, those listed in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, page 573-580, such as unsubstituted or substituted, for example substituted by hydroxyl or carboxyl lower alkyl, z. B. methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or trifluoromethyl, hydroxyl, sulfo, carboxyl, cyano, lower alkoxycarbonyl such as methoxy or ethoxycarbonyl, lower alkyl carbonyl such as methyl carbonyl and especially unsubstituted or substituted, z. B. by lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or halogen, especially chloro-lower alkyl substituted carbamoyl, such as N-methylcarbamoyl, N isopropylcarbamoyl, N-ß-chloroethylcarbamoyl, especially carbamoyl.
The substituents can be in the 2-, 3- and / or 4-position, preferably they are in the 3- or 4-position.
The radical B can be mono-, bi- or tricyclic and in particular comprises optionally polysubstituted and / or optionally partially hydrogenated pyridine, pyrazine, pyridazine, s-triazine, as-triazine, quinoline, isoquinoline, naphthyridine - Or pyridopyrimidine radicals which are substituted on the nitrogen-containing ring by 1 or 2, optionally in particular physiologically cleavable, esterified or etherified hydroxy or mercapto groups or optionally mono- or di-lower alkylated or lower alkanoylated amino groups or by halogen and their tautomers.
Remainders B to be emphasized have the formula (B1)
EMI1.2
in which R4 is lower alkyl, in particular methyl, and Rs and R6 together represent a lower alkylene radical optionally bearing an oxo group, in particular a 1,3-propylene, 1,4-butylene or 1,5-pentylene radical, or a radical of the formula
EMI2.1
<tb> <SEP> R7 <SEP> K <SEP> N
<tb> or <SEP> R7 <SEP> t
<tb> <SEP> · <SEP> R7 <SEP> i- <
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> R7M
<tb> or in which both R7 are each a hydrogen atom, or one of the two is hydrogen and the other is hydroxy, lower alkyl, especially methyl, lower alkoxy, especially methoxy, lower alkylmercapto, especially methylmercapto, lower alkanoyl, especially acetyl, lower alkanoylamido, especially acetylamido, lower alkoxycarbonyloxy, in particular ethoxycarbonyloxy, lower alkylsulfonyl,
in particular methylsulfonyl, or aryl, in particular phenyl, or both R7 together with the group -CH = CH- form a thiazole, isothiazole, pyrrole, furan or benzene ring, the z. B. can be substituted by an oxo, a lower alkyl, such as methyl, or lower alkanoyl, such as acetyl group, and in which the dashed line denotes a C-C double bond, or the formula (B2.)
EMI2.2
wherein Rs is a free, etherified, such as lower alkylated, e.g. B.
methylated or esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. B. Mono ethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group, a free or mono- or di-lower alkylated, such as methylated, or lower alkanoylated, such as acetylated, amino group or halogen, especially chlorine, Rs represents hydrogen or has the meaning of Rs, or for Cyano, lower alkyl such as methyl, hydroxy lower alkyl such as 1-hydroxyethyl, lower alkanoyl such as acetyl, aryl, in particular phenyl or aryl carbonyl, in particular phenyl carbonyl, Rlo is hydrogen,
Cyano, lower alkyl, especially methyl, lower alkanoyl, especially acetyl or aryl, especially phenyl,
or Rs and Rlo together represent a lower alkylene radical optionally bearing an oxo group, in particular a 1,3
Represent propylene, 1,4-butylene or 1,5-pentylene radical, or Rs and Rlo together represent a radical of the formula
EMI2.3
<tb> <SEP> R12 <SEP> R12
<tb> <SEP> I
<tb> R12- <SEP> or <SEP> ¯ <
<tb> <SEP> I <SEP> R,
<tb> <SEP> RL
<tb> or are in which one R12 is hydrogen and the other is hydroxy, optionally halogenated lower alkyl, such as methyl or trifluoromethyl, lower alkoxy, such as ethoxy, lower alkanoyloxy, such as acetoxy, mercapto, lower alkyl mercapto, in particular methyl mercapto, lower alkanoyl, in particular acetyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, such as dimethylamino, lower alkanoylamido, such as acetamido,
Lower alkyloxycarbonylamido optionally substituted by phenyl, such as ethoxycarbonylamido or benzyloxycarbonylamido, lower alkylsuflonyl, in particular methylsulfonyl, or aryl, in particular phenyl, or both R12 together with the group -CH = CH- are a thiazole, isothiazole, pyrrole, furan or benzene ring which can be substituted by an oxo, a lower alkyl, such as methyl, or lower alkanoyl, such as acetyl group, or both R12 in the adjacent position together represent the methylenedioxy group or a lower alkylene radical, in particular the 1,3-propylene, 1 , 4-butylene or 1,5-pentylene radical, or Rs and Rlo together represent a group of the formula
EMI2.4
are, in which R13 is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, especially methyl, lower alkoxy, especially methoxy, amino,
Mono- or di-lower alkylamino, especially dimethylamino or lower alkoxycarbonylamido which is optionally substituted by phenyl, such as ethoxycarbonylamido or benzyloxycarbonylamido, and R14 is hydrogen, lower alkyl, especially methyl or lower alkoxy, especially methoxy, or the formula (B3)
EMI2.5
wherein R1s is a free, etherified or esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. B. monoethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group and R16 are hydrogen, halogen, especially chlorine, or lower alkyl, especially methyl, or the formula (B4)
EMI2.6
wherein R17 is a free, an etherified, in particular lower alkylated, such as methylated, or an esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. B.
Monoethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group and Rls is hydrogen, halogen, in particular chlorine or lower alkyl, in particular methyl, or the formula (Bs)
EMI3.1
wherein R1s and R20 are independently hydrogen, halogen, in particular chlorine, a free, an etherified, in particular lower alkylated, such as methylated, or an esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. B.
Monoethyl carbonate, esterified hydroxy or mercapto group or an optionally mono- or di-lower alkylated, in particular dimethylated, or a lower alkanoylated, such as acetylated amino group, or the formula (B6)
EMI3.2
wherein R21 and R22 independently of one another halogen, in particular chlorine, each an etherified, in particular lower alkylated, such as methylated or benzylated, or an esterified, in particular physiologically cleavable, such as with a half ester of carbonic acid, e.g. B.
Monoethyl carbonate, esterified, or in particular a free hydroxy or mercapto group or a mono- or di-lower alkylated, especially dimethylated or a lower alkanoylated, such as acetylated, or especially a free amino group, the substituent R21 preferably occupying the 5-position of the a-triazine ring, or optionally a formula tautomeric thereto.
The compounds of the formula I in which R1 is phenyl, R2 is a carboxy group, R3 is an optionally substituted pyridiniomethyl and B is one of the groups R1 to B6, in particular one exclusively by hydroxyl, halogen, such as chlorine, mercapto, and / or methylmercapto, should be emphasized to disubstituted groups B2, B3 or B6, and salts, in particular also internal salts, thereof.
The invention primarily relates to compounds of the formula I in which R1 has the meaning given under formula I and is in particular phenyl, R2 is a carboxy group, R3 is optionally substituted pyridiniomethyl, such as 4-carbamoylpyridiniomethyl, and group B is hydroxy or Chlorine mono- to disubstituted pyridine, hydroxy-substituted quinoline, hydroxy-substituted pyridazine, or 1,3,4-triazine disubstituted by hydroxy and / or methyl mercapto, or a tautomer thereof, means and salts, especially internal salts thereof.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula I in which Rl has the meaning given under formula I and is in particular phenyl, R2 is carboxyl, R3 is optionally substituted pyridiniomethyl, such as 4-carbamoylpyridiniomethyl, and group B is 2 hydroxypyrid-5-yl, 6 -Hydroxypyridazin-3-yl, 2-hydroxyquinolin-4-yl, 2,6-dichloropyrid-4-yl, 3,5-dihydroxy-1,2,4-triazin6-yl or 3-methylthio-6-hydroxy-1 , 2,4-triazin-6-yl, or a tautomer thereof, and their salts, in particular their internal salts.
Salts of compounds of the present invention are primarily pharmaceutically acceptable internal or non-toxic external salts with bases or acids.
The compounds according to the invention with a free carboxyl group R2 either form internal salts or can be converted into an external salt with a pharmaceutically acceptable, non-toxic, strong organic or inorganic base or acid. external salts with strong bases are primarily metal salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts e.g. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Suitable strong acids are strong organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. alkanoic acids such as trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid, or aromatic acids such as benzenesulfonic acid or strong inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
The new compounds can be in the form of mixtures of isomers, e.g. B. racemates, or of individual isomers, e.g. B. optically active antipodes are present.
The new compounds of the formula I have pharmacological, in particular a particularly pronounced antibacterial, effect. So they are against Gram-positive bacteria, such as staphylococci, or against Gram-negative bacteria, such as Enterobacteriaceae, e.g. B. Escherichia strains, and especially effective against Pseudomonas strains.
For example, they inhibit the growth of Enterobacteriaceae and staphylococci and pseudomonads. The compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, for example the 7 P- [D (-) - a- (3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6 -carboxamido) -phenylacetamido] -3 - [- 1 - (4-carbamoylpyridinio) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylate, can therefore also be used as feed additives to combat infections caused by such microorganisms, used to preserve food or as a disinfectant.
The compounds of the present invention are prepared by methods known per se by adding a compound of the formula II
EMI3.3
in which Rl, R2 and B have the meaning given above, and in which R is a methyl group substituted by an esterified hydroxyl or mercapto group, or in a salt thereof, the group R by reaction with a tertiary amine into a group R3 with that given above Converts meaning, where a free carboxyl group R2 is optionally protected intermediately by esterification, and, if desired, a compound obtained as a free acid or as an inner salt into an external salt or a obtained external salt into the free acid or into the inner salt converts.
According to the inventive method, a compound of the formula II, for example a compound having an esterified hydroxymethyl radical R, in which the esterified hydroxy group is in particular lower alkanoyloxy, e.g. B. acetoxy, means first treat with thiobenzoic acid and then react with a tertiary amine, for example an optionally substituted pyridine in the presence of a mercury salt or with a suitable salt such as potassium rhodanide, potassium iodide or potassium nitrate, and with pyridine in the presence of water at a z . B. with the help of phosphoric acid adjusted pH of about 6.5 and so to get to the corresponding quaternary ammoniumethyl compound of the formula I, for example an optionally substituted pyridiniomethyl compound, which can be obtained if necessary, for.
B. by treatment with a suitable ion exchange reagent, can be converted into the inner salt (zwitterionic form). The pyridinio compound can also be prepared by the process of Belgian patent 719 711 (DOS 1 795 643) by first converting the acetoxy group into a group more suitable for nucleophilic exchange, e.g. B. a halogen atom or an electron-withdrawing substituent having acetoxy group such. B.
Chloroacetoxy, dichloroacetoxy, cyanoacetoxy, transferred.
A methyl group R substituted by an esterified hydroxyl or mercapto group contains, as an acid radical, above all the radical of a carboxylic acid or thiocarboxylic acid, for example optionally substituted by halogen atoms, especially chlorine, lower alkanoyl such as formyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, chloroacetyl, especially acetyl, or optionally, z. B. by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or nitro, substituted aroyl or aryl-lower alkanoyl, e.g. B. benzoyl or phenylacetyl, also as a thiocarboxylic acid radical, in particular optionally substituted thioaroyl as mentioned, especially
Thiobenzoyl.
Esterified mercapto groups can in particular also contain heteroyl, in which the heterocyclyl radical preferably contains 5-6 ring members and as heteroatoms nitrogen, optionally in the N-oxidized form, and / or oxygen or sulfur, for example optionally 1-oxidized pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl , Thiadiazolyl, oxadiazole or N-methyltetrazolyl. Also to be mentioned are hydroxyl groups esterified by hydrogen halide acids; the group R can therefore, for example, also by fluorine,
Methyl substituted with chlorine or bromine.
In a compound obtained according to the invention can
Hydroxyl, mercapto, amino and carboxyl protecting groups in a manner known per se by solvolysis, e.g. B. hydrolysis,
Alcoholysis or acidolysis, or by reduction, e.g. B.
be split off by hydrogenolysis.
An intermediate protected carboxyl group R2 by esterification, hereinafter referred to as a protected carboxyl group be, in a starting material of the formula II is in particular an ester group which is solvolytically in a neutral, acidic or weakly alkaline medium, e.g. B. hydrolytic, alcoholytic, or acidolytic, or reductive, z. B. hydro genolytically, can be split to the free carboxyl group.
Protected carboxyl groups R2 obtained by solvolysis with a hydroxyl group-containing solvent, e.g. B. water or alcohols such as. B. methanol or ethanol, preferably, can be easily split under neutral conditions, are mainly those derived from silyl or stannyl alcohol. Such groups are described, for example, in British patent specifications 1,073,530 and
1 211 694 and in the German Offenlegungsschrift
1 800 698. Examples include tri-lower alkylsilyl oxycarbonyl, such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl,
Lower alkoxy-lower alkyl-halosilyl, e.g. B. chloro-methoxy methyl-silyl, or tri-lower alkylstannyl, z. B. tri-n-butyl stannyloxy-carbonyl.
Protected carboxyl groups R2 that are acidolytically, e.g. B. in
Presence of hydrogen chloride, hydrogen fluoride or hydrogen bromide or of organic acids such as acetic acid, tri fluoroacetic acid or formic acid, optionally under
Adding a nucleophilic compound such as phenol or
Anisole, which are easily split, are derived from lower alkanols polybranched in the a-position or from lower alkanols containing one or more electron donors in the a-position. Such esterified carboxyl groups are, for example, tert-butyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, cyclopen tyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, admantyloxycarbonyl, furfuryloxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, pivaloyloxycarbonyl.
By reduction, e.g. B. with zinc and acid, cleavable protected carboxyl groups R2 are mainly derived from 2 halogen-lower alkanols, z. B. of 2,2,2-trichloroethanol and 2-iodoethanol. Carboxyl groups R2 protected with phenacyl or p-nitrobenzyl alcohol can be removed by hydrogenolysis, e.g. B. by treatment with nascent hydrogen or with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. palladium catalyst, are cleaved.
Salts of starting materials of the formula II are in particular those of such compounds with a free carboxyl group, primarily ammonium salts, such as tri-lower alkylammonium, e.g. B. triethylammonium salts, also alkali metal salts.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. Thus, salts of compounds of the formula I in which R2 is a free carboxyl group can be used, e.g. By treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B.
the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine.
Salts can be converted into the free compounds, metal and ammonium salts z. B. by treatment with suitable acids or ion exchangers, transferred.
An isomer mixture of compounds of the formula I obtained by the above process can also be separated into the individual isomers.
Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes, can be separated into the individual isomers. Racemates obtained can be used in the customary manner, optionally after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials of the formula II can be prepared by known processes.
For example, they are obtained by using a compound of the formula III
EMI4.1
wherein R1, R2 and R3 have the meaning given above, acylated with a carboxylic acid of the formula B-COOH (IV), or a reactive derivative thereof.
The acylation of the amino group of the compound III with the carboxylic acid of the formula IV is carried out according to known methods
Methods, in particular in a manner known for the acylation of weakly basic amino groups from penicillin and Cephalospo rinchemi, carried out. As an acylating agent
Agent is either the corresponding acid of formula IV, in which case one in the presence of a condensation agent, z. B. a carbodiimide, such as the N, N'-diethyl-, N, N '
Dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl or N ethyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimides, or a suitable carbonyl compound, for example N, N'-carbonyldiimidazole, or of isoxazolium salts, for example N ethyl -5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate, or an acylamino compound, e.g.
B. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline works, or a reactive functional derivative, especially an acid halide, especially chloride or bromide, also z. B. an activated ester, such as p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, 2,4,5- or 2,4,6-Trichlorphe nyl ester, pentachlorophenyl ester, further z. B. the cyanomethyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxypiperidine ester or N-hydroxyphthalimide ester or a mixed Anhy dride, z. B. such with monoesterified carbonic acid such as
Carbonic acid lower alkyl, e.g. B; ethyl or methyl ester or with an optionally halogen-substituted lower alkanoic acid such as formic acid, pivalic acid, or trichloroacetic acid.
If in group B in a-position to the carboxyl group one
Hydroxy group can also be a mixed internal anhydride with the partial formula
EMI5.1
can be used for acylation.
The acylation reaction is carried out in a solvent or diluent, if desired, in the presence of a catalyst and / or in the presence of basic agents such as aliphatic, aromatic or heterocyclic nitrogen bases, e.g. B. triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-diethylaminoacetic acid ethyl ester, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2-hydroxypyridine, p-dimethylaminopyridine, collidine, 2,6-lutidine.
The solvents or diluents used are inert liquids, for example carboxamides, such as N, N-di-lower alkylamides, e.g. B. dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, halogenated hydrocarbons, e.g. B. methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, ketones, e.g. B.
Acetone, esters, e.g. B. ethyl acetate, nitriles, e.g. B. acetonitrile, oxa group-containing solvents such as tetrahydrofuran and dioxane or mixtures thereof.
You work at room temperature or with cooling or heating, for. B. at temperatures from -70 to + 100ob, optionally in an inert gas, z. B. nitrogen atmosphere and / or with exclusion of moisture.
In the acylation, any free hydroxyl, mercapto, amino and / or carboxyl groups present in the reaction components are expediently protected, in particular by easily cleavable protecting groups, such as those used, for. B. known from peptide synthesis, cf. Schröder and Lübke The Peptides, Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, and Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 7-14, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71 (1959), 417-425 and 75 (1963), 539-551.
Examples of amino protective groups that may be mentioned are optionally substituted aralkyl groups such as diphenylmethyl or triphenylmethyl groups, or acyl groups such as formyl, trifluoroacetyl, phthaloyl, p toluenesulfonyl, benzylsulfonyl, benzenesulfenyl, o-nitrophenylsulfenyl, or, above all, groups which may be derived from carbonic acid or thiocarbonyl carbobenzoxy groups substituted in the aromatic radical by halogen atoms, nitro groups, lower alkyl or lower alkoxy or lower carbalkoxy groups, e.g. B.
Carbobenzoxy, p-bromo- or p-chlorocarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-methoxycarbobenzoxy, colored benzyloxycarbonyl groups such as p-phenylazo-benzyloxycarbonyl and p- (p'-methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, 2-tolyloxycarbonyl, 2-tolyl-isopropyl-isopropyl, 2-phenyloxycarbonyl and especially 2- (para-biphenylyl) -2-propyloxycarbonyl, also aliphatic oxycarbonyl groups such as. B. allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl and primarily tert-butyloxycarbonyl, further z. Carbamoyl, thiocarbamoyl, N-phenylcarbamoyl and -thiocarbamoyl. Easily cleavable ester groups which can be prepared to protect a free carboxyl group have already been mentioned above.
Hydroxyl groups or mercapto groups can be formed by etherification, for example with tert-butanol, or in the form of a silyl, such as trityl or stannyl ether, or by esterification, e.g. B. with a half ester of a carbonic acid half halide, such as ethoxycarbonyl chloride, protected.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B; can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in admixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration.
In connection with the present description, organic radicals denoted lower contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
The following systems are used in thin-layer chromatography: System 52A n-butanol-glacial acetic acid-water (67:10:23) System 67 n-butanol-ethanol-water (40:10:50, upper phase) System 101 n-butanol-pyridine - Glacial acetic acid-water (38: 24: 8: 30) System 101A n-butanol-pyridine-glacial acetic acid-water (42: 24: 4: 30).
example 1
A suspension of 12.5 g of D (-) - cephaloglycine in a mixture of 200 ml of methylene chloride and 300 ml of tetrahydrofuran is mixed with 13.0 ml of triethylamine at room temperature with stirring and exclusion of atmospheric moisture, a clear solution being formed. This mixture is then cooled to 0O and a solution of 7.65 g of 3,5-dioxo-2,3,4,5 tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid chloride in a mixture of 40 ml of N, N -Dimethylformamide and 40 ml of tetrahydrofuran were added dropwise with stirring and cooling within 30 minutes at 0O. The suspension is then stirred for 1 hour at room temperature, then concentrated on a rotary evaporator (water jet vacuum) at 450 to a volume of about 100 ml.
The product is precipitated by adding 400 ml of ether, suction filtered and washed with ether. The filter material is worked up as in Example 3. The 7ss- [D (-) - a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid crystallizes from ethyl acetate. Melting point: 153-158 with decomposition. Thin-layer chromatogram on silica gel: Rfs2A = 0.32, Rf67 = 0.20, Rflol = 0.52, RflolA = 0.48. [a] 20 = +31 + lo (c = 1.089 in dimethyl sulfoxide).
Example 2
A solution of 1.5 g of the sodium salt of 3-Benzoylthiome thyl-7 ss- [D (-) - a- (3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine- 6- carboxamido) -phenylacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and 3.2 g of isonicotinamide in 15 ml of water and 15 ml of dioxane are mixed with 6 ml of a 40% aqueous mercury perchlorate solution and the reaction mixture in a nitrogen atmosphere for 1 hour stirred vigorously at 450. The suspension is then cooled to 0O, 4 ml of thiobenzoic acid are added dropwise, the mixture is stirred at +10 for 5 minutes, the mercury salt obtained is removed by suction filtering through Celite and the filter material is washed with a 1: 1 mixture of water and dioxane.
The filtrate is washed successively twice with petroleum ether, twice with 100 ml of 10% of the solution of Amberlite LA-2 in petroleum ether and finally with petroleum ether. The aqueous phase is separated off and evaporated to dryness on a rotary evaporator (high vacuum) at 45 °. The solid residue is mixed well with a mixture of methanol-ethanol-diethyl ether- (1: 1: 1), the insoluble 7- [D (-) - (3,5-dioxo-2,3,4,5- Tetrahydron-1,2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamidoj-3- [1 - (4-carbamoyl-pyridiniomethyl) j-ceph-3-em-4-carboxylate and washed with the above solvent mixture. Rfs2A = 0.13;
Rf67 = 0.10; Rf1olA = 0.37; Rfioi = 0.41.
Production of the raw material:
A solution of 10.0 g of 7 P- [D (-) - a- (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido) - cephalosporanic acid (prepared as in Example 1) in 20 ml of water and 46 ml of 1N sodium hydrogen carbonate solution is added to a solution of 9.0 g of thiobenzoic acid and 6.05 g of solid sodium hydrogen carbonate in 50 ml of water and the reaction mixture is added in a nitrogen atmosphere for 20 hours 50-55 stirred. At the beginning of the reaction, the pH of the reaction mixture rises and is occasionally
Add dropwise 0.1 N hydrochloric acid to a pH of 7.6 to
7.7 deferred.
After the reaction time has elapsed, the suspension is cooled to 10 °, the resulting sodium salt of 3-benzoylthiomethyl-7 (3- [D (-) - a- (3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 2,4-triazine-6-carboxamido) -phenylacetamido] - ceph-3-em-4-carboxylic acid sucked off and with a little cold
Water washed. Melting point: 215-220 with decomposition. Thin-layer chromatogram on silica gel: Rfs2A = 0.41;
RflolA = 0.53.