Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Stoffes, des hochmolekularen p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester-Derivats der Zelluloseglykolsäure. Der neue Stoff besitzt die folgende Formel:
EMI1.1
worin x den Substitutionsgrad von 0,6 bis 1,5; n den Polymerisationsgrad von 30 bis 120 bedeutet.
Die vorgeschlagene Verbindung stellt einen amorphen weissen oder gelben hygroskopischen Stoff dar, welcher gut wasserlöslich, in unpolaren Lösungsmitteln unlöslich ist und sich unter der Einwirkung von Alkali zersetzt.
Das genannte hochmolekulare p-Butylaminobenzoesäure 2-dimethylaminoäthylester-Derivat besitzt biologische Aktivität und kann in der Medizin als Wirkstoff eines Arzneimitteh mit lokalanästesierender Wirkung Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylamino äthylester-Derivat besteht darin, dass man eine Zelluloseglykolsäure mit p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylamino äthylester in wässrigem Medium bei einer Temperatur von 40 bis 500 C umsetzt und anschliessend aus der erhaltenen Lösung das Endprodukt isoliert.
Bei der Umsetzung der Zelluloseglykolsäure mit dem p Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester kommt es zur Abspaltung des Wasserstoffatomes von der Karboxylgruppe der Zelluloseglykolsäure, welches das ungeteilte Elektronenpaar des Stickstoffes aus der Aminogruppe in der aliphatischen Seitenkette des Moleküls des p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylesters aufnimmt. Die stickstoffhaltige Gruppe gewinnt positive Ladung.
Das Verfahren zur Herstellung von hochmolekularem p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester-Derivat, das als Wirkstoff eines Arzneimittels mit lokalanästhesierender Wirkung dient, wird wie folgt durchgeführt.
Die Umsetzung der Zelluloseglykolsäure und des p-Butyl aminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylesters wird in einem wässerigen Medium durchgeführt, indem die Zelluloseglykolsäure löslich und der p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester unlöslich ist.
Der Prozess wird bei einer Temperatur von 40 bis 500 C unter intensivem Rühren durchgeführt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird durch die Bestimmung des pH-Wertes des Reaktionsmediums (6,5 bis 7,0) geprüft. Nach der Beendigung des Prozesses kann die erhaltene Lösung von den me chanischen Beimengungen abfiltriert und der lyophilen Trocknung unterworfen werden. Wenn für die Durchführung der Reaktion der p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthyl- ester in Überschuss eingesetzt wird, kann das hochmolekulare p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester-De- rivat mit Azeton oder Äthylalkohol, und zwar in Mengen entsprechend dem 5- bis lOfachen Volumen der Ausgangslösung, ausgefällt werden.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt meist 72,0 bis 98,2 Gewichtsprozent.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der genannten Verbindung angeführt.
Beispiel 1
10 g Zellulose behandelt man während 1 Stunde mit 100 nal 300/obiger Ätznatronlösung und 4,5 g H202 (15 ml 300/obige Lösung) bei einer Temperatur von 350 C. Die Alkalizellulose wird auf einer Presse auf das dreifache Anfangsgewicht des Polymeren abgepresst, zerkleinert und 3 Stunden bei einer Temperatur von 450 C gehalten. Die Alkalizellulose bringt man in einen Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, ein, gibt 140 ml Isopropylalkohol zu und setzt bei einer Temperatur von 50 bis 600 C allmählich (während 15 Minuten) 12 g kristalline Monochloressigsäure zu. Die Reaktion wird während 4 bis 6 Stunden fortgeführt.
Das erhaltene Produkt trennt man von der Flüssigkeit ab; rührt mit 700/oiger Lösung von Äthylalkohol unter Zugabe zur Neutralisation des überschüssigen Alkalis 300/obiger Essigsäure und wäscht mit 700/einer Lösung von Äthylalkohol neutral. Man fällt zusätzlich zweimal um und wäscht mit Äthylalkohol zur Reinigung von den Beimengungen. Die erhaltene Karboxymethylzellulose weist einen Substitutionsgrad von 0,99 und einen Polymerisationsgrad von 115 auf. Die Ausbeute beträgt 12,0 g (92 Gewichtsprozent der Theorie).
10 g des erhaltenen Produktes löst man in 200 ml Wasser auf und leitet die Lösung durch Kationenaustauscher in der H-Form (Volumenkapazität 4,7 mval/g).
Den Gehalt der Zellulose an COOH-Gruppen bestimmt man durch potentiometrisches Titrieren und Trocknen der Zelluloseeinwaage auf konstantes Gewicht.
Zu 100 ml der 50/obigen erhaltenen Lösung der Zelluloseglykolsäure gibt man 6,11 g p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester hinzu. Das Gemisch rührt man bei einer Temperatur von 450 C während 30 Minuten. Der pH Wert der Lösung beträgt 6,8. Dann wird die erhaltene Lösung abfiltriert und der lyophilen Trocknung unterworfen.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 11,1 g.
Berechnet, Ges.0/0: N 5,78.
Gefunden, Ges.0/0: N 5,69; 5,66.
Beispiel 2
10 g Karboxymethylzellulose (mit einem Substitutionsgrad von 0,80 und einem Polymerisationsgrad von 500) vermischt man mit 100 ml Wasser und gibt 2 ml 300/oiges Wasserstoffperoxid zu. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 450 C während 2 bis 3 Stunden gehalten, dann abfiltriert und durch Kationenaustauscher in der H-Form geleitet. Die erhaltene Zelluloseglykolsäure besitzt einen Polymerisationsgrad von 76.
Zu 100 ml der 50/oigen erhaltenen Lösung der Zelluloseglykolsäure gibt man 5,1 g p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester hinzu.
Der Prozess wird bei einer Temperatur von 500 C während 0,5 Stunden bis zur Erzielung eines pH-Wertes der Lösung von 6,6 bis 6,8 durchgeführt. Die erhaltene Lösung wird abfiltriert und der lyophilen Trocknung unterworfen. Man erhält 9,80 g Endprodukt (97 Gew.O/o der Theorie).
Berechnet, Gew.: N 5,34; p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester 50,5.
Gefunden, Gew.: N 5,26; p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester 49,7.
Beispiel 3
Zu 100 ml 5 /0iger wässeriger Lösung von Zelluloseglykolsäure, erhalten unter den dem Beispiel 2 ähnlichen Bedingungen (der Substitutionsgrad beträgt 0,80, der Polymerisations grad 76), gibt man 6,0 g p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester hinzu. Das Gemisch rührt man bei einer Temperatur von 400 C während 1 Stunde. Das erhaltene Produkt fällt man aus und wäscht mit Azeton oder Äthylalkohol. Der Stoff wird unter Vakuum bei einer Temperatur von 650 C auf konstantes Gewicht getrocknet. Die Ausbeute an hochmolekularem p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester-Derivat beträgt 7,92 g (72 Gew.O/o der Theorie).
Berechnet, Gew.: N 5,34; p-Butylaminobenzoesäure-2-dimethylaminoäthylester 50,5.
Gefunden, Gew.O/o: N 4,70; p-Butylaminobenzoesäure-2dimethylaminoäthylester 46,3.
The present invention relates to a process for the production of a new substance, the high molecular weight p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester derivative of cellulose glycolic acid. The new substance has the following formula:
EMI1.1
wherein x is the degree of substitution from 0.6 to 1.5; n means the degree of polymerization from 30 to 120.
The proposed compound is an amorphous white or yellow hygroscopic substance which is readily soluble in water, insoluble in non-polar solvents and decomposes under the action of alkali.
The aforementioned high molecular weight p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester derivative has biological activity and can be used in medicine as an active ingredient of a medicament with a local anesthetic effect.
The inventive method for the preparation of high molecular weight p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylamino ethyl ester derivative consists in that one reacts a cellulose glycolic acid with p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylamino ethyl ester in an aqueous medium at a temperature of 40 to 500 C and then converts the obtained Solution isolates the final product.
When cellulose glycolic acid is reacted with p-butylaminobenzoic acid-2-dimethylaminoethyl ester, the hydrogen atom is split off from the carboxyl group of cellulose glycolic acid, which takes up the undivided electron pair of nitrogen from the amino group in the aliphatic side chain of the molecule of p-butylaminobenzoic acid. The nitrogen-containing group gains positive charge.
The process for producing high molecular p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester derivative, which serves as an active ingredient of a drug having a local anesthetic effect, is carried out as follows.
The conversion of the cellulose glycolic acid and the p-butyl aminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester is carried out in an aqueous medium in which the cellulose glycolic acid is soluble and the p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester is insoluble.
The process is carried out at a temperature of 40 to 500 C with intensive stirring. The completeness of the reaction is checked by determining the pH of the reaction medium (6.5 to 7.0). After the end of the process, the solution obtained can be filtered off from the mechanical impurities and subjected to lyophilic drying. If 2-dimethylaminoethyl p-butylaminobenzoate is used in excess to carry out the reaction, the 2-dimethylaminoethyl ester derivative of high molecular weight p-butylaminobenzoate can be used with acetone or ethyl alcohol, in amounts corresponding to 5 to 10 times Volume of the starting solution, are precipitated.
The yield of the end product is usually 72.0 to 98.2 percent by weight.
For a better understanding of the present invention, the following examples are given for carrying out the process for preparing the compound mentioned.
example 1
10 g of cellulose are treated for 1 hour with 100 nal 300 / above caustic soda solution and 4.5 g H202 (15 ml 300 / above solution) at a temperature of 350 C. The alkali cellulose is pressed on a press to three times the initial weight of the polymer, crushed and kept at a temperature of 450 C for 3 hours. The alkali cellulose is placed in a three-necked flask equipped with a reflux condenser, a stirrer and a thermometer, 140 ml of isopropyl alcohol are added and 12 g of crystalline monochloroacetic acid are gradually added at a temperature of 50 to 600 ° C. over 15 minutes. The reaction is continued for 4 to 6 hours.
The product obtained is separated from the liquid; stirs with a 700 / o solution of ethyl alcohol with addition to neutralize the excess alkali 300 / above acetic acid and washes neutral with 700 / a solution of ethyl alcohol. In addition, it falls over twice and is washed with ethyl alcohol to remove the impurities. The carboxymethyl cellulose obtained has a degree of substitution of 0.99 and a degree of polymerization of 115. The yield is 12.0 g (92 percent by weight of theory).
10 g of the product obtained are dissolved in 200 ml of water and the solution is passed through a cation exchanger in the H form (volume capacity 4.7 meq / g).
The COOH group content of the cellulose is determined by potentiometric titration and drying of the cellulose weight to a constant weight.
6.11 g of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester are added to 100 ml of the solution of cellulose glycolic acid obtained above. The mixture is stirred at a temperature of 450 ° C. for 30 minutes. The pH of the solution is 6.8. The solution obtained is then filtered off and subjected to lyophilic drying.
The yield of the end product is 11.1 g.
Calculated, Total 0/0: N 5.78.
Found, Total 0/0: N 5.69; 5.66.
Example 2
10 g of carboxymethyl cellulose (with a degree of substitution of 0.80 and a degree of polymerization of 500) are mixed with 100 ml of water and 2 ml of 300% hydrogen peroxide are added. The mixture is kept at a temperature of 450 ° C. for 2 to 3 hours, then filtered off and passed through cation exchangers in the H form. The cellulose glycolic acid obtained has a degree of polymerization of 76.
5.1 g of p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester are added to 100 ml of the 50% solution of cellulose glycolic acid obtained.
The process is carried out at a temperature of 500 ° C. for 0.5 hours until the solution has a pH of 6.6 to 6.8. The solution obtained is filtered off and subjected to lyophilic drying. 9.80 g of end product are obtained (97% by weight of theory).
Calculated, Wt .: N 5.34; 2-dimethylaminoethyl p-butylaminobenzoate 50.5.
Found, Wt .: N 5.26; 2-dimethylaminoethyl p-butylaminobenzoate 49.7.
Example 3
6.0 g of 2-dimethylaminoethyl p-butylaminobenzoate are added to 100 ml of 5/0 aqueous solution of cellulose glycolic acid, obtained under the conditions similar to Example 2 (the degree of substitution is 0.80, the degree of polymerization is 76). The mixture is stirred at a temperature of 400 ° C. for 1 hour. The product obtained is precipitated and washed with acetone or ethyl alcohol. The fabric is dried to constant weight under vacuum at a temperature of 650 ° C. The yield of high molecular weight p-butylaminobenzoic acid 2-dimethylaminoethyl ester derivative is 7.92 g (72% by weight of theory).
Calculated, Wt .: N 5.34; 2-dimethylaminoethyl p-butylaminobenzoate 50.5.
Found, wt. O / o: N, 4.70; 2-dimethylaminoethyl p-butylaminobenzoate 46.3.