Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-Octahydropyrido-[4',3': 2,3]-in- dolo-[1,7-ab][1]-benzazepin, das ein wertvolles Analgetikum bzw. wertvoller sedativer Tranquilizer ist.
Bestimmte Octahydropyridoindolobenzazepine sind aus den US-PS 3 373 168 und 3 457 271 der Hoffmann-La Roche, Inc. bekannt. Diese Verbindungen können nach den erwähnten Patentschriften durch die folgende Formel 1
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worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, dargestellt werden. Nach den IUPAC-1957-Regeln können dieselben Verbindungen auch durch die Formel 1
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dargestellt und als 1,2,3,4,4a,8,9-14a-0ctahydropyrido-[4', 3' :2,3 ]-indolo-[1 ,7-ab][l ]-benzazepine bezeichnet werden.
Die Darstellung nach der IUPAC-Formel und die IUPAC Nomenklatur wird im folgenden angewendet werden.
Von den Verbindungen der Formel (1) wird in den genannten US-PS 3 373 168 und 3 457 271 gesagt, dass sie antidepressive Wirksamkeit haben und dass sie als antidepressive Mittel wertvoll sind. Diese Verbindungen werden gemäss den obigen beiden Patentschriften durch Reduktion der entsprechenden Hexahydroverbindungen entweder mit Natrium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak oder mit Zink in Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Nach den oben genannten Patentschriften wird die erstgenannte Methode bevorzugt, da sie höhere Ausbeuten liefert.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung hat gegen über den Verbindungen der oben genannten Patentschriften eine unterschiedliche sterische Konfiguration an den Wasserstoffatomen in den Stellungen 4a und 14a. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung hat offensichtlich die trans-Konfiguration an den 4a- und 14a-Wasserstoffatomen, während die Verbindungen der oben genannten Patentschriften die cis-Konfiguration aufweisen. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist im Gegensatz zu den Verbindungen der oben genannten Patentschriften, die Antidepressiva sind, ein CNS-dämpfendes Mittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans- 1,2,3 ,4,4a,8,9, 14a-Octahydropyrido-[4', 3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin der Formel I
EMI1.3
worin die Wasserstoffatome an den 4a- und 14a-Stellungen in trans-Stellung zueinander stehen, n 0 oder 1 und X ein Anion einer pharmazeutisch zulässigen Säure bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann zur Erzielung eines analgetischen Effektes bei warmblütigen Tieren verwendet werden, indem den Tieren eine analgetisch wirksame Menge verabreicht wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-substituiertes 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido-[4',3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin der ri -rmel II
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worin die Wasserstoffatome in der 4a- und ' ;j -Stellung in trans-Stellung zueinander stehen und Rb Ivthyl, Äthyl, Benzyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel C1COOR3, worin R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Benzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl oder Phenyl bedeutet, umgesetzt wird und dass eine so erhaltene Verbindung der Formel IV
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der Hydrolyse unterworfen wird.
Die so erhaltene Verbindung der Formel I kann wahlweise weiterbehandelt werden, beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung/Reduktion, um sie in eine andere Verbindung, die in 3-Stellung substituiert ist, überzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema (1) näher erläutert werden. Die Verbindung der Formel I kann, falls gewünscht, wie in dem Reaktionsschema (2) dargestellt, weiter umgesetzt werden, um andere Verbindungen gleicher Wirksamkeit zu erhalten.
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Ausgangsmaterialien 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido-[4',3' : 2,3]-indolo-[1,7-ab]- [1]-benzazepine der Formel II können beispielsweise nach der in der oben erwähnten Hoffmann-La Roche-US-Patentschrift hergestellt werden, nämlich durch N-Nitrosierung von Iminodibenzyl, Reduktion des erhaltenen Produkts zu N-Aminoiminodibenzyl, Kondensation mit einem in geeigneter Weise substituierten 4-Piperidinon und Cyclisierung mit einer Säure.
Die methyl- und äthylsubstituierten Hexahydropyridoindolobenzazepine sind bekannte Verbindungen; zahlreiche andere 3-substituierte Hexahydropyridoindolobenzazepine sind in der US-PS 3 764 684 beschrieben. Die Reduktion der Hexahydrovorstufen der Octahydroverbindungen wird vorzugsweise mit einem 4- bis Sfachen Überschuss an Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex bei einer Temperatur von 0 C bis zur Siedetemperatur des Tetrahydrofurans durchgeführt. Die Reduk tionskraft d d > Rorhydrid/Tetrahydrofuran-Reagens kann durch Verdünnen mit einem höher siedenden Äther, beispielsweise Diglym, weiter verstärkt werden, da dann die Reaktion bei einer höheren Temperatur, üblicherweise nicht über 100 bis 110 C, durchgeführt werden kann.
Die Reaktionsmischung wird dann mit etwa 4- bis 10molarer Salzsäure angesäuert, auf 1000 C erhitzt, abkühlen gelassen und dann mit Lauge neutralisiert. Das Produkt kann nach jeder beliebigen geeigneten Methode isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen, gefolgt von Extraktion, Umwandlung in ein Säureadditionssalz usw.
Die besonders hervorstechende Eigenschaft der Verbindungen der Formel list ihre CNS-dämpfende (genauer sedative Tranquilizer-) Wirksamkeit, die nach der Offenbarung der US-Patentschriften 3 373 168 und 3 457 271 völlig unerwartet ist. Während angenommen wird, dass diese Wirksamkeit mit der sterischen Konfiguration der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zusammenhängt, ist diese Theorie für die vorliegende Erfindung nicht bindend.
Unabhängig davon, wird die vorgeschlagene Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung durch die folgenden Betrachtungen begründet: a) Reduktion einer Hexahydroverbindung (3) mit Borhydrid in Tetrahydrofuran erhöht das Molekulargewicht um 2, wie durch Massespektroskopie festgestellt wurde: dies bedeutet, dass 2 Wasserstoffatome angelagert wurden; b) UV-Spektroskopie zeigt, dass das Diphenylaminchromophor, durch die Ringe C und E und den Stickstoff in Stellung 14 gebildet, nach der Reduktion intakt ist:
das bedeutet, dass die aromatischen Ringe C und E nicht verändert wurden; c) reduktive Spaltung der C8-C9-Bindung, was benzylische Kohlenstoffatome ergeben würde, sowohl durch das UV Spektrum als auch durch das kernmagnetische Resonanzspektrum ausgeschlossen; d) die einzige Möglichkeit, die bleibt, ist die Sättigung der C4a-CI4a-Doppelbindung; e) das kernmagnetische Resonanzspektrum der bekannten Octahydroverbindungen lässt vermuten, dass sie die cis-Konfiguration haben.
Die Bildung von Octahydroindolobenzazepinen, bei denen die Ringe B und C einen Indolinkern bilden, ist nicht nur neu, sondern völlig unerwartet, insbesondere im Hinblick auf die Ergebnisse einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung der Reaktion von Indolen mit Diboran: Monti et al., Tetrahedron 27, 3331(1971).
In der vorliegenden Beschreibung und in den zugehörigen Ansprüchen werden die Verbindungen als die trans-Verbindungen bezeichnet, um sie von den Verbindungen, die die
Konfiguration der in den US-PS 3 373 168 und 3 457 271 be schriebenen Verbindungen zu unterscheiden. Diese Bezeich nung wurde jedoch unter der Voraussetzung verwendet, dass falls es sich schlussendlich herausstellen sollte, dass entweder diese Isomeren-Zuordnung falsch ist oder eine völlig unterschiedliche Isomerie vorhanden ist - der Ausdruck trans , wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, die Konfiguration bezeichnet, die die Verbindungen haben, die in dieser Beschreibung speziell geoffenbart sind.
Die sterische Konfiguration der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann daher in der Weise gekennzeichnet werden, dass sie mit der Konfiguration identisch ist, die erhalten wird, wenn die C4a bis Cl4a-Doppelbindung mit dem B orhydrid/Tetrahydrofu- ran-Komplex reduziert wird.
Die Verbindung der Formel I kann nicht direkt durch BH3/THF-Reduktion der entsprechenden Hexahydroverbindungen hergestellt werden. Bei dem Versuch der Reduktion, selbst mit BH3/THF in Diglym, wird die Hexahydroverbindung unverändert zurückgewonnen. Folglich muss die Verbindung der Formel I aus Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Dabei wird erfindungsgemäss die Verbindung der Formel II zuerst mit einem Chlorameisensäureester C1COOR3 umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110 C, vorzugsweise 90 bis 1100 C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, Toluol oder Dioxan, durchgeführt werden.
Das quaternäre Ammoniumsalz III, das bei der Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester anfänglich hergestellt wird, wird nicht isoliert, und die Reaktion schreitet zu der Verbindung der Formel IV fort. Die letztgenannte Verbindung kann - muss aber nicht - isoliert werden. Hydrolyse der Verbindung der Formel IV zu der Verbindung I kann in einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der 0 bis 10% Wasser enthält, und einem Hydroxyd von Kalium, Natrium, Lithium oder Calcium bei einer Temperatur im Bereich von 65 bis 140 C durchgeführt werden. Wahlweise kann die Reaktion in wässriger Mineralsäure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 1100 C durchgeführt werden.
Die Reaktion (2) ist eine herkömmliche Alkylierungsreaktion. Das Reagens RCZ ist ein organisches Halogenid (Z = Cl, Br oder J), Sulfat (RCZ = R9OS(O)20R9) oder Sulfonat (Z=-OS(O)2R8). Die Reaktion kann in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Aceton, Methyläthylketon, Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats oder eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, ausgeführt werden. Es kann eine Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 100" C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40 C, angewendet werden.
Salze
Typische pharmazeutisch zulässige Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet werden können, sind folgende: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Zitronen-, Pamoe-, Bernstein-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zink-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutaminund Toluolsulfonsäure.
Stereoisomere
Die Verbindung der Formel I weist mindestens zwei Asymmetriezentren auf, die durch Reduktion der J 4a,14a Bindung in das trans-verknüpfte System entstanden sind. Die Erfindung umfasst sowohl die Racemate als auch die individuellen Enantiomeren. Falls ausserdem der 3-Substituent eine Gruppe enthält, die in Stereoisomeren vorkommen kann, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche vorkommende Diastereoisomeren.
Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Alle Angaben in Teilen , Verhältnissen und Prozent sind - falls nicht anders angegeben - Gewichtsangaben.
Beispiel 1 (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-Octahydropyrido-[4',3': :2,3] indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin und Salze davon
Eine Lösung von 4,2 ml Chlorameisensäureäthylester (Äthylchloroformat) in 35 ml trockenem Benzol wurde zu einer Lösung von 3,9 g (+)-trans-3-(Cyclopropylmethyl)- 1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido-[4',3': 2,3]-indolo-[1,7- ab] [1]-benzazepin in 100 ml trockenem Benzol gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren und unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, woraufhin ein weisser Niederschlag ausfiel. Das Erhitzen unter Rückflusskühlung wurde 31/2 Stunden lang fortgesetzt, und die Reaktionsmasse wurde abgekühlt und filtriert; es wurden 0,43 g Feststoffe erhalten. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und es blieb ein schweres, gelbes Öl zurück.
Dieses wurde in 100 ml n-Butanol gelöst, und es wurden 10 g Kaliumhydroxydplättchen zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rückflusskühlung und unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Die Masse wurde dann abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt.
Die Toluollösung wurde dann mit Wasser extrahiert, bis die Extrakte neutral reagierten, dann wurde die Toluollösung viermal mit 100 ml 2n wässriger Weinsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden einmal mit Äther gewaschen und dann mit Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das ölige Produkt wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wurde dann filtriert und eingedampft, und es wurde ein blassgelbes Öl erhalten, das unter Pentan kristallisierte. Umkristallisation aus etwa 50 ml Hexan/Benzol ergab 1,68 g (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-Octa- hydropyrido-[4',3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin in Form von gelben Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 148,5 bis 149,5 C hatten.
Die oben erwähnten Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft, in Äthanol gelöst und dann mit einem Überschuss an Weinsäure in Äthanol behandelt. Es bildete sich ein gelbes Öl, das beim Erhitzen unter Rückflusskühlung zum Sieden in Äthanol einen weissen Feststoff ergab: das Tartrat von (+)-trans- 1 ,2,3,4,4a,8,9,14a-Octahydropyrido-[4',3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin, F. = 255-6 C (Zers.).
In ähnlicher Weise ergab die Behandlung der Mutterlaugen mit äthanolischer Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid, F. 3250 C.
Beispiel 2 (+)-trans-l ,2,3,4,4a,8,9, 14a-Octahydropyrido-[4',3' :2,3] indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin
Eine Suspension von 70 g (+)-trans-3-(Cyclopropylme- thyl)-1,2,3 ,4,4a,8,9, 14a-octahydropyrido-[4' ,3': 2,3]-indolo- [1,7-ab] [1]-benzazepin in 500 ml trockenem Benzol wurde mit einer Lösung von 83 ml Chlorameisensäureäthylester (Äthylchloroformat) in 250 ml Benzol erhitzt. Die Lösung wurde dann 31/2 Stunden lang bei Siedetemperatur (Rückflusskühlung) gehalten, Feststoffe wurden abfiltriert (6,2 g), und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft, das sich zu verfestigen begann.
Umkristallisation aus 600 ml Äthanol ergab 53,4 g Äthyl-(+)-trans- 1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyri- do-[4' ,3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin-3-carboxylat in Form eines weissen Feststoffs, der bei 146,5-9 C schmolz.
Der umkristallisierte Ester wurde zu einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 500 ml n-Butanol gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde dann abgekühlt und auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft; dann wurde sie mit Toluol und Wasser behandelt. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen, bis die Extrakte neutral reagierten. Die Toluolschicht wurde dann sechsmal mit je 250 ml 1 m Weinsäure in Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann einmal mit Äther extrahiert, abgekühlt und mit 50 %iger Natronlauge auf einen pH-Wert von mehr als 11 alkalisch gemacht. Hierbei bildete sich ein Niederschlag. Das Material wurde dann mehrmals mit Dichlormethan (CH2Cl2) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und ergaben beim Eindampfen ein Öl.
Dieses Öl wurde in etwa 75 ml Benzol aufgenommen, und die Mischung wurde dann mit etwa 300 ml Hexan verdünnt. Die Lösung wurde über Nacht bei 4" C stehengelassen, wobei Kristallisation erfolgte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Benzol/Hexan gewaschen und getrocknet. Es wurden 26,9 g (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-Octahydropyrido- [4',3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149" C erhalten.
Pharmakologische Untersuchungen
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen analgetische Wirksamkeit und Sedativum-Tranquilizer-Effekte.
Die analgetische Wirksamkeit wird durch den Phenylchinon Zucken-Test (PQW-Test) demonstriert, und die Sedativum Tranquilizer-Effekte werden durch die Ergebnisse der Nagetier-Abschirmung erläutert. Die angewendeten Verfahren werden im folgenden beschrieben:
Primäre Nagetier-Abschirmung
Verminderte Bewegungsaktivität (L.M.A.)
Die Ergebnisse sind in mg/kg po/Maus angegeben.
Dieses Reaktionszeichen wird subjektiv gemessen, indem beobachtet wird, wie sich ein Tier benimmt, wenn es aus einem Beobachtungskäfig genommen und auf eine Tischplatte gesetzt wird. Unbehandelte Tiere werden unmittelbar darauf die aktive Untersuchung ihrer Umgebung vornehmen. Tiere, die ein depressives Mittel erhalten haben, zeigen eine graduelle Verminderung der Empfänglichkeit gegenüber einer neuen Umgebung. Der notwendige Grad der Anregung durch den Beobachter, um aktive Bewegungen auszulösen, wird auf einer willkürlichen Skala gemessen. Diese Skala reicht von einer Note - 1, bei der lediglich eine geringe Brührung des Körpers des Tieres erforderlich ist, bis zu einer Note - 4, bei der das Tier keine Reaktion zeigt oder gegenüber der Anwendung eines Schmerzreizes (Pressen an der Basis des Schwanzes) nur geringe Reaktion zeigt.
Die ED50 ist die orale Dosis, die eine bemerkbare Verminderung der Bewegungsaktivität (mit einer Note von mindestens - 1) hervorruft. Gruppen von 5 Mäusen erhielten fallende orale Dosen mit Unterschieden von je 0,5 log (300, 100, 30... usw.), bis keine Verhaltenswirkungen mehr erkennbar waren. Verminderung der Bewegungsaktivität ist ein Zeichen für eine verminderte allgemeine Zentralnervensystemaktivität.
Augenlidlähmung (Ptosis; Pto.)
Die Ergebnisse sind angegeben in mg/kp po/Maus
Der Grad der Augenlidschliessung wird als Mass für die Depression des Zentralnervensystems betrachtet. Ein Tier wird aus seinem Beobachtungskäfig genommen und 30 Sekunden lang ausserhalb des Käfigs belassen. Am Ende dieser Zeit erfolgt eine Bewertung des Grades des Augenlidschliessens an Hand einer willkürlichen Skala. Passive Augenlidlähmung, d. h. Augenschliessen, das durch Berühren vorübergehend umgekehrt werden kann, ist im allgemeinen ein Zeichen für eine sedative Aktivität einer psychotropen Verbindung.
(Aktive Ptosis, d. h. Augenlidschliessen, die bei Berührung unverändert bleibt, deutet im allgemeinen auf eine adrenergi sche Blockierungsaktivität. Dies ist ein verhältnismässig selten zu beobachtendes Phänomen.) Lediglich passive Ptosis wurde bei diesen Verbindungen beobachtet, für die die ED50 angegeben ist.
Katalepsie (Cat.)
Die Ergebnisse sind angegeben in: mg/kp po/Maus
Die Fähigkeit eines Tieres, in einer anomalen Lage zu verbleiben, wird als ein weiteres Zeichen für Zentralnervensystemdepressionswirkung verwendet. Ein Versuchstier wird aus seinem Beobachtungskäfig entnommen und so hingelegt, dass seine Hinterbeine auf der Tischplatte und seine Vorderbeine auf einer Seite des Beobachtungskäfigs ruhen. Falls das Tier mindestens 10 Sekunden in dieser Lage bleibt, wird angenommen, dass es kataleptisches Benehmen zeigt.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird in herkömmlicher Weise durch einen Phenylchinon-Zucken-Test bestimmt, wie im folgenden beschrieben wird:
Phenylchinon-Zucken (P.Q.W.)
Ergebnisse sind angegeben in: mg/kg po/Maus
Gruppen von mindestens 10 Mäusen erhalten 30 Minuten nach oraler Verabreichung von abgestuften Dosen der Testsubstanz intraperitoneal 2,5 mg/kg Phenyl-p-benzochinon.
Zwei oder mehr Dosismengen werden für jede Verbindung angewendet. Für die Benotung ist ein Zucken ( writhe ) definiert als Strecken, Drehen eines Hinterbeins nach innen oder Zusammenziehen des Bauchs. Die Gesamtzahl der Zukkungen für jedes Tier, behandelte und Vergleichstiere nebeneinander, werden innerhalb eines 30 Minuten-Zeitraums gezählt. Eine ED,,, berechnet auf der Basis des Prozentsatzes der Tiere bei jeder Dosismenge, die 50% oder weniger der durchschnittlichen Zahl von Zuckungen der Vergleichstiere aufwiesen, wird für jede Verbindung, die diesem Abschirmungstest unterworfen wird, angegeben. Der PQW-Test ist weit verbreitet als Indikator für eine mögliche schmerzstillende Wirkung bei Menschen, insbesondere für nichtnarkotische Substanzen.
Die für einige Verbindungen erzielten Ergebnisse sind unten in der Tabelle angegeben, wobei Codein und Chlorpromazin als Standardverbindungen zum Vergleich verwendet werden.
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Verbindung <SEP> L.M.A. <SEP> Cat. <SEP> Pto. <SEP> LDso <SEP> P.Q.W.
<tb> I,R <SEP> = <SEP> -CH2-C=-ClI <SEP> > 300 <SEP> > 300 <SEP> > 300 <SEP> > 300 <SEP> 86
<tb> I,R <SEP> = <SEP> -CH2-CH=C-CH3 <SEP> 36 <SEP> 112 <SEP> 36 <SEP> > 300 <SEP> 2
<tb> <SEP> Cl
<tb> I,R <SEP> = <SEP> -C112-C-C113 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP> > 300 <SEP> 2
<tb> <SEP> 0
<tb> I,R <SEP> = <SEP> -CH2-CH=CH2(HCl) <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 11 <SEP> > 300 <SEP> 1
<tb> I,R <SEP> = <SEP> H- <SEP> 56 <SEP> 178 <SEP> 80 <SEP> > 300 <SEP> 1
<tb> I,R <SEP> = <SEP> CH3- <SEP> 6 <SEP> R <SEP> 6* <SEP> 18* <SEP> > 300 <SEP> 1,9
<tb> I,R <SEP> =CH,- <SEP> 2! <SEP> 2 <SEP> 2':.' <SEP> 6:
<SEP> > 300 <SEP> 2,3
<tb> I,R <SEP> = <SEP> C2H5- <SEP> 2: <SEP> 6* <SEP> 6* <SEP> > 300 <SEP> 0,4
<tb> I,R <SEP> = <SEP> (CH3)2CHCH2- <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> > 300 <SEP> 1,75
<tb> I,R <SEP> =CII3- <SEP> 2 <SEP> 49 <SEP> 13 <SEP> > 300 <SEP> 28
<tb> I,R= <SEP> =CH,- <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> > 300 <SEP> 14
<tb> I,R <SEP> = <SEP> O.CH2- <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> > 300 <SEP> 2,0
<tb> I,R= <SEP> CH2- <SEP> 11 <SEP> 45 <SEP> 18 <SEP> > 300 <SEP> 13
<tb> I,R=-CH2CH2- <SEP> 18 <SEP> 28 <SEP> 8 <SEP> > 300 <SEP> 4,7
<tb> Chlorpromazin <SEP> (HCI) <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP>
<tb> Codeinphosphat <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 19
<tb>
* geschätzt
Das freie Amin der Formel I und einige ihrer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säureadditionssalze sind praktisch unlöslich in Wasser. Als CNS-dämpfendes Mittel wird es am besten oral in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht. Einige Säureadditionssalze sind in stärkerem Masse wasserlöslich und können durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die in diesen Fällen angewandte Dosis liegt im allgemeinen innerhalb eines Bereichs von etwa 0,02 bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht. Als schmerzstillendes Mittel wird die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oral in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 mg/kg oder parenteral in einer Menge von etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann zu Präparaten verarbeitet werden, die ausserdem eine pharmazeutisch zulässige Trägersubstanz enthalten. Die Trägersubstanz kann entweder fest oder flüssig sein, und die Präparate können in Form von Tabletten, mit Flüssigkeit oder Trockenpulver gefüllten Kapseln, wässrigen Lösungen, nichtwässrigen Lösungen, Suppositorien, Sirupen, Suspensionen und dergleichen vorliegen. Die Präparate können geeignete Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmackskorrigenzien enthalten. Einige Beispiele für Vehikel, die für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet werden können, sind u. a. Gelatinekapseln, Zucker, wie z. B.
Lactose und Saccharose, Stärken, Dextrane und Cellulosen, wie beispielsweise Methylcellulose und Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, stearinsaure Salze, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter, Paraffin öl, Polyäthylenglykol, Glycerin, Sorbit, Propylenglykol, Äthanol, Agar-Agar, Wasser und isotonische Salzlösungen.
Bei der Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung für pharmaezeutische Zwecke können die herkömmlichen Verarbeitungsmethoden und Vorsichtsmassnahmen angewendet werden. Die für parenterale Verabreichung bestimmten Präparate müssen steril sein, und dies kann entweder durch Verwendung steriler Bestandteile und Durchführung der Produktion unter aseptischen Bedingungen oder durch Sterilisation der Endprodukte nach einer der üblichen Verfahren, wie beispielsweise Erhitzen unter Druck auf geeignete Temperatur, erzielt werden. Es muss die übliche Sorgfalt darauf verwendet werden, dass keine unverträglichen Bedingungen zwischen den aktiven Bestandteilen und den Verdünnungsmitteln, Konservierungsmitteln oder Geschmackskorrigenzien oder in den angewandten Bedingungen bei der Herstellung der Präparate bestehen.
Die die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung enthaltenden Präparate können Warmblütern oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Dies kann im Falle von flüssigen oder festen Präparaten durch Verschlucken erfolgen, durch Suppositorien oder durch intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion von flüssigen Präparaten.
Die erfindungsgemäss erhätliche Verbindung kann Warmblütern bis zum Erzielen der gewünschten pharmakologischen Wirkung verabreicht werden. Dosierungsformen werden in verschiedenen Stärken je nach der Wirksamkeit der Verbindung und der gewünschten Wirkung hergestellt. Es ist beispielsweise möglich, die wahrscheinliche menschliche Dosis für Analgesie zu bestimmen, indem die wirksame analgetische tierische Dosis für die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mit der Dosis einer Standarddroge in dem gleichen Tiersystem verglichen wird. So hat beispielsweise die Verbindung des Beispiels 13 im Vergleich zu Codeinphosphat die folgende analgetische Wirkung.
Analgetische Ubliche Dosisform EDso menschliche Stärke
Dosis Codeinphosphat 19 mg/kg 15-300 mg/Tag 15-60 mg erfindungsgemass erhältliche Verbindung 1 mg/kg 1-15 mg/Tag 1-15 mg
Da die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung etwa zwanzigmal stärker als Codeinphosphat ist, wird die Dosis für Menschen zu 1-15 mg/Tag ('/wo der Codeinphosphatdosis) bestimmt. Dosisformen der Verbindung enthalten üblicherweise 1-15 mg des aktiven Bestandteils, je nach dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Schmerzes und der Häufigkeit der erforderlichen Behandlung können jedoch auch niedrigere oder grössere Stärken erforderlich sein.
In ähnlicher Weise können durch Vergleich der Wirkungen eines Standardarzneimittels wie Chlorpromazin am gleichen Tiersystem wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die Stärken der Dosierungsformen für Menschen bestimmt werden.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a- Octahydropyrido-[4' ,3':2,3]-indolo-[1 ,7-ab] [1 ]-benzazepin der Formel I
EMI6.1
worin die Wasserstoffatome in den 4a- und 14a-Stellungen in trans-Stellung zueinander stehen, n 0 oder 1 und X ein Anion einer pharmazeutisch zulässigen Säure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido-[4',3': 2,3]-indolo-[1,7-ab] [1]-benzazepin der Formel II
EMI6.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of trans-1,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab ] [1] -benzazepine, which is a valuable analgesic or valuable sedative tranquilizer.
Certain octahydropyridoindolobenzazepines are known from Hoffmann-La Roche, Inc. US Pat. Nos. 3,373,168 and 3,457,271. According to the patent specifications mentioned, these compounds can be given by the following formula 1
EMI1.1
wherein R represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. According to the IUPAC 1957 rules, the same compounds can also be given by the formula 1
EMI1.2
and referred to as 1,2,3,4,4a, 8,9-14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [l] -benzazepine.
The representation according to the IUPAC formula and the IUPAC nomenclature will be used in the following.
The compounds of formula (1) in said U.S. Patents 3,373,168 and 3,457,271 are said to have antidepressant activity and to be useful as antidepressant agents. According to the above two patents, these compounds are prepared by reducing the corresponding hexahydro compounds either with sodium in a mixture of tetrahydrofuran and liquid ammonia or with zinc in hydrochloric acid. According to the patent specifications mentioned above, the former method is preferred because it gives higher yields.
The compound obtainable according to the invention has a different steric configuration on the hydrogen atoms in positions 4a and 14a compared to the compounds of the above-mentioned patents. The compound obtained by the process according to the invention obviously has the trans configuration on the 4a and 14a hydrogen atoms, while the compounds of the above-mentioned patents have the cis configuration. The compound obtainable according to the invention is, in contrast to the compounds of the above-mentioned patents, which are antidepressants, a CNS-depressant.
The present invention relates to a process for the preparation of trans-1,2,3, 4,4a, 8,9, 14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine of the formula I.
EMI1.3
wherein the hydrogen atoms at the 4a and 14a positions are trans to one another, n is 0 or 1 and X is an anion of a pharmaceutically acceptable acid.
The compound obtainable according to the invention can be used to achieve an analgesic effect in warm-blooded animals by administering an analgesically effective amount to the animals.
The process according to the invention is characterized in that a 3-substituted 1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine the ri -sleeve II
EMI1.4
in which the hydrogen atoms in the 4a and '; j position are in trans position to one another and Rb is ethyl, ethyl, benzyl or cyclopropylmethyl, with a compound of the formula C1COOR3, in which R3 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, vinyl, benzyl , p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl or phenyl is reacted and that a compound of the formula IV
EMI1.5
is subjected to hydrolysis.
The compound of the formula I thus obtained can optionally be further treated, for example by alkylation or acylation / reduction, in order to convert it into another compound which is substituted in the 3-position.
The process according to the invention can be explained in more detail by the following reaction scheme (1). If desired, the compound of the formula I can be reacted further, as shown in reaction scheme (2), in order to obtain other compounds having the same activity.
EMI2.1
Starting materials 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] - [1] -benzazepines of the formula II can, for example, according to the in of the above-mentioned Hoffmann-La Roche US patent, namely by N-nitrosation of iminodibenzyl, reduction of the product obtained to N-aminoiminodibenzyl, condensation with an appropriately substituted 4-piperidinone and cyclization with an acid.
The methyl- and ethyl-substituted hexahydropyridoindolobenzazepines are known compounds; numerous other 3-substituted hexahydropyridoindolobenzazepines are described in U.S. Patent 3,764,684. The reduction of the hexahydro precursors of the octahydro compounds is preferably carried out with a 4- to 5-fold excess of borohydride / tetrahydrofuran complex at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the tetrahydrofuran. The reducing power d d> Rorhydride / tetrahydrofuran reagent can be further increased by dilution with a higher-boiling ether, for example diglyme, since the reaction can then be carried out at a higher temperature, usually not above 100 to 110.degree.
The reaction mixture is then acidified with about 4 to 10 molar hydrochloric acid, heated to 1000 ° C., allowed to cool and then neutralized with lye. The product can be isolated by any suitable method, for example by extraction, evaporation followed by extraction, conversion to an acid addition salt, etc.
The particularly prominent property of the compounds of the formula is their CNS-suppressing (more precisely sedative tranquilizer) activity, which is completely unexpected according to the disclosure of US Pat. Nos. 3,373,168 and 3,457,271. While it is believed that this activity is related to the steric configuration of the compounds obtainable according to the invention, this theory is not binding on the present invention.
Independently of this, the proposed structure of the compound obtainable according to the invention is justified by the following considerations: a) Reduction of a hexahydro compound (3) with borohydride in tetrahydrofuran increases the molecular weight by 2, as was determined by mass spectroscopy: this means that 2 hydrogen atoms were added; b) UV spectroscopy shows that the diphenylamine chromophore, formed by rings C and E and the nitrogen in position 14, is intact after reduction:
this means that the aromatic rings C and E have not been changed; c) reductive cleavage of the C8-C9 bond, which would yield benzylic carbon atoms, excluded by both the UV spectrum and the nuclear magnetic resonance spectrum; d) the only possibility that remains is the saturation of the C4a-CI4a double bond; e) the nuclear magnetic resonance spectrum of the known octahydro compounds suggests that they have the cis configuration.
The formation of octahydroindolobenzazepines, in which rings B and C form an indoline nucleus, is not only new but completely unexpected, especially in view of the results of a recently published study of the reaction of indoles with diborane: Monti et al., Tetrahedron 27, 3331 (1971).
In the present description and in the accompanying claims the compounds are referred to as the trans compounds in order to distinguish them from the compounds comprising the
Configuration of the compounds described in U.S. Patents 3,373,168 and 3,457,271. However, this designation was used on the assumption that if it should ultimately turn out that either this isomer assignment is incorrect or a completely different isomerism is present - the term trans, as used in this description, denotes the configuration, having the compounds specifically disclosed in this specification.
The steric configuration of the compound obtainable according to the invention can therefore be characterized in such a way that it is identical to the configuration which is obtained when the C4a to Cl4a double bond is reduced with the borohydride / tetrahydrofuran complex.
The compound of the formula I cannot be prepared directly by BH3 / THF reduction of the corresponding hexahydro compounds. If the reduction is attempted, even with BH3 / THF in diglyme, the hexahydro compound is recovered unchanged. Consequently, the compound of formula I must be prepared from compounds of formula II. According to the invention, the compound of the formula II is first reacted with a chloroformic acid ester C1COOR3. This reaction can be carried out at a temperature in the range from 20 to 110 ° C., preferably from 90 to 1100 ° C., in an inert organic solvent, preferably in benzene, toluene or dioxane.
The quaternary ammonium salt III which is initially produced in the reaction with the chloroformic acid ester is not isolated and the reaction proceeds to the compound of formula IV. The latter connection can - but does not have to - be isolated. Hydrolysis of the compound of the formula IV to the compound I can be carried out in an alkanol with 1 to 5 carbon atoms which contains 0 to 10% water and a hydroxide of potassium, sodium, lithium or calcium at a temperature in the range from 65 to 140.degree will. The reaction can optionally be carried out in aqueous mineral acid (e.g. acetic acid or hydrochloric acid) at a temperature in the range from 20 to 1100.degree.
Reaction (2) is a conventional alkylation reaction. The RCZ reagent is an organic halide (Z = Cl, Br, or J), sulfate (RCZ = R9OS (O) 20R9), or sulfonate (Z = -OS (O) 2R8). The reaction can be carried out in a polar organic solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, acetone, methyl ethyl ketone, methanol or ethanol, in the presence of an alkali or alkaline earth carbonate or bicarbonate or a tertiary amine, preferably pyridine or triethylamine. A reaction temperature in the range from 0 to 100 ° C., preferably in the range from 20 to 40 ° C., can be used.
Salts
Typical pharmaceutically acceptable acids which can be used for the preparation of the acid addition salts of the compounds obtainable according to the invention are the following: hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, sulfamine, phosphorus, nitric, maleic, fumaric, benzoic, ascorbic , Lemon, pamoe, amber, methanesulfone, ethane disulfone, vinegar, propion, wine, salicylic, glucone, milk, apple, almond, zinc, citracon, asparagine, stearine -, palmitic, itaconic, glycol, p-aminobenzoic, glutamine and toluenesulfonic acids.
Stereoisomers
The compound of the formula I has at least two centers of asymmetry which have arisen by reducing the I 4a, 14a bond into the trans-linked system. The invention includes both the racemates and the individual enantiomers. If, in addition, the 3-substituent contains a group which can occur in stereoisomers, the present invention includes all diastereoisomers which occur.
Preferred embodiments of the invention are explained in more detail below by means of examples. All data in parts, proportions and percent are - unless stated otherwise - weight data.
Example 1 (+) - trans-1,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido- [4 ', 3':: 2,3] indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine and salts thereof
A solution of 4.2 ml of ethyl chloroformate (ethyl chloroformate) in 35 ml of dry benzene became a solution of 3.9 g of (+) - trans-3- (cyclopropylmethyl) - 1,2,3,4,4a, 8.9 , 14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7- ab] [1] -benzazepine in 100 ml of dry benzene. The solution was heated to the boil with stirring and under reflux, whereupon a white precipitate separated out. The refluxing was continued for 31/2 hours and the reaction mass was cooled and filtered; 0.43 g of solids was obtained. The filtrate was evaporated to dryness and a heavy yellow oil remained.
This was dissolved in 100 ml of n-butanol, and 10 g of potassium hydroxide platelets were added, and the mixture was heated to the boil for one hour under reflux cooling and with stirring.
The mass was then cooled and evaporated and the residue partitioned between toluene and water.
The toluene solution was then extracted with water until the extracts reacted neutrally, then the toluene solution was extracted four times with 100 ml of 2N aqueous tartaric acid. The combined extracts were washed once with ether and then made basic with sodium hydroxide. The oily product was extracted twice with methylene chloride. The combined extracts were washed and dried over potassium carbonate. The solution was then filtered and evaporated to give a pale yellow oil which crystallized from pentane. Recrystallization from about 50 ml hexane / benzene gave 1.68 g (+) - trans-1,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine in the form of yellow crystals with a melting point of 148.5 to 149.5 C.
The mother liquors mentioned above were evaporated to dryness, dissolved in ethanol and then treated with an excess of tartaric acid in ethanol. A yellow oil formed which, when heated to reflux at boiling in ethanol, gave a white solid: the tartrate of (+) - trans- 1, 2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine, m.p. = 255-6 C (dec.).
In a similar way, treatment of the mother liquors with ethanolic hydrochloric acid gave the corresponding hydrochloride, m.p. 3250 C.
Example 2 (+) - trans-1,2,3,4,4a, 8,9, 14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] indolo- [1,7-ab] [1] - benzazepine
A suspension of 70 g of (+) - trans -3- (cyclopropylmethyl) -1,2,3, 4,4a, 8,9, 14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo - [1,7-ab] [1] -benzazepine in 500 ml of dry benzene was heated with a solution of 83 ml of ethyl chloroformate (ethyl chloroformate) in 250 ml of benzene. The solution was then held at boiling (reflux) for 31/2 hours, solids were filtered off (6.2 g), and the filtrate was evaporated to an oil which began to solidify.
Recrystallization from 600 ml of ethanol gave 53.4 g of ethyl - (+) - trans- 1,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] - indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine-3-carboxylate in the form of a white solid which melted at 146.5-9 ° C.
The recrystallized ester was added to a solution of 60 g of potassium hydroxide in 500 ml of n-butanol. The solution was refluxed for 2 hours. The reaction mass was then cooled and evaporated to about half the volume; then it was treated with toluene and water. The toluene layer was washed with water until the extracts were neutral. The toluene layer was then extracted six times with 250 ml of 1M tartaric acid in water each time. The combined extracts were then extracted once with ether, cooled and made alkaline to a pH of more than 11 with 50% sodium hydroxide solution. A precipitate formed during this. The material was then extracted several times with dichloromethane (CH2Cl2). The extracts were combined, washed with water, dried over potassium carbonate, filtered and on evaporation gave an oil.
This oil was taken up in about 75 ml of benzene and the mixture was then diluted with about 300 ml of hexane. The solution was left to stand overnight at 4 ° C., during which process crystallization took place. The crystals were filtered, washed with benzene / hexane and dried. 26.9 g of (+) - trans-1,2,3,4,4a, 8,9,14a-Octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine in the form of yellow crystals with a melting point of 148 to 149 "C.
Pharmacological studies
The compounds obtainable according to the invention show analgesic activity and sedative tranquilizer effects.
The analgesic effectiveness is demonstrated by the phenylquinone twitch test (PQW test), and the sedative tranquilizer effects are explained by the results of the rodent shielding. The procedures used are described below:
Primary rodent shield
Decreased physical activity (L.M.A.)
The results are given in mg / kg po / mouse.
This response mark is measured subjectively by observing how an animal behaves when it is removed from an observation cage and placed on a tabletop. Untreated animals will immediately conduct an active investigation of their environment. Animals that have received a depressant show a gradual decrease in susceptibility to a new environment. The degree of stimulation required by the observer to induce active movements is measured on an arbitrary scale. This scale ranges from a grade - 1, where only a slight touch of the animal's body is required, to a grade - 4, where the animal shows no reaction or to the application of a pain stimulus (pressing on the base of the tail) shows little response.
The ED50 is the oral dose that causes a noticeable decrease in locomotor activity (with a grade of at least -1). Groups of 5 mice received decreasing oral doses with differences of 0.5 log each (300, 100, 30 ... etc.) until no behavioral effects could be recognized. Decreased motor activity is a sign of decreased general central nervous system activity.
Eyelid paralysis (ptosis; Pto.)
The results are given in mg / kgf po / mouse
The degree of eyelid closure is considered a measure of central nervous system depression. An animal is removed from its observation cage and left outside the cage for 30 seconds. At the end of this time, the degree of eyelid closure is assessed using an arbitrary scale. Passive eyelid paralysis, d. H. Closing eyes, which can be temporarily reversed by touching, is generally a sign of sedative activity from a psychotropic compound.
(Active ptosis, i.e., eyelid closure that remains unchanged to touch, generally indicates adrenergic blocking activity. This is a relatively infrequent phenomenon.) Only passive ptosis was observed with these compounds for which the ED50 is reported.
Catalepsy (cat.)
The results are given in: mg / kp po / mouse
An animal's ability to remain in an abnormal position is used as another indicator of central nervous system depression effects. A test animal is removed from its observation cage and placed so that its rear legs rest on the table top and its front legs rest on one side of the observation cage. If the animal remains in this position for at least 10 seconds, it is believed to be showing cataleptic behavior.
The analgesic effectiveness of the compounds obtainable according to the invention is determined in a conventional manner by a phenylquinone twitch test, as described below:
Phenylquinone twitches (P.Q.W.)
Results are given in: mg / kg po / mouse
Groups of at least 10 mice received intraperitoneally 2.5 mg / kg phenyl-p-benzoquinone 30 minutes after oral administration of graduated doses of the test substance.
Two or more dose levels are used for each compound. For grading purposes, a twitch (writhe) is defined as stretching, turning a hind leg inward, or contracting the abdomen. The total number of chicks for each animal, treated and control animals side by side, are counted over a 30 minute period. An ED ,, calculated based on the percentage of animals at each dose level that had 50% or less of the mean number of twitches of the control animals is reported for each compound subjected to this screening test. The PQW test is widely used as an indicator of a possible analgesic effect in humans, especially for non-narcotic substances.
The results obtained for some compounds are given in the table below, using codeine and chlorpromazine as standard compounds for comparison.
EMI5.1
EMI5.2
<tb> connection <SEP> L.M.A. <SEP> Cat. <SEP> Pto. <SEP> LDso <SEP> P.Q.W.
<tb> I, R <SEP> = <SEP> -CH2-C = -ClI <SEP>> 300 <SEP>> 300 <SEP>> 300 <SEP>> 300 <SEP> 86
<tb> I, R <SEP> = <SEP> -CH2-CH = C-CH3 <SEP> 36 <SEP> 112 <SEP> 36 <SEP>> 300 <SEP> 2
<tb> <SEP> Cl
<tb> I, R <SEP> = <SEP> -C112-C-C113 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP>> 300 <SEP> 2
<tb> <SEP> 0
<tb> I, R <SEP> = <SEP> -CH2-CH = CH2 (HCl) <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 11 <SEP>> 300 <SEP> 1
<tb> I, R <SEP> = <SEP> H- <SEP> 56 <SEP> 178 <SEP> 80 <SEP>> 300 <SEP> 1
<tb> I, R <SEP> = <SEP> CH3- <SEP> 6 <SEP> R <SEP> 6 * <SEP> 18 * <SEP>> 300 <SEP> 1.9
<tb> I, R <SEP> = CH, - <SEP> 2! <SEP> 2 <SEP> 2 ':.' <SEP> 6:
<SEP>> 300 <SEP> 2,3
<tb> I, R <SEP> = <SEP> C2H5- <SEP> 2: <SEP> 6 * <SEP> 6 * <SEP>> 300 <SEP> 0.4
<tb> I, R <SEP> = <SEP> (CH3) 2CHCH2- <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP>> 300 <SEP> 1.75
<tb> I, R <SEP> = CII3- <SEP> 2 <SEP> 49 <SEP> 13 <SEP>> 300 <SEP> 28
<tb> I, R = <SEP> = CH, - <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP>> 300 <SEP> 14
<tb> I, R <SEP> = <SEP> O.CH2- <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP>> 300 <SEP> 2.0
<tb> I, R = <SEP> CH2- <SEP> 11 <SEP> 45 <SEP> 18 <SEP>> 300 <SEP> 13
<tb> I, R = -CH2CH2- <SEP> 18 <SEP> 28 <SEP> 8 <SEP>> 300 <SEP> 4.7
<tb> Chlorpromazine <SEP> (HCI) <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP>
<tb> Codeine phosphate <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 19
<tb>
* estimated
The free amine of the formula I and some of its pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts are practically insoluble in water. As a CNS depressant, it is best administered orally in an amount of about 0.1 to about 10 mg per kg of body weight of the animal. Some acid addition salts are more water soluble and can be administered by subcutaneous or intramuscular injection. The dose used in these cases is generally within a range of from about 0.02 to about 5 mg per kg of body weight. As a pain reliever, the compound obtainable according to the invention is administered orally in an amount of about 0.1 to 10 mg / kg or parenterally in an amount of about 0.05 to 5 mg / kg of body weight.
The compound obtainable according to the invention can be processed into preparations which also contain a pharmaceutically acceptable carrier substance. The carrier substance can be either solid or liquid, and the preparations can be in the form of tablets, capsules filled with liquid or dry powder, aqueous solutions, non-aqueous solutions, suppositories, syrups, suspensions and the like. The preparations can contain suitable preservatives, coloring agents and flavoring agents. Some examples of vehicles which can be used for the compounds obtainable according to the invention are i.a. a. Gelatin capsules, sugar, such as B.
Lactose and sucrose, starches, dextrans and celluloses, such as methyl cellulose and cellulose acetate phthalate, gelatine, talc, stearic acid salts, vegetable oils such as peanut oil, sesame oil, olive oil, corn oil and cocoa butter, paraffin oil, polyethylene glycol, glycerol, sorbitol, propylene glycol , Agar-agar, water and isotonic salt solutions.
When processing the compound obtainable according to the invention for pharmaceutical purposes, the conventional processing methods and precautionary measures can be applied. The preparations intended for parenteral administration must be sterile and this can be achieved either by using sterile ingredients and carrying out the production under aseptic conditions or by sterilizing the end products by one of the usual methods such as heating under pressure to a suitable temperature. The usual care must be taken to ensure that there are no incompatible conditions between the active ingredients and the diluents, preservatives or flavoring agents or in the conditions used in the manufacture of the preparations.
The preparations containing the compound obtainable according to the invention can be administered to warm-blooded animals orally, rectally or parenterally. In the case of liquid or solid preparations, this can be done by swallowing, through suppositories or by intravenous, intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection of liquid preparations.
The compound obtainable according to the invention can be administered to warm-blooded animals until the desired pharmacological effect has been achieved. Dosage forms are made in various strengths depending on the potency of the compound and the effect desired. For example, it is possible to determine the likely human dose for analgesia by comparing the effective analgesic animal dose for the compound obtainable according to the invention with the dose of a standard drug in the same animal system. For example, the compound of Example 13 has the following analgesic effect compared to codeine phosphate.
Analgesic Usual Dosage Form EDso human strength
Dose of codeine phosphate 19 mg / kg 15-300 mg / day 15-60 mg Compound obtainable according to the invention 1 mg / kg 1-15 mg / day 1-15 mg
Since the compound obtainable according to the invention is about twenty times stronger than codeine phosphate, the dose for humans is determined to be 1-15 mg / day (1/1 of the codeine phosphate dose). Dosage forms of the compound usually contain 1-15 mg of the active ingredient, however lower or higher strengths may be required depending on the age and condition of the patient being treated, the severity of the pain and the frequency of treatment required.
Similarly, by comparing the effects of a standard drug such as chlorpromazine on the same animal system as the compounds obtainable according to the invention, the strengths of the dosage forms for humans can be determined.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of trans-1,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido- [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine of formula I.
EMI6.1
wherein the hydrogen atoms in the 4a and 14a positions are trans to one another, n is 0 or 1 and X is an anion of a pharmaceutically acceptable acid, characterized in that a 1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido - [4 ', 3': 2,3] -indolo- [1,7-ab] [1] -benzazepine of the formula II
EMI6.2
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