Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Benzazocinen und deren Salzen.
Umfangreiche Untersuchungen mit dem Ziel, hervorragende Analgetika aufzufinden, haben ergeben, dass die 3-Benzazocine der Formel:
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worin R1, R3, R4, R; und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt und RG und RT, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine bessere analgetische Wirkung zeigen als herkömmliche analgetisch wirksame Verbindungen.
Es kommen dabei unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl usw., in Be tracht.
Die chemische Struktur der genannten 3-Benzazocine der Formel I ist vollständig neu und kann durch Anwendung einer bisher unbekannten, neuartigen Reaktion aufgebaut werden. Die 3-Benzazocine der Formel I können als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der 3-Benzazocine der Formel I und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydropyridinderivat der Formel:
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oder ein Salz davon mit einer Lewis-Säure umsetzt. Die freie Base kann danach mit einer Säure in das entsprechende Salz übergeführt werden.
Die obige Umsetzung verläuft über ein Pyridinderivat der Formel:
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das als Zwischenprodukt angesehen werden kann.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Tetrahydropyridinderivate der Formel II sind bekannt und werden unter anderem in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: (1) J. Org Chem. 19, 1432 (1954) (2) J. Org. Chem. 24, 1435 (1959) (3) J. Org. Chem. 27, 245 (1962) (4) J. Org. Chem. 27, 2144 (1962) (5) J. Org. Chem. 28, 2470 (1963) (6) 1. Med. Chem. 7, 410 (1964) (7) J. Med. Chem. 8, 563 (1965) (8) J. Med. Chem. 8, 694 (1965)
Die 3-Benzazocine der Formel I können direkt durch Umsetzung des Tetrahydropyridinderivates der Formel II mit einer Lewis-Säure, das heisst ohne Isolierung des im Laufe der Umsetzung als Zwischenprodukt gebildeten Pyridinderivates der Formel III, hergestellt werden.
Gewünschtenfalls kann aber das als Zwischenprodukt gebildete Pyridinderivat der Formel III zuerst aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und dann weiter mit einer Lewis-Säure umgesetzt werden, um das 3-Benzazocin der Formel I herzustellen.
Beispiele von Lewis-Säuren, die für den Ringschluss im Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind Bromwasserstoffsäure, z.B. 48% ige Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, z.B. 850/oige Phosphorsäure, ein Gemisch aus Phosphorsäure und Ameisensäure, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, ein Gemisch aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd usw. Das Gemisch aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd kann erhalten werden, indem man Phosphorpentoxyd zu Phosphorsäure zusetzt und das resultierende Gemisch erhitzt, damit es sich löst.
In diesem Falle kann das Verhältnis zwischen Phosphorpentoxyd und Phosphorsäure zwischen demjenigen, das fast wasserfreie Phosphorsäure liefert, als unterer Grenze und demjenigen, das noch so flüssig ist, dass keine Schwierigkeiten bei der Reaktion eintreten, als oberer Grenze gewählt werden. Wenn beispielsweise 85%ige Phosphorsäure verwendet wird, beträgt die Menge an Phosphorpentoxyd vorzugsweise die halbe bis doppelte Gewichtsmenge der Phosphorsäure.
Die Menge an Lewis-Säure beträgt normalerweise ca. 0,5 bis 30 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis 10 Mol, pro Mol des Tetrahydropyridinderivates der Formel II. Wenn man ein Gemisch aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd verwendet, Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, 0c-Mercaptopro- vorzugsweise die ca. 10-fache bis 50-fache, Gewichtsmenge des Tetrahydropyridinderivates der Formel II.
Gewünschtenfalls kann man ein beliebiges inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan oder Schwefelkohlenstoff, verwenden. Die Menge des inerten organischen Lösungsmittels kann gewöhnlich ca. das 10-fache bis 1 100-fache, vorzugsweise ca. das 5-fache bis 50-fache, des Gewichtes des Tetrahydropyridinderivates der Formel II getragen.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 10 bis 200"C. Bei Verwendung eines Gemisches von Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd verläuft die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ca. 90 bis ca. 2000C, insbesondere ca. 100 bis 1600C.
Nachdem die Reaktion beendet ist, kann das Reaktionsgemisch einer Nachbehandlung in an sich bekannter Weise unterworfen werden, urn ein kristallines Produkt zu gewinnen. Wenn ein öliges Produkt erhalten wird, kann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert oder der Säulenchromatographie unterworfen werden. Ein solches öliges Produkt kann mit einer Mineralsäure oder einer organi schen Säure, die gewöhnlich zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet wird, behandelt und das Säureadditionssalz dann umkristallisiert werden.
Beispiele von Salzen der 3-Benzazocine der Formel I sind die pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die z,B. unter Verwendung einer organischen Säure, einer anorganischen Säure bzw. einer organischen Säure, die eine anorganische Gruppe enthält, oder einer metallorganischen Säure hergestellt sind.
Repräsentative Säuren, mit denen pharmazeutisch unbedenk lichte Säureadditionssalze hergestellt werden können, sind Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, oc-Mercaptopro- pionsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Nicotinsäure, Cyclaminsäure (Cyclohexylsulfamin- säure), Cytidylsäure, Guanylsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Inosinsäure, Brenzschleirnsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Saccharinsäure, Ascorbinsäure, Penicilllansäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Anthranilsäure, 3-Hydroxy-2-naphthalsäure, Pikrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolylessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, saure Harze, Methanphosphorsäure, Butylarsonsäure, Flusssäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Wolframatophosphorsäure, Molybdänsäure, Molyb datophosphorsäure usw.
Die Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung des 3-Benzazocins der Formel 1 mit einer Säure in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur von ca. OOC bis Raumtemperatur. Wenn die Re aktion nicht leicht glatt verläuft, wird vorzugsweise etwas erwärmt. Bei der Umsetzung können das 3-Benzazocin der
Formel I und die Säure in äquimolaren Mengen verwendet werden, oder einer der Reaktionsteilnehmer kann in einem geringen Überschuss über den anderen vorliegen. Falls das so hergestellte Säureadditionssalz in dem Reaktionslösungs mittel nicht löslich ist, kann es abfiltriert werden.
Wenn es dagegen darin löslich ist, kann es durch Entfernen des Re aktionslösungsmittels als Rückstand erhalten werden.
Die 3-Benzazocine der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können parenteral oder oral in Form beliebiger üblicher pharmazeutischer Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen,
Sirupe und dergleichen, verabreicht werden. Wertvolle For mulierungen sind Präparate mit protrahierter Freigabe, die mittels beliebiger herkömmlicher Verfahren hergestellt werS den können. Die Dosierung hängt im allgemeinen von dem Patienten, der behandelt wird, ab, aber die tägliche Dosis liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 1 bis 50 mg.
Spezifische Beispiele von 3-Benzazocinen der Formel I sind: 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,8,1 1,12,1 2-pentamethyl-2,6-methano- -3,11 -propano-3-benzazoÅan; 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,12-trimethyl-12-äthyl-2,6-methano- -3,11 -propano-3 -benzazocin; 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,12,12,13-pentamethyl-2,6-methano- -3,11-propano-3-benzazocin, 1,2,3 ,4,5,6-Hexahydro-6,12,12-trimethyl.2,6.methano.3,1 1 - -propano- 3 -benzazocin; 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4,6,12,12-tetramethylW2,6-methano- -3,11 -propano-3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-5,6,11,12,12-pentamethyl-2,6-methano- -3,11 -propano-3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-phenyl-12,12-dimethyl-2,6-methano- -3,1 1-propano-3-benzazocin usw.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzazocine der Formel I fallen alle als Racemate an; diese Racemate können in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten und gereinigt werden. Z.B. werden die racemischen Basen gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und die erhaltenen Salze in die Diastereomeren getrennt, beispielsweise aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten; aus den Diastereomeren können die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung eines alkalischen Mittels in Freiheit gesetzt werden.
Im allgemeinen werden als optisch aktive Säuren verwendet: d- und e-ia-Bromcamphersäure, d- und ±-Weinsäure, d- und t-Benzoylweinsäure, d- und e-Diacetylweinsäure, d- und e-Weinsäuremonomethylester, d- und & Äpfelsäure, d- und t-Mandelsäure, Chininsäure, Glutaminsäure usw.
Alle in dieser Beschreibung verwendeten allgemeinen Strukturformeln oder Namen von Verbindungen sollen auch die einzelnen optischen Isomeren umfassen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
20 g Phosphorpentoxyd wurden unter Erhitzen in 25 g 85%obiger Phosphorsäure gelöst, worauf unter Rühren 3 g 1 -(3',3'-DirnethylalWl)-2-methylbenzyl-3 4-dimethyl- 1,2,5,6- -tetrahydropyridin zugesetzt wurden. Danach wurde weitere 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 135 bis 140"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und unter Kühlen mit 28 O/oigem wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das resultierende Gemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen gelben öligen Rückstand erhielt, der unter vermindertem Druck destilliert wurde und 1,2,3,4, 5,6-Hexahydr > 6,8,11,12,12-pentamethyl-2,6-methano-3,1 i -propano-3-benzazocin vom Siedepunkt 148 bis 1500C/0,2 mm Quecksilbersäule ergab. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1605, 1450, 1400 und 1380 cm-l.
Eine Lösung von 0,7 g der freien Base in 5 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,22 g Oxalsäure in 4 ml Aceton versetzt und das resultierende Gemisch eine Stunde lang gerührt und über Nacht bei 0 C stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol (6:1) erhielt man 1,2,3,4,5,6- -Hexahydro-6,8,1 1,12,1 2-pentamethyl-2,6-methan3, 11-pro- pano-3-benzazocin-oxalat vom Schmelzpunkt 193 bis 1940C.
Beispiel 2
25 g Phosphorpentoxyd wurden unter Erhitzen in 30 g 85%iger Phosphorsäure gelöst, worauf unter Rühren 3,5 g 1 -(2',3',3'-Trimethylallyl)-2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetra- hydropyridin zugesetzt wurden. Danach wurde weitere 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 135 bis 140"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit 28%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das resultierende Gemisch wurde mit 200 ml Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben öligen Rückstand eingeengt, der unter vermindertem Druck destilliert wurde und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,12,12,13-penta- methyl-2,6-methano-3,11-propano-3-benzazocin vom Siedepunkt 148 bis 150"C/0,02 mm Quecksilbersäule ergab. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1600, 1580, 1460 und 1400 cm-l.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde aus der freien Base das Oxalat vom Schmelzpunkt 182 bis 1830C erhalten.
Beispiel 3
124 g Phosphorpentoxyd wurden unter Erhitzen in 156 g 85%iger Phosphorsäure gelöst, worauf unter Rühren 20 g 1 -(3-Methyl-3'-äthylallsyl)-2-benzyl-3,4-dimethyl- 1,2,5,6-tetra- hydropyridin zugesetzt wurden. Danach wurde weitere 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 135 bis 140"C gerührt. Das Reaktoinsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit 28%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das resultierende Gemisch wurde mit 700 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben öligen Rückstand eingeengt.
Die Chromatographie des Rückstandes (5 g) über 20 g Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel ergab 1,2,3 ,4,5,6-Hexahydro-6,1 1 ,124ri- methyl-12-äthyl-2,6-methano-3,11-propano-3-benzazocin. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1480, 1440, 760 und 700 cm-1.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde aus der freien Base das Oxalat vom Siedepunkt 174 bis 1760C erhalten.
Beispiel 4
197 g Phosphorpentoxyd wurden unter Erhitzen in 247 g 85%iger Phosphorsäure gelöst, worauf unter Rühren 30 g 1-(3',3'-Dimethylallyl)-2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin zugesetzt wurden. Danach wurde weitere 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 130 bis 140"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit 28%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht.
Das resultierende Gemisch wurde mit 1000 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben öligen Rückstand eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes (5 g) über 30 g Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel wurde 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,12,12-tri- methyl-2,Gmethano-3 11 -propano-3-benzazocin als weisses öl erhalten Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1500, 1450, 760, 740 und 700 cm-l.
Eine Lösung von 0,6 g der freien Base in 3 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,61 g Pikrinsäure in 3 ml Aceton versetzt und das resultierende Gemisch über Nacht bei OOC stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen Durch Umkristallisation aus Aceton erhielt man das Pikrat vom Schmelzpunkt 213 bis 215"C.
Beispiel 5
In gleicher Weise wie in Beispiel 4, aber unter Ersatz von 1 -(3',3'-Dimethylallyl}-2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin durch eine äquimolare Menge 1(3',3'-Dimethvlally - -2-benzyi-4,6-dimethyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin wurde 1,2,3, 4,5,6-Hexahydro-4,6,12,12-tetramethyl-2,6-methano-3,11 -proç pano-3-benzazocin als farbloses ö1 erhalten Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1490, 1420, 760, 740, 720 und 700 cm-'.
Beispiel 6
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4, aber unter Ersatz von 1X(3',3'-Dimethylallyl)-2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6- -tetrahydropyridin durch eine äquimolare Menge 1-(3',3'-Di methylallyl)-2-benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurde 1,2,3 ,4,5,6-Hexahydro-6-phenyl- 12,1 2-dimethyl-2,6-metha- no-3,11-propano-3-benzazocin als braunes ö1 erhalten. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1440,740 und 700 cm-1.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 4 g 1-(3'-Methyl-3'-nipropyl-allyl)-2- -benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 50 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurde 18 Stunden lang auf 130 bis 140"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 28%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit 150 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen öligen Rückstand eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes über 300 g Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel wurde 1,2,3,4, 5,6-Hexahydro-6,11,12-trimethyl-12-n-propyl-2,6-methanoW -3,11-propano-3-benzazocin erhalten. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2750 bis 3000, 1600 bis 1630, 1450 und 800 cm-l.
Beispiel 8
Eine Lösung von 3 g 1-(3',3'-Dimethylallyl)-2-(p-methyl; benzyl)-4-methyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin in 15 ml Schwefelkohlenstoff wurde bei einer Temperatur unter 200C allmählich mit 5 g Aluminiumbromid versetzt, worauf das resultierende Gemisch weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und mit 28%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das resultierende Gemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wurde zu einem gelben öligen Produkt eingeengt.
Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,8,12,12-tetramethyl-2,6-me- thano-3,11-propano-3-benzazocin vom Siedepunkt 135 bis 138"C/0,13 bis 0,14 mm Quecksilbersäule. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 2800 bis 3000, 1500, 1440, 800, 740 und 720 cm-l.
Beispiel 9
20 g Phosphorpentoxyd wurden unter Erhitzen in 25 g 85%iger Phosphorsäure gelöst, worauf 3 g 1-(3',3'-Dimethyl allyl)-2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin unter Rühren zugegeben wurden. Danach wurde weitere 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 125 bis 135"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit 28%igem wässrigem Ammoniak basisch gemacht.
Das resultierende Gemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wässç rigen Natriurnchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben öligen Rückstand eingeengt; dieser wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,12,12tetra- methyl-2,6-ntethano-3,1 1 -propano-3-benzazocin vom Siedepunkt 117 bis 125"C/0,06 mm Quecksilbersäule. Das Infrarotspektrum der reinen Substanz zeigte Maxima bei 1490, 760, 715 und 695 cm-1.
Die freie Base wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Berührung gebracht, um sie in das Hydrochlorid überzuführen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Durch Ümkristaffisation aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol erhielt man das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 240 bis 240,5"C.
The present invention relates to a process for the preparation of new 3-benzazocines and their salts.
Extensive research with the aim of finding excellent analgesics has shown that the 3-Benzazocines of the formula:
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wherein R1, R3, R4, R; and R8, which can be identical or different, are hydrogen or alkyl with 1 to 5 carbon atoms, R2 is hydrogen, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or phenyl and RG and RT, which can be the same or different, are alkyl with 1 to 5 carbon atoms mean, show a better analgesic effect than conventional analgesic compounds.
There are straight or branched alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, etc., in Be tracht.
The chemical structure of the 3-benzazocines of the formula I mentioned is completely new and can be built up by using a previously unknown, novel reaction. The 3-benzazocines of the formula I can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations.
The process according to the invention for the preparation of the 3-benzazocines of the formula I and their salts is characterized in that a tetrahydropyridine derivative of the formula:
EMI1.2
or reacting a salt thereof with a Lewis acid. The free base can then be converted into the corresponding salt with an acid.
The above implementation takes place via a pyridine derivative of the formula:
EMI1.3
that can be viewed as an intermediate.
The tetrahydropyridine derivatives of the formula II used as starting material are known and are described, inter alia, in the following publications: (1) J. Org Chem. 19, 1432 (1954) (2) J. Org. Chem. 24, 1435 (1959) ( 3) J. Org. Chem. 27, 245 (1962) (4) J. Org. Chem. 27, 2144 (1962) (5) J. Org. Chem. 28, 2470 (1963) (6) 1. Med Chem. 7, 410 (1964) (7) J. Med. Chem. 8, 563 (1965) (8) J. Med. Chem. 8, 694 (1965)
The 3-benzazocines of the formula I can be prepared directly by reacting the tetrahydropyridine derivative of the formula II with a Lewis acid, that is to say without isolating the pyridine derivative of the formula III formed as an intermediate product in the course of the reaction.
If desired, however, the pyridine derivative of the formula III formed as an intermediate product can first be separated off from the reaction mixture and then reacted further with a Lewis acid in order to produce the 3-benzazocine of the formula I.
Examples of Lewis acids which can be used for ring closure in the process according to the invention are hydrobromic acid, e.g. 48% hydrobromic acid, phosphoric acid, e.g. 850% phosphoric acid, a mixture of phosphoric acid and formic acid, aluminum chloride, aluminum bromide, a mixture of phosphoric acid and phosphorus pentoxide, etc. The mixture of phosphoric acid and phosphorus pentoxide can be obtained by adding phosphorus pentoxide to phosphoric acid and heating the resulting mixture so that it dissolves .
In this case, the ratio between phosphorus pentoxide and phosphoric acid between that which gives almost anhydrous phosphoric acid, as the lower limit and that which is still so liquid that no difficulties arise in the reaction, can be chosen as the upper limit. For example, if 85% phosphoric acid is used, the amount of phosphorus pentoxide is preferably half to twice the amount by weight of the phosphoric acid.
The amount of Lewis acid is normally about 0.5 to 30 moles, preferably about 1 to 10 moles, per mole of the tetrahydropyridine derivative of the formula II. If a mixture of phosphoric acid and phosphorus pentoxide is used, formic acid, acetic acid, isobutyric acid, 0c -Mercaptopro- preferably about 10 to 50 times the amount by weight of the tetrahydropyridine derivative of the formula II.
Any inert organic solvent such as benzene, toluene, hexane, or carbon disulfide can be used if desired. The amount of the inert organic solvent can usually be about 10 times to 1,100 times, preferably about 5 times to 50 times, the weight of the tetrahydropyridine derivative of the formula II.
The reaction temperature is usually in the range from approx. 10 to 200 ° C. If a mixture of phosphoric acid and phosphorus pentoxide is used, the reaction takes place at a temperature in the range from approx. 90 to approx. 2000 ° C., in particular approx.
After the reaction has ended, the reaction mixture can be subjected to an after-treatment in a manner known per se in order to obtain a crystalline product. When an oily product is obtained, the reaction mixture can be distilled under reduced pressure or subjected to column chromatography. Such an oily product can be treated with a mineral acid or an organic acid which is commonly used to form acid addition salts, and the acid addition salt can then be recrystallized.
Examples of salts of the 3-benzazocines of the formula I are the pharmaceutically acceptable salts, e.g. using an organic acid, an inorganic acid or an organic acid containing an inorganic group, or an organometallic acid.
Representative acids with which pharmaceutically harmless acid addition salts can be produced are formic acid, acetic acid, isobutyric acid, oc-mercaptopropionic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, nicotinic acid, cyclamic acid, succinic acid, guucamic acid, succinic acid (cyclohexylsulfamic acid) , Tartaric acid, oxalic acid, inosinic acid, pyranic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, saccharic acid, ascorbic acid, penicillanic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, 3,5-dinitrobenzoic acid, cholic acid, 2-pyridinecarboxylic acid, 3-naphthalic acid, , Picric acid, quinic acid, tropic acid, 3-indolylacetic acid, barbituric acid, sulfamic acid,
Methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, isethionic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, acidic resins, methane-phosphoric acid, butylarsonic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tungstophosphoric acid, phosphorus molybdic acid, etc.
The acid addition salts can be prepared in a manner known per se, for example by reacting 3-benzazocine of the formula 1 with an acid in water or a suitable organic solvent in a
Temperature from approx. OOC to room temperature. If the reaction does not go smoothly, it is preferable to heat a little. In the implementation, the 3-benzazocine can
Formula I and the acid can be used in equimolar amounts, or one of the reactants can be present in a slight excess over the other. If the acid addition salt thus prepared is not soluble in the reaction solvent, it can be filtered off.
On the other hand, if it is soluble therein, it can be obtained as a residue by removing the reaction solvent.
The 3-benzazocines of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered parenterally or orally in the form of any conventional pharmaceutical preparations, such as tablets, capsules, powders, suspensions, solutions,
Syrups and the like. Valuable formulations are sustained-release preparations that can be manufactured using any conventional process. The dosage will generally depend on the patient being treated, but the daily dose will usually range from about 1 to 50 mg.
Specific examples of 3-benzazocines of formula I are: 1, 2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,1 1,12,1 2-pentamethyl-2,6-methano- -3,11 - propano-3-benzazoÅane; 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12-trimethyl-12-ethyl-2,6-methano--3,11-propano-3-benzazocine; 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12,13-pentamethyl-2,6-methano--3,11-propano-3-benzazocine, 1,2,3,4 , 5,6-hexahydro-6,12,12-trimethyl.2,6.methano.3,1 1 - -propano-3-benzazocine; 1,2,3,4,5,6-hexahydro-4,6,12,12-tetramethylW2,6-methano--3,11-propano-3-benzazocine; 1,2,3,4,5,6-hexahydro-5,6,11,12,12-pentamethyl-2,6-methano--3,11-propano-3-benzazocine; 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phenyl-12,12-dimethyl-2,6-methano--3,1 1-propano-3-benzazocine etc.
The novel benzazocines of the formula I obtainable according to the invention are all obtained as racemates; these racemates can be split into the optical antipodes and purified in a manner known per se. E.g. the racemic bases are dissolved in a suitable inert solvent, reacted with an optically active acid and the salts obtained are separated into the diastereomers, for example because of their different solubilities; the antipodes of the new bases can be set free from the diastereomers by the action of an alkaline agent.
In general, the optically active acids used are: d- and e-ia-bromocamphoric acid, d- and ± -tartaric acid, d- and t-benzoyltartaric acid, d- and e-diacetyltartaric acid, d- and e-tartaric acid monomethyl ester, d- and & Malic acid, d- and t-mandelic acid, quinic acid, glutamic acid, etc.
All general structural formulas or names of compounds used in this description are also intended to include the individual optical isomers.
The following examples illustrate the invention.
Example I.
20 g of phosphorus pentoxide were dissolved in 25 g of 85% of the above phosphoric acid with heating, whereupon 3 g of 1 - (3 ', 3'-DirnethylalWl) -2-methylbenzyl-3 4-dimethyl-1,2,5,6- - tetrahydropyridine were added. The mixture was then stirred for a further 20 hours under a nitrogen atmosphere at 135 to 140 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and made basic with 28% aqueous ammonia while cooling. The resulting mixture was extracted with 150 ml of ether.
The ethereal solution was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give a yellow oily residue which was distilled under reduced pressure and 1,2,3,4, 5,6-hexahydr> 6.8 , 11,12,12-pentamethyl-2,6-methano-3,1 i -propano-3-benzazocine with a boiling point of 148 to 1500C / 0.2 mm of mercury. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1605, 1450, 1400 and 1380 cm-l.
A solution of 0.7 g of the free base in 5 ml of acetone was treated at room temperature with a solution of 0.22 g of oxalic acid in 4 ml of acetone and the resulting mixture was stirred for one hour and left to stand at 0 ° C. overnight. The precipitate was filtered off and washed with acetone. Recrystallization from a mixture of acetone and methanol (6: 1) gave 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,1 1,12,1 2-pentamethyl-2,6-methane 3 , 11-propano-3-benzazocine oxalate from melting point 193 to 1940C.
Example 2
25 g of phosphorus pentoxide were dissolved in 30 g of 85% strength phosphoric acid with heating, whereupon 3.5 g of 1 - (2 ', 3', 3'-trimethylallyl) -2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2- , 5,6-tetrahydropyridine were added. The mixture was then stirred for a further 20 hours under a nitrogen atmosphere at 135 to 140 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and made basic with 28% strength aqueous ammonia. The resulting mixture was extracted with 200 ml of ether.
The ethereal solution was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a yellow oily residue, which was distilled under reduced pressure and 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12, 12,13-pentamethyl-2,6-methano-3,11-propano-3-benzazocine with a boiling point of 148 to 150 "C / 0.02 mm of mercury. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1600, 1580, 1460 and 1400 cm-l.
In the same way as in Example 1, the oxalate with a melting point of 182 to 1830 ° C. was obtained from the free base.
Example 3
124 g of phosphorus pentoxide were dissolved in 156 g of 85% phosphoric acid with heating, whereupon 20 g of 1 - (3-methyl-3'-ethylallsyl) -2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6, with stirring tetrahydropyridine were added. The mixture was then stirred for a further 20 hours under a nitrogen atmosphere at 135 to 140 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and made basic with 28% strength aqueous ammonia. The resulting mixture was extracted with 700 ml of ether. The ethereal solution was saturated with a aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a yellow oily residue.
Chromatography of the residue (5 g) over 20 g of silica gel using ethyl acetate as the eluent gave 1,2,3, 4,5,6-hexahydro-6,1 1, 124ri-methyl-12-ethyl-2,6- methano-3,11-propano-3-benzazocine. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1480, 1440, 760 and 700 cm-1.
In the same way as in Example 1, the oxalate with a boiling point of 174 to 1760 ° C. was obtained from the free base.
Example 4
197 g of phosphorus pentoxide were dissolved in 247 g of 85% phosphoric acid with heating, whereupon 30 g of 1- (3 ', 3'-dimethylallyl) -2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- pyridine were added. The mixture was then stirred for a further 20 hours under a nitrogen atmosphere at 130 to 140 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and made basic with 28% strength aqueous ammonia.
The resulting mixture was extracted with 1000 ml of ether. The ethereal solution was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to a yellow oily residue. Chromatography of the residue (5 g) over 30 g of silica gel using ethyl acetate as the eluent gave 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,12,12-trimethyl-2, Gmethano-3 11 - propano-3-benzazocine obtained as a white oil. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1500, 1450, 760, 740 and 700 cm-1.
A solution of 0.6 g of the free base in 3 ml of acetone was treated at room temperature with a solution of 0.61 g of picric acid in 3 ml of acetone and the resulting mixture was left to stand at OOC overnight. The precipitate was filtered off and washed with acetone. Recrystallization from acetone gave the picrate with a melting point of 213 to 215 ° C.
Example 5
In the same way as in Example 4, but replacing 1 - (3 ', 3'-dimethylallyl} -2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine with an equimolar amount of 1 (3 ', 3'-Dimethvlally - -2-benzyi-4,6-dimethyl-1, 2,5,6-tetrahydropyridine became 1,2,3, 4,5,6-hexahydro-4,6,12,12- tetramethyl-2,6-methano-3,11 -proç pano-3-benzazocine obtained as a colorless oil The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1490, 1420, 760, 740, 720 and 700 cm- '.
Example 6
In the same way as in Example 4, but replacing 1X (3 ', 3'-dimethylallyl) -2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6- -tetrahydropyridine with an equimolar amount of 1- (3 ', 3'-Di methylallyl) -2-benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine became 1,2,3, 4,5,6-hexahydro-6-phenyl-12,1 2- dimethyl-2,6-methano-3,11-propano-3-benzazocine was obtained as a brown oil. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1440.740 and 700 cm-1.
Example 7
A mixture of 4 g of 1- (3'-methyl-3'-nipropyl-allyl) -2- -benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine and 50 ml of 47% hydrobromic acid was added 18 Hours heated to 130-140 ° C. The reaction mixture was made basic with 28% aqueous ammonia and extracted with 150 ml of ether. The ethereal solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a brown oily residue. By chromatography the residue over 300 g of silica gel using ethyl acetate as the eluent was 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12-trimethyl-12-n-propyl-2,6-methanoW -3.11 -propano-3-benzazocine obtained The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2750 to 3000, 1600 to 1630, 1450 and 800 cm-1.
Example 8
A solution of 3 g of 1- (3 ', 3'-dimethylallyl) -2- (p-methyl; benzyl) -4-methyl-1, 2,5,6-tetrahydropyridine in 15 ml of carbon disulfide was at a temperature below 200C 5 g of aluminum bromide were gradually added, and the resulting mixture was stirred for an additional 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into 100 ml of ice water and made basic with 28% aqueous ammonia. The resulting mixture was extracted with 150 ml of ether, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution was concentrated to a yellow oily product.
The residue was distilled under reduced pressure to give 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,12,12-tetramethyl-2,6-methano-3,11-propano-3-benzazocine from the boiling point 135 to 138 "C / 0.13 to 0.14 mm of mercury. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 2800 to 3000, 1500, 1440, 800, 740 and 720 cm-l.
Example 9
20 g of phosphorus pentoxide were dissolved with heating in 25 g of 85% strength phosphoric acid, whereupon 3 g of 1- (3 ', 3'-dimethyl allyl) -2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine were added with stirring. The mixture was then stirred for a further 20 hours under a nitrogen atmosphere at 125 to 135 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and made basic with 28% strength aqueous ammonia.
The resulting mixture was extracted with 150 ml of ether. The ethereal solution was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to a yellow oily residue; this was distilled under reduced pressure and gave 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12 tetra-methyl-2,6-ntethano-3,1 1 -propano-3-benzazocine boiling point 117 to 125 "C / 0.06 mm mercury column. The infrared spectrum of the pure substance showed maxima at 1490, 760, 715 and 695 cm-1.
The free base was brought into contact with gaseous hydrogen chloride to convert it into the hydrochloride. The precipitate was filtered off and washed with ether. The hydrochloride with a melting point of 240 to 240.5 ° C. was obtained by crystallization from a mixture of acetone and methanol.