La présente invention concerne un procédé pour la préparation des dérivés du thiophène de formule générale (I) dans la feuille annexée, dans laquelle:
R' =HouCH3
R2 = CH3ou C2H5 ou R1 +R2= -(CH2)4-
R3, R4 = H, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le cyclohexyle,
ou R3 et R4 avec l'atome d'azote voisin = un groupe
l-pyrrolidinyl, pipéridino, 4-méthyl-1-pipérazinyl ou
morpholino
X = H, un halogéne ou 0CM3
A = -CH- ou -C(CH3)et
B = =N- ou =CH- ou
A =-N=et
B ==N-.
Selon l'invention, le procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II), dans laquelle les symboles ont les significations ci-dessus, et
Y = un halogène, un arylsulfonyloxy ou un alkylesulfonyloxy, avec un composé de formule (III), dans laquelle R3 et R4 ont les significations ci-dessus.
On conduit habituellement la réaction en présence d'un solvant tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, I'éthanol, le propanol, le 2-propanol, le butanol), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la cyclohexanone), un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chlorobenzène), un éther (par exemple le diéthyléther, le dibutyléther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne), la pyridine, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, avantageusement en présence d'un agent désacidifiant tel qu'un hydroxyde alcalin (par exemple NaOH, KOH), un carbonate alcalin (par exemple Na2CO3, NaHCO3, K2C03) ou une amine tertiaire (par exemple la pyridine ou la triéthylamine),
à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé, pendant une période allant de 0,5 à 48 h.
Un excès du composé de formule III peut également servir d'agent désacidifiant. Si on le désire, on peut également conduire la réaction dans un autoclave, sans solvant.
On peut transformer les composés de formule (I) en sels d'addition d'acide au moyen de divers acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique) ou organiques (par exemple l'acide formique, acétique, oxalique, maléique, fumarique, tartrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, campho-ss-sulfonique.
On peut préparer de la manière suivante les composés de départ de formule (II):
i) On hydrolyse un composé de formule IV en présence d'un hydracide halogéné (par exemple HCI, HBr) dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, méthanol, le 2-propanol, le butanol,
I'acétone, le benzène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acide acétique à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé pendant une période de 0,5 à 20 h.
Le produit d'hydrolyse résultant est mis à réagir avec un nitrite alcalin (par exemple NaNO2 ou
KNO2) à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé pendant une période allant de plusieurs minutes à plusieurs heures, ce qui donne un mélange de composés de formule (II) et (VI), dans lesquels Hal représente un halogène et les autres symboles ont la signification précédente.
Dans la réaction précédente, quand l'hydrolyse est conduite en présence d'un acide autre que l'hydracide halogéné tel que l'acide sulfurique, on obtient le composé de formule (VI) seul. On peut séparer les composés (II') et (VI) par chromatographie sur colonne de gel de silice ou d'alumine ou en mettant à profit leur différente solubilité dans un acide minéral dilué, du fait que le composé de formule (II') n'est que légèrement soluble dans un tel acide minéral dilué, tandis que le composé de formule (VI) est fortement soluble dans ce même acide.
ii) On obtient également les composés de formule (II) en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un agent halogénant (par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, les acides bromhydriques, sulfuriques ou le mélange acide chlorhydrique-chlorure de zinc) ou un dérivé fonctionnel sulfonique (par exemple le chlorure d'arènesulfonyle, le chlorure d'alkanesulfonyle, un anhydride arènesulfonique, un anhydride alkanesulfonique) avec ou sans solvant tel que l'eau,
I'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le chloroforme ou la pyridine à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé pendant une période allant de plusieurs minutes à plusieurs heures.
Des exemples de ces réactions sont les suivants:
1) On soumet au reflux en agitant pendant V2 h une solution de 10,8 g de 6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-imidazo-(2,c)-thiéno (2,3-e)-(1,4)-diazépine dans 216 ml d'acide chlorhydrique à 10%.
Après refroidissement, on ajoute 2,2 g de nitrite de sodium en agitant. On agite le mélange à température ambiante pendant 1/2 h puis on le soumet au reflux en agitant pendant 1/2 h. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 2,2 g de nitrite de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant V2 h, puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On extrait l'huile jaunâtre formée par l'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite.
On purifie l'huile brute brune obtenue par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le 2-chlorométhyl-l-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole sous la forme d'une huile jaunâtre (n20= 1,66061).
2) a) On chauffe sous reflux pendant 2,5 h une solution de 10 g de 1-méthyl-6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-1,2,4-triazolo- (3,4-c)-thiéno-(2,3-e)-(1,4)-diazépine dans 200 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Après refroidissement à la glace, on ajoute 5 g de nitrite de sodium au mélange réactionnel, puis on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On ajoute au mélange 500 ml d'eau et on extrait ce mélange par l'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle par une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation. On chromatographie le résidu sur 200 ml de gel de silice de 70-324 mailles avec un mélange de chloroforme et de méthanol (250:1) comme éluant.
On concentre l'éluat sous vide et on cristallise le résidu dans la ligroine et on le recristallise dans un mélange de ligroine et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,2 g de 3-chlorométhyl-4-(3.o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5- méthyl-4H-1,2,4-triazole sous forme de barreaux incolores fondant à l09-1l0'C.
b) Dans le même procédé, après extraction à l'acétate d'éthyle, on rend la couche aqueuse alcaline par du carbonate de potassium, on extrait la solution alcaline à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux bruts obtenus dans l'éthanol, ce qui donne 3,4 g de 3-hydroxyméthyl-4 (3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H1,2,4-triazole sous forme de cristaux incolores fondant à 140-141 C.
3) On ajoute goutte à goutte 4 g de chlorure de thionyle à une solution de 10 g de 3-hydroxyméthyl-4-(3-o-chlorobenzoyl 5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl4H- 1,2,4-triazole dans 50 ml de dioxanne. On agite le mélange à 70-80 C pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on le rend alcalin avec du carbonate de potassium. L'huile libérée est extraite par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous vide. On traite le résidu par la ligroine contenant 5% d'acétate d'éthyle pour déclencher la cristallisation.
On recueille les cristaux par filtration sur succion et on les recristallise dans de la ligroine contenant 5% d'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,3 g de 3-chlorométhyl-4-(3-o-chloro benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-l ,2.4-triazole sous forme de barreaux incolores fondant à 109-110 C.
4) A une solution de 4,5 g de 3-hydroxyméthyl-4-(3-o-chloro benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4M- 1 ,2,4-triazole dans 50 ml de pyridine, on ajoute 2,5 g de chlorure de tosyle et on laisse le mélange reposer à température ambiante jusqu'au lendemain.
On chasse le solvant par distillation et le résidu auquel on a ajouté de l'eau et rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne le 3-tosyloxyméthyl-4-(3.o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2- thiényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole sous la forme d'une huile jaunâtre.
Les composés suivants sont préparés de manière analogue: 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-méthyl-2-thiényl)-
5-méthyl-4H-1,2,4-triazole, nD 1,6006; 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-4H-
1,2,4-triazole, nO = 1,5930; 3-chlorométhyl-4-(3-o-fluorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-
méthyl-4H-1,2,4-triazole, ndo= 1,5868; 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlo robenzoyl-4,5-diméthyl-2-thiényl)-
5-méthyl-4H-1,2,4-triazole, nD = = 1,5942;
3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-4,5,7-tétrahydro-(1)-benzo-
thiophén-2-yl)-5-méthyl-4H- 1,2,4-triazole, fondant à 128-130"C; 2-chlorométhyl- 1 -(3-benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole,
nD = 1,6015; 2-chlorométhyl- 1 -(3-o-fluorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)- imidazone, nD = 1,5952; 2-chlorométhyl- 1 -(3-o-chlorobenzoyl-4,5-diméthyl-2-thiényl)
imidazole, fondant à 128-129 C.
Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques en tant que sédatifs, anxiolytiques et anticonvulsivants ainsi qu'un effet protecteur contre l'hypoxie et l'anoxie.
On comprend mieux la présente invention en se référant aux exemples suivants illustrant le procédé selon l'invention:
Exemple 1:
A une solution de 4 g de 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl 5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole dans 20 ml d'éthanol on ajoute 12 ml d'éthanol contenant 30% de diméthylamine et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à température ambiante. Après élimination du solvant par distillation fractionnée, on ajoute de l'eau au résidu. On rend le résidu alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre.
On chasse le solvant par distillation et on laisse le résidu réagir avec 0,9 g d'acide oxalique anhydre dans l'èthanol. On recristallise les cristaux bruts résultant dans méthanol, ce qui donne 4,1 g de 3-diméthylaminométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2- thiényl)-5-méthyl-4H-1 2,4-triazole-oxalate sous forme de cristaux incolores fondant à 172-175 C (décomposition).
Exemple 2:
A une suspension de 7 g de 3-tosyloxyméthyl-4-(3-o-chloro benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyî-4H-l ,2,4-triazole dans 100 ml d'éthanol on ajoute 2 g de N-méthylpipérazine et on soumet le mélange au reflux pendant 5 h. A l'achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation et on ajoute de l'eau au résidu.
On rend le résidu alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on fait réagir le résidu obtenu avec 2,2 g d'acide oxalique dans l'éthanol. On recristallise les cristaux bruts formés dans l'méthanol aqueux, ce qui donne 3,8 g de 3-(4-méthyl-1-pipérazinylméthyl) 4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-1,2,4- triazoledioxalate semi-hydraté sous forme de cristaux incolores fondant à 164-165 C (décomposition).
Exemple 3:
A une solution de 7,3 g de 2-chlorométhyl-l-(3-o-chlorobenzoyl- 5-éthyl-2-thiényl)imidazole dans 20 ml d'une solution à 25% de diméthylamine dans l'éthanol, et on agite le mélange pendant 8h à température ambiante. Après repos du mélange jusqu'au lendemain, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu auquel on a ajouté de l'eau est extrait par le chloroforme et l'extrait est lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre.
On chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite.
L'huile brune résiduelle est dissoute dans l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution une quantité stoechiométrique d'acide oxalique anhydre. On recristallise les cristaux formés dans l'éthanol, ce qui donne le 2-diméthylaminométhy1- 1 -(3-o-chlorobenzoyl- 5-éthyl-2-thiényl)imidazole-oxalate sous forme de cristaux incolores fondant à 150-152 C.
Exemple 4:
A une solution de 5,6 g de 2-chlorométhyl-1-(3-o-chloro- benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole dans 50 ml d'éthanol on ajoute 4 g de diéthylamine et on agite le mélange à 50"C pendant 2 h. Après repos jusqu'au lendemain, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait à l'acétate d'éthyle le résidu auquel on a ajouté de l'eau. On lave l'extrait et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle brune sur 150 g de gel de silice de 70-325 mailles avec du chloroforme comme éluant.
On combine les éluats et on les concentre sous vide, ce qui donne le 2-diéthylaminométhyl (3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole sous la forme d'une huile jaunâtre transparente (nd' = 1,5813).
Exemple 5:
A une solution de 3,5 g de 2-chlorométhyl-1-(3-o-chlorobenzoyl- 5-éthyl-2-thiényl)imidazole dans 35 ml de toluène on ajoute 2,2 g de pipéridine et on soumet le mélange au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, le chlorhydrate de pipéridine précipite et on l'élimine par filtration. On sèche le filtrat sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle brune dans l'acétate d'éthyle et à la solution on ajoute la quantité stcechiométrique d'acide oxalique anhydre.
On recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, ce qui donne 2-pipéridinométhyl-1 -(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole-oxalate sous forme de cristaux incolores fondant à 145-146 C.
Exemples 6 à 40:
En procédant par le procédé des exemples 1 à 5, mais en y remplaçant par des quantités équivalentes les matières de départ appropriées, on obtient d'autres composés qui sont:
Exemple A B RÚ Rê N(R )(R4) X Point de fusion ( C)
EMI3.1
<tb> <SEP> 6 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> NH2 <SEP> o-C1 <SEP> diparatoluènesulfonate <SEP> 167-170
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> NH2 <SEP> o-CI <SEP> diparatoluènesulfonate <SEP> 167-169
<tb> <SEP> 8 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> o-CI <SEP> diparatoluènesulfonate <SEP> 149-151
<tb> <SEP> 9 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> o-C1 <SEP> diparatoluènesulfonate <SEP> 163-165
<tb> <SEP> 10 <SEP> N <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 170-171
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N(CH3)2
<SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 143-145
<tb> <SEP> 12 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> N(CH3)2 <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 172-175 <SEP> (décomposition)
<tb> <SEP> 13 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Ms <SEP> N(CH3)2 <SEP> p-C1 <SEP> oxalate <SEP> 165-167
<tb> <SEP> 14 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-F <SEP> oxalate <SEP> 167-168
<tb> <SEP> 15 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> p-F <SEP> oxalate <SEP> 169-171 <SEP> (décomposition)
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-Br <SEP> oxalate <SEP> 140-141
<tb> <SEP> 17 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> p-OCH3 <SEP> oxalate <SEP> 173-174
<tb> <SEP> 18 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 170-171
<tb> <SEP> 19 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> -(CM2)4- <SEP> N(CH3)2 <SEP> H <SEP>
oxalate <SEP> 174-176 <SEP> (décomposition)
<tb> 20 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> -(CM2)4- <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 176-177 <SEP> (décomposition)
<tb> 21 <SEP> C-CM3 <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> base <SEP> 98-100
<tb> 22 <SEP> CH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> l/2H2O <SEP> 160-161
<tb> <SEP> (décomposition)
<tb> 23 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 174-176
<tb> 24 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> p-C1 <SEP> base <SEP> 150-152
<tb> 25 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-Br <SEP> oxalate <SEP> 168-170
<tb> 26 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-F <SEP> oxalate <SEP> 169-170 <SEP> (décomposition)
<tb> 27 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> p-F <SEP> base
<SEP> 107-108
<tb> 28 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> base <SEP> 145-146
<tb> 29 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> -(CH2)4- <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 179-181 <SEP> (décomposition)
<tb> 30 <SEP> N <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N(CH3)2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 189-190
<tb> <SEP> H
<tb> 31 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N,
<SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 162-163
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> M
<tb> 32 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 146-147
<tb> <SEP> CH(CH3)2
<tb> <SEP> H
<tb> 33 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N < ) <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 172-173
<tb> <SEP> M
<tb> 34 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NC <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 184-185
<tb> 35 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> N-CH3 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 188-189
<tb> 36 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> ltZO <SEP> o-CI <SEP> oxalate <SEP> 145-146
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> y
<tb> 37 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 183-184 <SEP> (décomposition)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 38 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> NC <SEP> o-C1 <SEP> base <SEP> 94-95
<tb> 39 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H0
<SEP> N <SEP> o-Cl <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 202-204 <SEP> (décomposition)
<tb> 40 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> O <SEP> Cl <SEP> oxalate <SEP> 178-179 <SEP> (décomposition)
<tb>
The present invention relates to a process for the preparation of thiophene derivatives of general formula (I) in the attached sheet, in which:
R '= HouCH3
R2 = CH3 or C2H5 or R1 + R2 = - (CH2) 4-
R3, R4 = H, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms or cyclohexyl,
or R3 and R4 with the neighboring nitrogen atom = a group
l-pyrrolidinyl, piperidino, 4-methyl-1-piperazinyl or
morpholino
X = H, a halogen or 0CM3
A = -CH- or -C (CH3) and
B = = N- or = CH- or
A = -N = and
B == N-.
According to the invention, the process is characterized in that a compound of formula (II), in which the symbols have the above meanings, are reacted, and
Y = halogen, arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy, with a compound of formula (III), wherein R3 and R4 have the meanings above.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent such as an alcohol (eg methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol), a ketone (eg acetone, methyl ethyl ketone or cyclohexanone), an aromatic hydrocarbon (eg benzene, toluene or xylene), a halogenated hydrocarbon (eg chloroform, dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene), an ether (eg diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), pyridine, dimethylformamide or dimethylsulfoxide, advantageously in the presence of a deacidifying agent such as an alkali hydroxide (for example NaOH, KOH), an alkaline carbonate (for example Na2CO3, NaHCO3, K2CO3) or a tertiary amine (for example pyridine or triethylamine),
at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent employed, for a period ranging from 0.5 to 48 h.
An excess of the compound of formula III can also serve as a deacidifying agent. If desired, the reaction can also be carried out in an autoclave, without solvent.
The compounds of formula (I) can be converted into acid addition salts by means of various mineral acids (for example hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric or phosphoric acid) or organic (for example formic acid, acetic, oxalic, maleic, fumaric, tartaric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, campho-ss-sulfonic.
The starting compounds of formula (II) can be prepared as follows:
i) A compound of formula IV is hydrolyzed in the presence of a halogenated hydracid (for example HCl, HBr) in an inert solvent such as water, methanol, methanol, 2-propanol, butanol,
Acetone, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetic acid at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent employed for a period of 0.5 to 20 h.
The resulting hydrolysis product is reacted with an alkaline nitrite (e.g. NaNO2 or
KNO2) at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent employed for a period ranging from several minutes to several hours, which gives a mixture of compounds of formula (II) and (VI), in which Hal represents a halogen and the other symbols have the preceding meaning.
In the preceding reaction, when the hydrolysis is carried out in the presence of an acid other than the halogenated hydracid such as sulfuric acid, the compound of formula (VI) is obtained alone. The compounds (II ') and (VI) can be separated by chromatography on a column of silica gel or alumina or by taking advantage of their different solubility in a dilute mineral acid, due to the fact that the compound of formula (II') is only slightly soluble in such a dilute mineral acid, while the compound of formula (VI) is highly soluble in this same acid.
ii) The compounds of formula (II) are also obtained by reacting a compound of formula (VI) with a halogenating agent (for example thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, hydrobromic acids, sulfuric acids or hydrochloric acid-zinc chloride mixture) or a functional sulfonic derivative (for example arenesulfonyl chloride, alkanesulfonyl chloride, arenesulfonic anhydride, alkanesulfonic anhydride) with or without solvent such as water,
Ether, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chloroform or pyridine at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent employed for a period ranging from several minutes to several hours.
Examples of these reactions are as follows:
1) A solution of 10.8 g of 6-o-chlorophenyl-8-ethyl-4H-imidazo- (2, c) -thieno (2,3-e) - (1) is refluxed with stirring for 2 hours. , 4) -diazepine in 216 ml of 10% hydrochloric acid.
After cooling, 2.2 g of sodium nitrite are added with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 1/2 h and then refluxed with stirring for 1/2 h. After cooling, 2.2 g of sodium nitrite are added to the reaction mixture. The mixture is stirred at room temperature for 2 h, then allowed to stand overnight. The yellowish oil formed is extracted with ethyl acetate. The layer is washed with ethyl acetate with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is removed by distillation under reduced pressure.
The resulting brown crude oil was purified by chromatography on silica gel to give 2-chloromethyl-1- (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole as a yellowish oil ( n20 = 1.66061).
2) a) A solution of 10 g of 1-methyl-6-o-chlorophenyl-8-ethyl-4H-1,2,4-triazolo- (3,4-c) is heated under reflux for 2.5 h -thieno- (2,3-e) - (1,4) -diazepine in 200 ml of 10% hydrochloric acid. After cooling with ice, 5 g of sodium nitrite was added to the reaction mixture, then the mixture was stirred at room temperature for 1 h. 500 ml of water are added to the mixture and this mixture is extracted with ethyl acetate. The layer is washed with ethyl acetate with sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on 200 ml of 70-324 mesh silica gel with a mixture of chloroform and methanol (250: 1) as eluent.
The eluate is concentrated in vacuo and the residue crystallized from ligroin and recrystallized from a mixture of ligroin and ethyl acetate, to give 4.2 g of 3-chloromethyl-4- (3.o -chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazole in the form of colorless bars melting at 109-110 ° C.
b) In the same process, after extraction with ethyl acetate, the aqueous layer is made alkaline with potassium carbonate, the alkaline solution is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent is distilled off. The crude crystals obtained are recrystallized from ethanol to give 3.4 g of 3-hydroxymethyl-4 (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4H1,2,4- triazole in the form of colorless crystals, melting at 140-141 C.
3) 4 g of thionyl chloride are added dropwise to a solution of 10 g of 3-hydroxymethyl-4- (3-o-chlorobenzoyl 5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl4H-1,2,4 -triazole in 50 ml of dioxane. The mixture is stirred at 70-80 C for 2 h. The reaction mixture is poured into 200 ml of water and made alkaline with potassium carbonate. The liberated oil is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is treated with ligroin containing 5% ethyl acetate to initiate crystallization.
The crystals were collected by suction filtration and recrystallized from ligroin containing 5% ethyl acetate to give 9.3 g of 3-chloromethyl-4- (3-o-chloro benzoyl-5- ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazole in the form of colorless bars melting at 109-110 C.
4) Has a solution of 4.5 g of 3-hydroxymethyl-4- (3-o-chloro benzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4M- 1, 2,4-triazole in 50 ml of pyridine, 2.5 g of tosyl chloride are added and the mixture is allowed to stand at room temperature overnight.
The solvent was distilled off and the residue to which water was added and made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off to give 3-tosyloxymethyl-4- (3.o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5 -methyl-4H-1,2,4-triazole in the form of a yellowish oil.
The following compounds are prepared in an analogous manner: 3-chloromethyl-4- (3-o-chlorobenzoyl-5-methyl-2-thienyl) -
5-methyl-4H-1,2,4-triazole, nD 1,6006; 3-Chloromethyl-4- (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -4H-
1,2,4-triazole, nO = 1.5930; 3-Chloromethyl-4- (3-o-fluorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5-
methyl-4H-1,2,4-triazole, ndo = 1.5868; 3-Chloromethyl-4- (3-o-chlo robenzoyl-4,5-dimethyl-2-thienyl) -
5-methyl-4H-1,2,4-triazole, nD = = 1.5942;
3-Chloromethyl-4- (3-o-chlorobenzoyl-4,5,7-tetrahydro- (1) -benzo-
thiophen-2-yl) -5-methyl-4H- 1,2,4-triazole, melting point at 128-130 "C; 2-chloromethyl- 1 - (3-benzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole,
nD = 1.6015; 2-Chloromethyl-1 - (3-o-fluorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) - imidazon, nD = 1.5952; 2-chloromethyl- 1 - (3-o-chlorobenzoyl-4,5-dimethyl-2-thienyl)
imidazole, melting at 128-129 C.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable addition salts possess excellent pharmacological properties as sedatives, anxiolytics and anticonvulsants as well as a protective effect against hypoxia and anoxia.
The present invention is better understood by referring to the following examples illustrating the process according to the invention:
Example 1:
To a solution of 4 g of 3-chloromethyl-4- (3-o-chlorobenzoyl 5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazole in 20 ml of ethanol is added 12 ml of ethanol containing 30% dimethylamine and the mixture is left to stand overnight at room temperature. After removing the solvent by fractional distillation, water is added to the residue. The residue is made alkaline with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate.
The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent is removed by distillation and the residue is allowed to react with 0.9 g of anhydrous oxalic acid in ethanol. The resulting crude crystals were recrystallized from methanol to give 4.1 g of 3-dimethylaminomethyl-4- (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4H-1 2,4- triazole-oxalate in the form of colorless crystals, melting at 172-175 C (decomposition).
Example 2:
To a suspension of 7 g of 3-tosyloxymethyl-4- (3-o-chloro benzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazole in 100 ml of ethanol is 2 g of N-methylpiperazine are added and the mixture is refluxed for 5 h. On completion of the reaction, the solvent is distilled off and water is added to the residue.
The residue is made alkaline with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed by distillation and the residue obtained is reacted with 2.2 g of oxalic acid in ethanol. The crude crystals formed were recrystallized from aqueous methanol to give 3.8 g of 3- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) 4- (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) -5 -methyl-4H-1,2,4-triazoledioxalate hemihydrate in the form of colorless crystals melting at 164-165 C (decomposition).
Example 3:
To a solution of 7.3 g of 2-chloromethyl-1- (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole in 20 ml of a 25% solution of dimethylamine in ethanol, and one the mixture is stirred for 8 hours at room temperature. After the mixture has stood overnight, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue to which water has been added is extracted with chloroform and the extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The chloroform is removed by distillation under reduced pressure.
The residual brown oil is dissolved in ethyl acetate and a stoichiometric amount of anhydrous oxalic acid is added to the solution. The crystals formed are recrystallized from ethanol to give 2-dimethylaminomethy1- 1 - (3-o-chlorobenzoyl- 5-ethyl-2-thienyl) imidazole-oxalate as colorless crystals, melting at 150-152 C.
Example 4:
To a solution of 5.6 g of 2-chloromethyl-1- (3-o-chloro-benzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole in 50 ml of ethanol is added 4 g of diethylamine and the mixture is stirred. at 50 ° C for 2 h. After standing overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate to which water was added. The extract was washed. and dried over anhydrous magnesium sulfate The solvent was distilled off under reduced pressure The residual brown oil was chromatographed on 150 g of 70-325 mesh silica gel with chloroform as eluent.
The eluates are combined and concentrated in vacuo to give 2-diethylaminomethyl (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole as a transparent yellowish oil (nd '= 1.5813 ).
Example 5:
To a solution of 3.5 g of 2-chloromethyl-1- (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole in 35 ml of toluene is added 2.2 g of piperidine and the mixture is subjected to reflux for 2 h. After cooling, the piperidine hydrochloride precipitates and is removed by filtration. The filtrate is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The brown residual oil is dissolved in ethyl acetate and to the solution the stoichiometric amount of anhydrous oxalic acid is added.
The crystals formed were collected by filtration and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ethanol to give 2-piperidinomethyl-1 - (3-o-chlorobenzoyl-5-ethyl-2-thienyl) imidazole -oxalate in the form of colorless crystals melting at 145-146 C.
Examples 6 to 40:
By proceeding by the process of Examples 1 to 5, but replacing therein with equivalent amounts the appropriate starting materials, other compounds are obtained which are:
Example A B RÚ Rê N (R) (R4) X Melting point (C)
EMI3.1
<tb> <SEP> 6 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> NH2 <SEP> o-C1 <SEP> diparatoluenesulfonate <SEP> 167-170
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> NH2 <SEP> o-CI <SEP> diparatoluenesulfonate <SEP> 167-169
<tb> <SEP> 8 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> o-CI <SEP> diparatoluenesulfonate <SEP> 149-151
<tb> <SEP> 9 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> o-C1 <SEP> diparatoluenesulfonate <SEP> 163-165
<tb> <SEP> 10 <SEP> N <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 170-171
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N (CH3) 2
<SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 143-145
<tb> <SEP> 12 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> N (CH3) 2 <SEP> H <SEP> oxalate <SEP> 172-175 <SEP> (decomposition )
<tb> <SEP> 13 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Ms <SEP> N (CH3) 2 <SEP> p-C1 <SEP> oxalate <SEP> 165-167
<tb> <SEP> 14 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-F <SEP> oxalate <SEP> 167-168
<tb> <SEP> 15 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> pF <SEP> oxalate <SEP> 169-171 <SEP> (decomposition )
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-Br <SEP> oxalate <SEP> 140-141
<tb> <SEP> 17 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> p-OCH3 <SEP> oxalate <SEP> 173-174
<tb> <SEP> 18 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 170-171
<tb> <SEP> 19 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> - (CM2) 4- <SEP> N (CH3) 2 <SEP> H <SEP>
oxalate <SEP> 174-176 <SEP> (decomposition)
<tb> 20 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> - (CM2) 4- <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 176-177 <SEP> (decomposition )
<tb> 21 <SEP> C-CM3 <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> base <SEP> 98-100
<tb> 22 <SEP> CH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> l / 2H2O <SEP> 160-161
<tb> <SEP> (decomposition)
<tb> 23 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 174-176
<tb> 24 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> p-C1 <SEP> base <SEP> 150-152
<tb> 25 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-Br <SEP> oxalate <SEP> 168-170
<tb> 26 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-F <SEP> oxalate <SEP> 169-170 <SEP> (decomposition)
<tb> 27 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> p-F <SEP> base
<SEP> 107-108
<tb> 28 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> base <SEP> 145-146
<tb> 29 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> - (CH2) 4- <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 179-181 <SEP> (decomposition)
<tb> 30 <SEP> N <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N (CH3) 2 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 189-190
<tb> <SEP> H
<tb> 31 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N,
<SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 162-163
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> M
<tb> 32 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 146-147
<tb> <SEP> CH (CH3) 2
<tb> <SEP> H
<tb> 33 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <) <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 172-173
<tb> <SEP> M
<tb> 34 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NC <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 184-185
<tb> 35 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> N-CH3 <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 188-189
<tb> 36 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> ltZO <SEP> o-CI <SEP> oxalate <SEP> 145-146
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> y
<tb> 37 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> N <SEP> o-C1 <SEP> oxalate <SEP> 183-184 <SEP> (decomposition)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 38 <SEP> C-CM3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2M5 <SEP> NC <SEP> o-C1 <SEP> base <SEP> 94-95
<tb> 39 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H0
<SEP> N <SEP> o-Cl <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 202-204 <SEP> (decomposition)
<tb> 40 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> O <SEP> Cl <SEP> oxalate <SEP> 178-179 <SEP> (decomposition)
<tb>