Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo[l,S-a]-s-triazine der Formel
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worin
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen substituiertes Phe nylund
R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Stehen R1 und/oder R, für niederes Alkyl, so stellen diese Reste insbesondere niedere Alkylgruppen mit 1-4, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar. Besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.
Steht R1 für substituiertes Phenyl, so ist der Phenylrest insbesondere monosubstituiert. Enthält oder ist der Substituent des Phenylrestes eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, so hat dieser insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Ist der Phenylrest durch Halogen substituiert, so steht Halogen insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel III
R2COOH III worin R obige Bedeutung besitzt, cyclisiert und so erhaltene Verbindungen der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze oder in Form der freien Base gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann analog zu für die Herstellung von Triazinen bekannten Methoden erfolgen.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel III, sind z.B. die Orthoester dieser Verbindungen der Formel R2-C(OR3)3 IV worin R, obige Bedeutung besitzt und Ra niederes Alkyl bedeutet, das gemischte Anhydrid der Essig- und Ameisensäure oder die Verbindungen der Formel V
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worin R, obige Bedeutung besitzt, geeignet.
Die erfindungsgemässe Cyclisierung kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Praktisch geht man z.B. so vor, dass man zur Cyclisie- rung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel IV diese unter Erwärmen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan, kondensiert. Vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Bei der Cyclisierung mit dem gemischten Anhydrid der Essig- und Ameisensäure erhält man Verbindungen der Formel II, in denen R2 für Wasserstoff steht. Wird die Cyclisierung mit einem Überschuss des gemischten Anhydrids der Essig- und Ameisensäure durchgeführt, so erhält man in 2-Stellung unsubstituierte 4-Aminopyrazolo[l,S-c]-s-triazine, deren 4ständige Aminogruppe formuliert ist.
Auch die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan. Die Verbindungen der Formel V werden zweckmässig in situ, durch Umsetzung von N,N'-Carbonyldiimidazol mit einer Säure der Formel III hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II kann man durch Umsetzung eines di-Salzes von Aminoguanidin, z.B. des di Hydrochlorids, mit einem Alkalimetallsalz, z.B. Natriumsalz einer Verbindung der Formel CN-CH2-CORl VI worin Rl obige Bedeutung besitzt, in Wasser oder einem niederen Alkanol erhalten.
Die Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel VI werden vorzugsweise in situ durch Erwärmen eines Isoxazols der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem Alkalimetallalkoholat in einem niederen Alkanol hergestellt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen, beispielsweise am Meerschweinchen (Konzett Rössler-Methode) mit Dosen von ca. 1 bis ungefähr 10 mg/ kg zeigt.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atem wegserkrankungen wie Bronchospasmen, z.B. Asthma bronchiale, verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Diese Dosen kön nen nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2,5 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zudem weisen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze analgetische sowie diuretische Eigenschaften auf.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- oder Trägerstoffe, hergestellt werden.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen R1 obige Bedeutung besitzt und Rz Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, insbesondere 2-Äthyl-4aminopyr- azolo[l,5-a]-s-triazin und 4-Amino-2-methylpyrazolo[l,5-a]-s- -triazin, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 4-A millo-2,7-dimethyIpyrazolol,5-a]-s-tria
Zur Lösung von 100 g 5-Amino-3 -methyl- 1 -pyrazolcarbox- amidin in 500 ml Dioxan setzt man 270 g Orthoessigsäuretriäthylester zu und erhitzt 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann wird im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Methylenchlorid kristallisiert. Smp. 1720.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-Amino-3-methyl- 1 - -pyrazolcarboxamidin erhält man z.B. wie folgt:
5-Methylisoxazol wird mit der äquivalenten Menge Natriummethylat in Methanol durch kurzes Sieden zum Natriumsalz des Cyanacetons geöffnet und die erhaltene Lösung mit Aminoguanidin-dihydrochlorid in siedendem Methanol oder in wässriger Lösung bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei 5-Amino-3-methyl- l-pyrazolcarboxamidin entsteht (Smp. 125 ; Hydrochlorid: Smp. 1640).
Beispiel 2
4-A mino-7-methylpyrazolo[l ,5-a]-s-triazin
Ein Gemisch von 11 g 5-Amino-3-methyl-l-pyrazolcarboxamidin, 100 ml Dioxan und 46 g Orthoameisensäuretriäthylester wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Alkohol-Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Smp. 188".
Beispiel 3 4-Amino-2-methylpyrazoloti,5-a]-s-triazin
107 g 5-Amino-l-pyrazolcarboxamidin werden in 1 Liter Dioxan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 415 g Orthoessigsäuretriäthylester 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Methanol kristallisiert. Smp. 2160.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-Amino-1-pyrazolcarboxamidin wurde wie folgt hergestellt:
Malondialdehyd-tetramethyl (bzw. -tetraäthyl)acetal wird mit der äquivalenten Menge Hydroxylamin-hydrochlorid in wässriger Lösung bei 100" umgesestzt und das Gemisch destilliert. Das Destillat, bestehend aus Methanol (bzw. Äthanol), Wasser und dem gebildeten Isoxazol, wird mit einer Lösung von Natriummethylat oder Natriumhydroxid in Methanol vereinigt und das Gemisch kurze Zeit zum Sieden erhitzt, wobei das Isoxazol in das Natriumsalz des Cyanacetaldehyds übergeht. Die erhaltene Lösung wird mit einer wässrigen Lösung von Amino-guanidin-dihydrochlorid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei 5-Amino-l-pyrazolcarboxamidin erhalten wird (Smp. 92").
Beispiel 4 4-A minopyrazolo[l,5-al-s- triazin
Die Lösung von 31,5 g N,N'-Carbonyldimidazol in 240 ml Dioxan wird im Eisbad abgekühlt und unter Rühren eine Lösung von 8 ml Ameisensäure in 160 ml Dioxan rasch zugetropft. Nach 10 Minuten werden 20 g 5-Amino-1-pyrazolcarboxamidin zugesetzt und das Gemisch unter Rühren allmählich auf 110 Badtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur wird im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Alkohol kristallisiert. Smp. 211".
Beispiel 5 4-Amino-2-methyl-7-phenylpyrazolo [1,5-a]-s- triazin
Zur Lösung von 20 g 5-Amino-3-phenyl-l-pyrazolcarboxamidin in 175 ml Dioxan gibt man 48,5 g Orthoessigsäuretriäthylester zu und erhitzt 172 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Dann wird im Kühlschrank stehen gelassen, wobei das Produkt auskristallisiert. Smp. 258".
Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-Amino-3-phenyl-l -pyrazolcarboxamidin wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 31,1 g Benzoylacetonitril, 31,4 g Aminoguanidin-dihydrochlorid und 600 ml Methanol wird 17 Stunden am Rückfluss gekocht, dann im Vakuum eingedampft.
Hierauf wird mit Methylenchlorid und eiskalter 2 N Natronlauge ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert. Smp.
1380.
- Beispiel 6
Analog zu den Beispielen 1 und 2 erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Orthoesters (Formel IV) mit a) 5-Amino-3-methyl- 1 -pyrazolcarboxamidin: - 2-Äthyl-4-amino-7-methylpyrazolo[1 ,5-a]-s-triazin (Smp. 1400) b) 5-Amino-1-pyrazolcarboxamidin (aus Isoxazol): - 2-Äthyl-4-aminopyrazolo[l ,5-a]-s-triazin (Smp. 194 ) c) 3-Äthyl-5-amino-1-pyrazolcarboxamidin: - 7-Äthyl-4-amino-2-methylpyrazolo[l ,5-a]-s-triazin (Smp. 138 )
Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Äthyl-5-amino-l -pyrazolcarboxamidin erhält man durch Umsetzung von 3-Oxovaleronitril mit Aminoguanidin-hydrochlorid in wässrig-methanolischer Lösung bei Raumtemperatur.
Beispiel 7
Analog zu Beispiel 4 erhält man durch Umsetzung der gewünschten Verbindungen der Formel V (in situ hergestellt) mit 5-Amino - 1 -pyrazolcarboxamidin: - 4-Amino-2-propylpyrazolo[l ,5-a]-s-triazin (Smp. 136 ) - 4-Amino-2-isopropylpyrazolo[1 ,5-a]-s-triazin (Smp. 1260).
The invention relates to a process for the preparation of new pyrazolo [l, S-a] -s-triazines of the formula
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wherein
R1 is hydrogen, lower alkyl, phenyl or phenyl and substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen
R2 denotes hydrogen or lower alkyl, and their acid addition salts.
If R1 and / or R represent lower alkyl, these radicals represent in particular lower alkyl groups with 1-4, preferably with 1 or 2 carbon atoms. The methyl group is particularly preferred.
If R1 stands for substituted phenyl, the phenyl radical is in particular monosubstituted. If the substituent of the phenyl radical contains or is an alkyl or alkoxy group, this has in particular 1-4, preferably 1 or 2, carbon atoms. If the phenyl radical is substituted by halogen, halogen is in particular fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II
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in which R1 has the above meaning with reactive, functional derivatives of the compounds of the formula III
R2COOH III where R has the above meaning, cyclizes and thus obtained compounds of the formula I in the form of their acid addition salts or in the form of the free base.
Acid addition salts can be obtained from the free bases in a known manner and vice versa.
The reaction according to the invention can be carried out analogously to methods known for the preparation of triazines.
As reactive functional derivatives of the compounds of formula III, e.g. the orthoesters of these compounds of the formula R2-C (OR3) 3 IV in which R, has the above meaning and Ra is lower alkyl, the mixed anhydride of acetic and formic acid or the compounds of the formula V.
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wherein R, has the above meaning, is suitable.
The cyclization according to the invention can be carried out analogously to known methods.
In practice one goes e.g. in such a way that, for the cyclization of the compounds of the formula II with the compounds of the formula IV, these are condensed with heating in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example in a cyclic or open-chain ether such as dioxane. It is preferred to work at reflux at the boiling point of the reaction mixture. The cyclization with the mixed anhydride of acetic and formic acid gives compounds of the formula II in which R2 stands for hydrogen. If the cyclization is carried out with an excess of the mixed anhydride of acetic and formic acid, 4-aminopyrazolo [l, S-c] -s-triazines which are unsubstituted in the 2-position and whose 4-position amino group is formulated are obtained.
The condensation of the compounds of the formula II with the compounds of the formula V is also preferably carried out with heating in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example in a cyclic or open-chain ether such as dioxane. The compounds of the formula V are conveniently prepared in situ by reacting N, N'-carbonyldiimidazole with an acid of the formula III.
The starting compounds of formula II can be prepared by reacting a di-salt of aminoguanidine, e.g. des di hydrochloride, with an alkali metal salt, e.g. Sodium salt of a compound of the formula CN-CH2-CORl VI in which Rl has the above meaning, obtained in water or a lower alkanol.
The alkali metal salts of the compounds of the formula VI are preferably in situ by heating an isoxazole of the formula
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wherein R1 has the above meaning, prepared with an alkali metal alcoholate in a lower alkanol.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments. In particular, they have bronchospasmolytic effects, as shown in animal experiments, for example on guinea pigs (Konzett Rössler method) with doses of approximately 1 to approximately 10 mg / kg.
Because of their bronchospasmolytic effects, the substances can be used for the treatment of obstructive respiratory diseases such as bronchospasm, e.g. Bronchial asthma. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. If necessary, these doses can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. The daily dose is around 10 to 100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 2.5 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
In addition, the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have analgesic and diuretic properties.
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form. These remedies, for example a solution or a tablet, can be produced according to known methods using the usual auxiliaries or carriers.
Particularly preferred are the compounds of the formula I in which R1 has the above meaning and Rz is hydrogen, methyl or ethyl, in particular 2-ethyl-4aminopyrazolo [l, 5-a] -s-triazine and 4-amino-2- methylpyrazolo [l, 5-a] -s- -triazine, and their physiologically acceptable acid addition salts.
In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I 4-A millo-2,7-dimethyIpyrazolol, 5-a] -s-tria
To dissolve 100 g of 5-amino-3-methyl-1-pyrazolecarboxamide in 500 ml of dioxane, 270 g of triethyl orthoacetate are added and the mixture is refluxed for 2 hours. It is then evaporated in vacuo and the product is crystallized from methylene chloride. M.p. 1720.
The 5-amino-3-methyl-1 - -pyrazolecarboxamidine required as a starting product is obtained e.g. as follows:
5-methylisoxazole is opened with the equivalent amount of sodium methylate in methanol by brief boiling to the sodium salt of cyanoacetone and the resulting solution is reacted with aminoguanidine dihydrochloride in boiling methanol or in aqueous solution at room temperature, 5-amino-3-methyl-l-pyrazolecarboxamidine arises (m.p. 125; hydrochloride: m.p. 1640).
Example 2
4-A mino-7-methylpyrazolo [1,5-a] -s-triazine
A mixture of 11 g of 5-amino-3-methyl-1-pyrazolecarboxamidine, 100 ml of dioxane and 46 g of triethyl orthoformate is refluxed for 2 hours and then evaporated in vacuo. The product is recrystallized from alcohol-methylene chloride-ether. M.p. 188 ".
Example 3 4-Amino-2-methylpyrazoloti, 5-a] -s-triazine
107 g of 5-amino-1-pyrazolecarboxamidine are dissolved in 1 liter of dioxane and, after the addition of 415 g of triethyl orthoacetate, the solution is refluxed for 4 hours. It is then evaporated in vacuo and the product is crystallized from methanol. M.p. 2160.
The 5-amino-1-pyrazolecarboxamidine required as a starting product was prepared as follows:
Malondialdehyde tetramethyl (or tetraethyl) acetal is reacted with the equivalent amount of hydroxylamine hydrochloride in aqueous solution at 100 "and the mixture is distilled. The distillate, consisting of methanol (or ethanol), water and the isoxazole formed, is mixed with a solution of sodium methylate or sodium hydroxide in methanol and the mixture is heated to boiling for a short time, during which the isoxazole is converted into the sodium salt of cyanoacetaldehyde. The resulting solution is reacted with an aqueous solution of aminoguanidine dihydrochloride at room temperature, with 5-amino -l-pyrazolecarboxamidine (m.p. 92 ").
Example 4 4-A minopyrazolo [1,5-al-s-triazine
The solution of 31.5 g of N, N'-carbonyldimidazole in 240 ml of dioxane is cooled in an ice bath and a solution of 8 ml of formic acid in 160 ml of dioxane is rapidly added dropwise with stirring. After 10 minutes, 20 g of 5-amino-1-pyrazolecarboxamidine are added and the mixture is gradually heated to 110 bath temperature with stirring. After stirring for 1 hour at this temperature, the mixture is evaporated in vacuo and the product is crystallized from alcohol. M.p. 211 ".
Example 5 4-Amino-2-methyl-7-phenylpyrazolo [1,5-a] -s-triazine
48.5 g of triethyl orthoacetate are added to the solution of 20 g of 5-amino-3-phenyl-1-pyrazolecarboxamidine in 175 ml of dioxane and the mixture is refluxed for 172 hours. It is then left to stand in the refrigerator, whereupon the product crystallizes out. M.p. 258 ".
The 5-amino-3-phenyl-1-pyrazolecarboxamidine required as the starting product is prepared as follows:
A mixture of 31.1 g of benzoylacetonitrile, 31.4 g of aminoguanidine dihydrochloride and 600 ml of methanol is refluxed for 17 hours, then evaporated in vacuo.
It is then extracted with methylene chloride and ice-cold 2N sodium hydroxide solution, the methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The product is crystallized from methylene chloride-petroleum ether. M.p.
1380.
- Example 6
Analogously to Examples 1 and 2, by reacting the corresponding orthoester (formula IV) with a) 5-amino-3-methyl-1-pyrazolecarboxamidine: - 2-ethyl-4-amino-7-methylpyrazolo [1, 5- a] -s-triazine (m.p. 1400) b) 5-Amino-1-pyrazolecarboxamidine (from isoxazole): -2-ethyl-4-aminopyrazolo [l, 5-a] -s-triazine (m.p. 194) c ) 3-Ethyl-5-amino-1-pyrazolecarboxamidine: - 7-Ethyl-4-amino-2-methylpyrazolo [l, 5-a] -s-triazine (m.p. 138)
The 3-ethyl-5-amino-1-pyrazolecarboxamidine required as the starting material is obtained by reacting 3-oxovaleronitrile with aminoguanidine hydrochloride in an aqueous-methanolic solution at room temperature.
Example 7
Analogously to Example 4, by reacting the desired compounds of the formula V (prepared in situ) with 5-amino-1-pyrazolecarboxamidine: 4-amino-2-propylpyrazolo [1,5-a] -s-triazine (mp. 136) -4-Amino-2-isopropylpyrazolo [1, 5-a] -s-triazine (m.p. 1260).