Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für die Carboxyl-, Formyl-, eine Ester-, Amid- oder die Hydroxymethylgruppe, R2 für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, X für cis Vinylen und entweder Y für trans-Vinylen, D für einen der Carbocyclen der Formel IIa, IIb oder IIc stehen, oder Y Äthylen und D den Carbocyclus IIc bedeuten, deren Racematen und Spiegelbildern.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man aus Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und X obige Bedeutung besitzen, und entweder Y für trans Vinylen, A für einen der Carbocyclen der Formel IIc, IIe oder IIf stehen, oder Y Äthylen und A den Carbocyclus IIc bedeuten, und THP für die Tetrahydropyranylgruppe steht, die Tetrahydropyranylgruppe/n durch saure Hydrolyse abspaltet.
Die Hydrolyse kann mit MethanoliSalzsäure oder mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran bei 40 bis 55"C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin D für Carbocyclus der Formel IIb steht, R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D für den Carbocyclus IId steht, und R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, verwendet werden, indem man Verbindungen der Formel I, worin D für den Carbocyclus IIb steht, R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, sauer dehydratisiert. Die saure Dehydratisierung wird in der für solche Dehydratisierungen bekannter Prostanderivate üblichen Weise durchgeführt, z.B. mit Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit Essigsäure. Ebenso eignen sich verdünnte wässerige Lösungen von Mineralsäuren, z.B.
Salzsäure, besonders in Gegenwart eines löslich machenden Verdünnungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel I, worin D für den Carbocyclus IIa steht, R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D für den Carbocyclus IIa steht, R1, R2 und Y obige Bedeutung besitzen, und X für die Äthylengruppe steht, verwendet werden, indem man Verbindungen der Formel I, worin D für den Carbocyclus IIa steht, und R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen. partiell selektiv hydriert, vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator, z.B. mit Palladium auf Kohle.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IIIa kann man folgendermassen gelangen:
Eine Verbindung der Formel IV, worin Z für Wasserstoff oder die p-Phenylbenzoyloxygruppe steht, wird durch Wittig Alkylierung mit einer Verbindung der Formel V, worin R2 für ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zu einer Verbindung der Formel VI, worin Z und R2 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt. Durch Reduktion der Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel VI, beispielsweise mit Metallborhydriden oder Metalltrialkoxyborhydriden, gelangt man zu Verbindungen der Formel VII, wobei ein Gemisch der CL- und -Isomeren entsteht.
Die Verbindungen der Formel VII', worin R2 obige Bedeutung besitzt und Z' für die p-Phenylbenzoyloxygruppe steht, werden durch Decarboxylierung mit einem Alkalimetallcarbonat, z.B. mit Kaliumcarbonat, in Methanol bei etwa 25"C in Verbindungen der Formel VIII übergeführt. Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, erhält man Verbindungen der Formel IX. Man arbeitet mit einem Überschuss an Dihydropyran, vorzugsweise mit 4- bis lOfa- chem Überschuss. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei 20 bis 30"C in 15 bis 30 Minuten beendet.
Durch Reduktion des Lactons der Formel IX mit Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise bei - 60 bis - 70 C, erhält man ein Lactol der Formel X, welches durch Wittig Reaktion mit einem Reagens der Formel XI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, und Natriumdimethylsulfinylcarbamid in Verbindungen der Formel IIIa übergeführt wird.
Zu Verbindungen der Formel ilib kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IIIa oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise mit dem Jones-Reagens durchgeführt.
Zu Verbindungen der Formel IIIc kann man gelangen, indem man als Ausgangsverbindungen die Verbindungen der Formel VII", worin R2 obige Bedeutung besitzt und Z" für Wasserstoff steht, verwendet und die Verfahrensstufen, die zu den Verbindungen der Formeln VIII j IX < X < IIIa IIIb führen, durchführt.
Zu Verbindungen der Formel IIId kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel VI', worin R2 und Z" obige Bedeutung besitzen, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung katalytisch, vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator, z.B. Palladium auf Kohle, reduziert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XII in Analogie zu den Verfahrensstufen, die zu den Verbindungen der Formeln VI < VII, VIII > IX > X ) IIIa < IIIb führen, in Verbindungen der Formel IIId überführt.
Die neuen Prostaglandine der Formel I zeigen ein ähnliches pharmakologisches Spektrum wie die natürlich vorkommenden Prostaglandinverbindungen, wie z.B. Prostaglandin E, F und A und sind für ähnliche Zwecke brauchbar. Sie stimulieren die glatte Muskulatur, besitzen eine antilipolytische Wirkung, inhibieren die Magensekretion, vermindern die Haf- tung der Blutplättchen und besitzen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Aufgrund der angegebenen pharmakologischen Eigenschaften sind die neuen Prostaglandine der Formel I nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung und Erleichterung zahlreicher Krankheiten und physiologischer Zustände.
Sie können beispielsweise in der Fruchtbarkeitskontrolle verwendet werden, besitzen jedoch auch eine hypotensive und bronchodilatatorische Wirkung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken.
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Beispiel 1 16,16-A thano-PGE2 a) thyl-2,2-äthano-hexanoat
27,5 g l-n-Butyl-cyclopropan- l-carbonsäure werden mit 200 ml Äthanol und 25 ml konz. Schwefelsäure 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und giesst die Reaktionslösung auf 100 ml Eis. Es wird mehrere Male mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält die Titelverbindung Kp1o = 74t.
b) Dimethyl-2-oxo-3,3-äthanoheptylphosphonat
142 ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 36,3 ml Dimethyl-methylphosphonat in 380 ml Tetrahydrofuran bei etwa - 66"C zugegeben. Das Gemisch wird einer Lösung von 23 g Äthyl-2,2-äthanohexanoat in 150 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei - 70"C gerührt. Dann werden 28 ml Essigsäure zugegeben, anschliessend wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Portionen von Äther (etwa 1,21) und Wasser (etwa 150 ml) vermischt, geschüttelt, dann wird das Gemisch getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, sie ergibt bei der Destillation die Titelverbindung Kp0,05 = 90 - 92 .
c) 3a-p-Phenylbenzoyloxy-Sa-hydroxy-2ss-(3-oxo-äthano- -trans- 1 octenyl)-1α-cyclopentan-essigsäure-γ-lacton
Eine Lösung von 10,0 g Dimethyl-2-oxo-3,3-äthanoheptyl- phosphonat in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer kalten (5"C) Suspension von 1,55 g Natriumhydrid (80%) in 250 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugesetzt. Dann wird das Gemisch bei etwa 25 2 1/2 Stunden und auf-100C abgekühlt.
Sodann wird eine benzolische Lösung von 3a-Benzoyloxy-2ss- -carboxyaldehyd- 5(X-hydroxy-cyclopentanessigsäure-Y-lacton zugegeben. Nach 1 V2 Stunden erfolgt Zusatz von 2 ml Essig säure und das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge dampft. Beim Chromatographieren über Silicagel unter der wendung von 25 - 30% Äthylacetat in Hexan zum Eluieren erhält man die entsprechende optisch aktive Titelverbindung.
Wiederholt man das Beispiel, jedoch unter Ersatz des dortigen Aldehyds durch sämtliche optisch aktiven oder racemischen Aldehyde. so erhält man die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Verbindungen.
d) 3a-p-Phenyihenzoyloxy-5CL-kvdrnxy-2ss-(3-hydrox)?-4,4- -äthano-trans- 1 .octenyÜ-1-cyc1opentanessigsäure-y-tacton
Eine Lösung von 5 g des nach Beispiel c) erhaltenen Ketons in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid (hergestellt aus 8.6 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1.9 g Natriumborhydrid) in 80 ml trockenem 1,2-Di- methoxyäthan unter Rühren und Kühlung auf 10 C zugegeben. Man rührt dann noch 2 Stunden bei 0 C, dann werden vorsichtig 12 ml Wasser und anschliessend 25 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert. das Filtrat wird getrennt. Die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
wobei man ein Gemisch der Isomeren erhält. a- und ss-lsomer werden durch Chromatographieren an Silicagel getrennt, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Dabei erhält man das o-Isomer und das ss-lsomer der optisch aktiven Titelverbindung.
Nach dem Verfahren von Beispiel d) werden sämtliche der optisch aktiven oder racemischen Ketone, die im Anschluss an Beispiel c) erwähnt sind, in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführt.
e) 3a.5a-D ihydroxy-2ss-(3α-hydroxy-4,4-äthano-trans- 1 - -octenyl)-la-cyclopentan-e.ssigsäure-y-lacton
0,7 g Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 2,0 g der optisch aktiven (Z-Hydroxyverbindung (siehe Beispiel d)) in 40 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 250C gerührt. Dann werden 80 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und die organische Phase wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Einengen der organischen Phase erhält man einen Rückstand, der mit Hexan verrieben wird, dann wird konzentriert, wobei man die optisch aktive Titelverbindung erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel e),jedoch unter Ersatz der Ausgangsverbindung durch die optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel d) erwähnt sind, so erhält man ebenfalls die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Titelverbindungen.
f) 3ez,5a-D ih v droxv-2ss-(3er-h v dro rv-4,4-äthano-trans- 1 - -octenyü - 1-cyc1openrnn-essigsöure-y-iacton. 3,3 '-Bis- -tetrak'dropyranyläther
Eine Lösung von 1.2 g des optisch aktiven Diols (siehe
Beispiel e). 3,7 ml Dihydropyran und 0,023 g p-Toluolsulfon säure in 30 ml Methylenchlorid wird 30 Minuten bei etwa
250C gerührt. Dann wird die Lösung mit Kaliumbicarbonat lösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. wobei man die entsprechende optisch aktive Titel verbindung erhält.
Nach dem Verfahren von Beispiel f) werden ferner sämt liche optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel e) beschrieben sind. in die entsprechen den optisch aktiven oder racemischen Verbindungen über führt.
g) 3E,5et-Dihydroxy-2ss-(3a-hydroxy-4,4-äthano-trans-1- -octenyl)-ler-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol, 3,3'-Bis- -tetrahydropyranyläther
2,1 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 20 ml Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 g des optisch aktiven Tetrahydropyranyläthers (siehe Beispiel f)) in 25 ml Toluol von - 700C zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei - 70"C, dann wird vorsichtig eine Lösung von 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt ein Gemisch der CL- und ss-Hydroxyisomeren der entsprechenden optisch aktiven Titelverbindung. Das Produkt zeigt im Infrarotspektrum keine Lacton-Absorption.
Nach der Vorschrift von Beispiel g) werden ferner die optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel f) erwähnt sind. in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Produkte umgewandelt.
h) 16,16-Äthano-PGF2α, 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther
21 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid werden zu einer Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbanid (hergestellt aus 3 g Natriumhydrid, 80%ig, und 100 ml Dimethylsulfoxyd) zugegeben, dann wird das Gemisch 20 Minuten bei etwa 250C gerührt. Diesem Reagens wird eine Lösung von 5,4 g des optisch aktiven Lactols (siehe Beispiel g)) in 20 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Das Gemisch wird bei etwa 25"C 2 Stunden gerührt, und dann mit ca. 80 ml Benzol verdünnt. Zum resultierenden Gemisch wird eine Lösung von
15 g Kaliumbisulfit in 60 ml Wasser unter Kühlung und Rühren zugetropft. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform-Methanol (10:1) eluiert. Dabei wird die optisch aktive Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel h) werden ferner die optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel g) erwähnt sind, in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Produkte überführt.
i) 16,16-A thano-PGF2
Zu einer Lösung von 0,8 g des optisch aktiven Bis-tetrahydropyranyläthers (siehe Beispiel h)) in 5,6 ml Tetrahydrofuran werden 18,6 ml 67%ige wässrige Essigsäure zugegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden auf etwa 55"C erwärmt und dann bei 1 mm Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Silikagel unter Eluieren mit Chloroform Methanol (4:1) chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingeengt und ergeben die entsprechende optisch aktive Titelverbindung.
Nach dem Verfahren von Beispiel i) werden ferner die optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel h) erwähnt sind, in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Produkte überführt.
Beispiel2 16, 16-A thano-PGE2 a) 16, 16-Äthano-PGE9 11, 15-Bis-tetrahydropyranyläther
Zu einer Lösung von 0,8 g des optisch aktiven Bis-tetrahydropyranyläthers von 16,16-Äthano-PGF2 (siehe Beispiel h) in 13 ml Aceton werden bei - 200C 0,80 ml Jones-Reagens (2,1 g Chromsäureanhydrid, 6 ml Wasser und 1,7 ml konzen trierte Schwefelsäure) zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren erfolgt unter weiterem Zusatz von 1 ml 2-Propanol und dann von 35 ml Wasser. Die Lösung wird 3 x mit Methylenchlorid geschüttelt, die organischen Extrakte werden vereinigt, ge trocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silkagel chromatographiert, wobei man eine Fraktion erhält, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die optisch aktive Titelverbindung enthält.
Nach dem Verfahren von Beispiel 2a) werden ferner die im Anschluss an Beispiel h) erwähnten optisch aktiven oder racemischen Verbindungen in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Verbindungen überführt.
b) 1 6,16-Äthano-PGE2
Eine Lösung von 0,7 g des optisch aktiven Diäthers (siehe Beispiel a)) in 5 ml Tetrahydrofuran und 18 ml 67%iger wässriger Essigsäure wird 2 Stunden bei 40"C gehalten. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) zum Eluieren chromatographiert. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben die optisch aktive Titelverbindung.
Nach dem Verfahren von Beispiel 2b) werden ferner die optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel 2a) beschrieben sind, in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Produkte überführt.
Beispiel3
16,1 6-A thano-PGA 2
Eine Lösung von 300 mg 16,16-Äthano-PGE2 (siehe Beispiel 2b), 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 N Salzsäure wird 5 Tage bei 25"C stehen gelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid-Äther (1: 3) zugesetzt und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure schnell angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird dann seinerseits getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird wieder in Äther gelöst, die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die wässrige Phase wird wie oben beschrieben aufgearbeitet.
Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt, dann erhält man die gewünschte Titelverbindung.
Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 3 sämtliche der optisch aktiven oder racemischen PGE2-Verbindun- gen, die im Anschluss an Beispiel 2b) erwähnt sind, in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen PGA2-Verbindungen umgewandelt.
Beispiel 4 16,16-A thano-PGFj,
Eine Lösung von 0,2 g l6,l6-Äthano-PGF2a (siehe Beispiel li) in 20 ml Methanol werden unter Zusatz von 50 mg Palladium (5% auf Kohle) bei - 20"C bei Normaldruck hydriert.
Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial festzustellen ist. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Silicagel gereinigt, wobei man mit B enzol-Tetrahydrofuran-Ameisensäure (15 : 5 : 2) eluiert. Man erhält die Titelverbindung.
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 werden ferner die optisch aktiven oder racemischen Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel li) erwähnt sind, in die entsprechenden optisch aktiven Produkte überführt.
The present invention relates to a process for the preparation of new optically active prostaglandins of the formula I (see formula sheet), in which R1 for the carboxyl, formyl, an ester, amide or hydroxymethyl group, R2 for linear or branched alkyl with 1-4 Carbon atoms, X is cis vinylene and either Y is trans-vinylene, D is one of the carbocycles of the formula IIa, IIb or IIc, or Y is ethylene and D is the carbocycle IIc, their racemates and mirror images.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by converting compounds of the formula III in which R1, R2 and X have the above meanings and either Y is trans vinylene, A is one of the carbocycles of the formula IIc, IIe or IIf, or Y is Ethylene and A denote the carbocycle IIc, and THP denotes the tetrahydropyranyl group which splits off the tetrahydropyranyl group (s) by acid hydrolysis.
The hydrolysis can be carried out with methanol / hydrochloric acid or with acetic acid / water / tetrahydrofuran at 40 to 55 ° C.
The compounds of the formula I in which D is carbocycle of the formula IIb, R1, R2, X and Y have the above meanings, can be used for the preparation of compounds of the formula I in which D is the carbocycle IId, and R1, R2, X and Y have the above meaning, can be used by acid dehydrating compounds of the formula I in which D is the carbocycle IIb, R1, R2, X and Y have the above meaning. The acid dehydration is carried out in the manner customary for such dehydrations of prostane derivatives known, e.g. with alkanecarboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms, in particular with acetic acid. Dilute aqueous solutions of mineral acids, e.g.
Hydrochloric acid, especially in the presence of a solubilizing diluent, e.g. Tetrahydrofuran.
The compounds of the formula I in which D stands for the carbocycle IIa, R1, R2, X and Y have the above meanings, can for the preparation of compounds of the formula I in which D stands for the carbocycle IIa, R1, R2 and Y have the above meanings , and X stands for the ethylene group, can be used by using compounds of the formula I in which D stands for the carbocycle IIa and R1, R2, X and Y have the above meanings. partially selectively hydrogenated, preferably with a noble metal catalyst, e.g. with palladium on carbon.
The compounds of the formula IIIa used as starting compounds can be obtained as follows:
A compound of the formula IV in which Z is hydrogen or the p-phenylbenzoyloxy group is converted to a compound of the formula VI by Wittig alkylation with a compound of the formula V in which R2 is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, wherein Z and R2 have the above meaning, reacted. By reducing the carbonyl group of the compounds of the formula VI, for example with metal borohydrides or metal trialkoxyborohydrides, compounds of the formula VII are obtained, a mixture of the CL and isomers being formed.
The compounds of formula VII 'in which R2 has the above meaning and Z' stands for the p-phenylbenzoyloxy group are prepared by decarboxylation with an alkali metal carbonate, e.g. with potassium carbonate, in methanol at about 25 "C. into compounds of the formula VIII. By reacting compounds of the formula VIII with dihydropyran in an inert solvent, for example methylene chloride, in the presence of an acidic condensing agent, for example p-toluenesulfonic acid, compounds of Formula IX. An excess of dihydropyran is used, preferably a 4 to 10 fold excess. The reaction is usually complete at 20 to 30 ° C. in 15 to 30 minutes.
By reducing the lactone of the formula IX with diisobutylaluminum hydride, preferably at -60 to -70 ° C., a lactol of the formula X is obtained which, by Wittig reaction with a reagent of the formula XI, in which R1 has the above meaning, and sodium dimethylsulfinylcarbamide in compounds of the formula IIIa is convicted.
Compounds of the formula IIib can be obtained by oxidizing compounds of the formula IIIa. The oxidation is preferably carried out with the Jones reagent.
Compounds of the formula IIIc can be obtained by using as starting compounds the compounds of the formula VII ", in which R2 has the above meaning and Z" is hydrogen, and the process steps leading to the compounds of the formulas VIII j IX <X <IIIa IIIb carry out.
Compounds of the formula IIId can be obtained by reducing the carbon-carbon double bond catalytically, preferably with a noble metal catalyst, for example palladium on carbon, in compounds of the formula VI ', in which R2 and Z "have the above meaning, and the so compounds of the formula XII obtained in analogy to the process steps which lead to the compounds of the formulas VI <VII, VIII> IX> X) IIIa <IIIb, converted into compounds of the formula IIId.
The new prostaglandins of the formula I show a similar pharmacological spectrum as the naturally occurring prostaglandin compounds, e.g. Prostaglandins E, F and A and are useful for similar purposes. They stimulate the smooth muscles, have an antilipolytic effect, inhibit gastric secretion, reduce the adhesion of blood platelets and have an effect on the central nervous system.
Because of the pharmacological properties indicated, the new prostaglandins of the formula I are useful for the investigation, prevention, control and alleviation of numerous diseases and physiological conditions.
They can be used, for example, in fertility control, but they also have a hypotensive and bronchodilatory effect.
The following examples are intended to explain the invention in more detail, but in no way limit its scope.
EMI1.1
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
EMI4.1
Example 1 16,16-Ethano-PGE2 a) ethyl-2,2-ethano-hexanoate
27.5 g of l-n-butyl-cyclopropane-l-carboxylic acid are concentrated with 200 ml of ethanol and 25 ml. Sulfuric acid refluxed for 12 hours. It is cooled and the reaction solution is poured onto 100 ml of ice. It is extracted several times with ether, the ethereal extract is washed with potassium carbonate solution, dried, evaporated and the residue is distilled. The title compound is obtained Kp10 = 74t.
b) dimethyl 2-oxo-3,3-ethanoheptylphosphonate
142 ml of n-butyllithium are slowly added to a solution of 36.3 ml of dimethyl methylphosphonate in 380 ml of tetrahydrofuran at about -66 ° C. The mixture is added to a solution of 23 g of ethyl 2,2-ethanohexanoate in 150 ml of tetrahydrofuran and the resulting mixture is stirred at -70 "C for 2 hours. Then 28 ml of acetic acid are added, and the mixture is then concentrated under reduced pressure. The residue is mixed with portions of ether (about 1.21) and water (about 150 ml), shaken, then the mixture is separated. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated; on distillation it gives the title compound, boiling point 0.05 = 90-92.
c) 3a-p-phenylbenzoyloxy-Sa-hydroxy-2ss- (3-oxo-ethano-trans-1 octenyl) -1α-cyclopentane-acetic acid-γ-lactone
A solution of 10.0 g of dimethyl 2-oxo-3,3-ethanoheptyl phosphonate in 50 ml of tetrahydrofuran is added to a cold (5 "C) suspension of 1.55 g of sodium hydride (80%) in 250 ml of tetrahydrofuran with stirring Then the mixture is cooled to -100 ° C. at about 25/2 hours.
Then a benzene solution of 3a-benzoyloxy-2ss-carboxyaldehyde-5 (X-hydroxy-cyclopentaneacetic acid-Y-lactone is added. After 1.5 hours, 2 ml of acetic acid are added and the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo.
The residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Chromatography over silica gel using 25-30% ethyl acetate in hexane for elution gives the corresponding optically active title compound.
If the example is repeated, however, the aldehyde there is replaced by all optically active or racemic aldehydes. the corresponding optically active or racemic compounds are thus obtained.
d) 3a-p-Phenyihenzoyloxy-5CL-kvdrnxy-2ss- (3-hydrox)? - 4,4- -ethano-trans-1 .octenyÜ-1-cyc1opentanessigsäure-y-tacton
A solution of 5 g of the ketone obtained according to Example c) in 30 ml of 1,2-dimethoxyethane is added to a mixture of zinc borohydride (prepared from 8.6 g of anhydrous zinc chloride and 1.9 g of sodium borohydride) in 80 ml of dry 1,2-dimethoxyethane Stirring and cooling to 10 ° C. are added. The mixture is then stirred for a further 2 hours at 0 C, then 12 ml of water and then 25 ml of ethyl acetate are carefully added. The mixture is filtered. the filtrate is separated. The ethyl acetate solution is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
a mixture of the isomers is obtained. α- and β-isomers are separated by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate. This gives the o-isomer and the ß-isomer of the optically active title compound.
All of the optically active or racemic ketones mentioned in connection with example c) are converted into the corresponding hydroxy compounds by the process of example d).
e) 3a.5a-Dihydroxy-2ss- (3α-hydroxy-4,4-ethano-trans-1 - -octenyl) -la-cyclopentane-e-acetic acid-γ-lactone
0.7 g of potassium carbonate are added to a solution of 2.0 g of the optically active (Z-hydroxy compound (see example d)) in 40 ml of methanol and the mixture is stirred at about 250 ° C. for 1 hour. Then 80 ml of chloroform are added. The mixture is filtered and the organic phase is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and the solution is washed with saturated sodium chloride solution. Concentration of the organic phase gives a residue which is triturated with hexane, then concentrated to give the optically active title compound.
If the process of example e) is repeated, but replacing the starting compound with the optically active or racemic compounds which are mentioned in connection with example d), the corresponding optically active or racemic title compounds are likewise obtained.
f) 3ez, 5a-D ih v droxv-2ss- (3er-hv dro rv-4,4-äthano-trans- 1 - -octenyü - 1-cyc1openrnn-acetic acid-y-iacton. 3,3 '-Bis- -tetrak'dropyranyl ether
A solution of 1.2 g of the optically active diol (see
Example e). 3.7 ml of dihydropyran and 0.023 g of p-toluenesulfonic acid in 30 ml of methylene chloride is 30 minutes at about
Stirred at 250C. The solution is then washed with potassium bicarbonate solution, dried and concentrated under reduced pressure. whereby one obtains the corresponding optically active title compound.
All optically active or racemic compounds which are described in connection with example e) are also prepared using the method of example f). leads to the corresponding optically active or racemic compounds.
g) 3E, 5et-dihydroxy-2ss- (3a-hydroxy-4,4-ethano-trans-1-octenyl) -ler-cyclopentanacetaldehyde-γ-lactol, 3,3'-bis-tetrahydropyranyl ether
2.1 ml of diisobutylaluminum hydride in 20 ml of toluene are added dropwise with stirring to a solution of 2.5 g of the optically active tetrahydropyranyl ether (see example f)) in 25 ml of toluene at -700 ° C. The mixture is stirred for a further 30 minutes at -70 ° C., then a solution of 10 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water is carefully added. The mixture is filtered and the filtrate is washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated to give a mixture of the CL and β-hydroxy isomers of the corresponding optically active title compound The product shows no lactone absorption in the infrared spectrum.
According to the procedure of example g), the optically active or racemic compounds which are mentioned after example f) are also used. converted into the corresponding optically active or racemic products.
h) 16,16-ethano-PGF2α, 11,15-bis-tetrahydropyranyl ether
21 g of 4-carboxybutyl triphenylphosphonium bromide are added to a solution of sodium dimethylsulfinylcarbanide (prepared from 3 g of sodium hydride, 80%, and 100 ml of dimethyl sulfoxide), then the mixture is stirred for 20 minutes at about 250.degree. A solution of 5.4 g of the optically active lactol (see example g)) in 20 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise to this reagent. The mixture is stirred at about 25 ° C. for 2 hours and then diluted with about 80 ml of benzene. A solution of
15 g of potassium bisulfite in 60 ml of water were added dropwise with cooling and stirring. Then the organic layer is separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
The residue is chromatographed on silica gel, eluting with chloroform-methanol (10: 1). The optically active title compound is obtained in this way.
According to the method of example h), the optically active or racemic compounds which are mentioned in connection with example g) are also converted into the corresponding optically active or racemic products.
i) 16,16-A thano-PGF2
To a solution of 0.8 g of the optically active bis-tetrahydropyranyl ether (see Example h)) in 5.6 ml of tetrahydrofuran, 18.6 ml of 67% aqueous acetic acid are added.
The mixture is heated to about 55 ° C. for 2 hours and then concentrated at 1 mm pressure. The residue is dissolved in benzene and chromatographed on silica gel while eluting with chloroform / methanol (4: 1). Those fractions which, according to thin-layer chromatography, contain the desired product , are combined and concentrated to give the corresponding optically active title compound.
According to the method of example i), the optically active or racemic compounds which are mentioned in connection with example h) are also converted into the corresponding optically active or racemic products.
Example 2 16, 16-Ethano-PGE2 a) 16, 16-Ethano-PGE9 11, 15-bis-tetrahydropyranyl ether
To a solution of 0.8 g of the optically active bis-tetrahydropyranyl ether of 16,16-ethano-PGF2 (see example h) in 13 ml of acetone, 0.80 ml of Jones reagent (2.1 g of chromic anhydride, 6th ml of water and 1.7 ml of concentrated sulfuric acid) were added dropwise. After stirring for 15 minutes, 1 ml of 2-propanol and then 35 ml of water are added. The solution is shaken 3 times with methylene chloride, the organic extracts are combined, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on Silkagel, whereby a fraction is obtained which, according to thin-layer chromatogram, contains the optically active title compound.
According to the process of Example 2a), the optically active or racemic compounds mentioned in connection with Example h) are also converted into the corresponding optically active or racemic compounds.
b) 1 6,16-ethano-PGE2
A solution of 0.7 g of the optically active diether (see example a)) in 5 ml of tetrahydrofuran and 18 ml of 67% aqueous acetic acid is kept at 40 ° C. for 2 hours. The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is removed chromatographed on silica gel using chloroform-methanol (10: 1) for the elution The fractions containing the desired product according to thin-layer chromatograms are combined and concentrated to give the optically active title compound.
According to the method of Example 2b), the optically active or racemic compounds which are described in connection with Example 2a) are also converted into the corresponding optically active or racemic products.
Example3
16.1 6-A thano-PGA 2
A solution of 300 mg of 16,16-ethano-PGE2 (see Example 2b), 4 ml of tetrahydrofuran and 4 ml of 0.5 N hydrochloric acid is left to stand for 5 days at 25 ° C. Then saturated sodium chloride solution and methylene chloride ether (1: 3) added and the mixture is stirred. The organic phase is separated off, dried and concentrated. The residue is dissolved in ether, the solution is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. The aqueous phase is quickly acidified with hydrochloric acid and with methylene chloride The extract is then in turn dried and concentrated, the residue is redissolved in ether, the solution is extracted with aqueous sodium bicarbonate solution and the aqueous phase is worked up as described above.
This process is repeated again, then the desired title compound is obtained.
Furthermore, all of the optically active or racemic PGE2 compounds which are mentioned in connection with Example 2b) are converted into the corresponding optically active or racemic PGA2 compounds according to the method of Example 3.
Example 4 16,16-A thano-PGFj,
A solution of 0.2 g of 16,16-ethano-PGF2a (see example li) in 20 ml of methanol is hydrogenated with the addition of 50 mg of palladium (5% on carbon) at −20 ° C. at normal pressure.
The hydrogenation is interrupted when no starting material can be found in the thin-layer chromatogram. The crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with benzene-tetrahydrofuran-formic acid (15: 5: 2). The title compound is obtained.
According to the process of Example 4, the optically active or racemic compounds which are mentioned in connection with Example li) are also converted into the corresponding optically active products.