Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indanderivate der Formel
EMI1.1
worin
R4 Wasserstoff oder C17-Alkyl;
Z Carbonyl, Niederalkylendioxymethylen oder die Gruppe
CH(OR2);
R2 Wasserstoff, C1¯7-Alkyl, C1,-Alkoxy-C,,-alkyl, Phenyl-C,-alkyl, Tetrahydropyranyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl; m 1 oder 2 und
X C,-Alkylarylsulfonyloxy, c17 -Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, C1,-Alkylsulfinyloxy, einen Acyloxyrest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen oder einer aromatischen Carbonsäure darstellen, bzw. ihrer optischen Enantiomeren und ihrer Racemate.
Unter dem Ausdruck C1¯7-Alkyl sind geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, zu verstehen. Die obige Definition von C,,-Alkyl gilt auch sinngemäss für Reste wie C1¯7-Alkoxy bzw. C17-Alkoxy C1¯7-alkyl ; hierunter sind Reste zu verstehen wie Meth oxy Propoxy bzw. Äthoxy-äthyl, Propoxy-propyl, Heptyloxyheptyl. Beispiele für Niederalkanoyl sind Säurereste von Alkancarbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, also Acetyl oder Propionyl. In Niederalkylendioxyresten kann die Alkylengruppe 1-6 C-Atome haben; Beispiele hierfür sind Äthylendioxy, 2,2-Dimethyl-trimethylendioxy, Propylendioxy, Butylen-2,3dioxy.
Unter Nitrobenzoyl ist ein durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierter Benzoylrest zu verstehen, wie 4-Nitro- oder 3,5-Dinitrobenzoyl. Unter Carboxyniederalkanoyl sind Monoacylreste aliphatischer Dicarbonsäuren mit 2-7 C-Atomen zu verstehen; unter Carboxybenzoyl ist entsprechend der Monoacylrest einer Phthalsäure (o-, m-, p HOOC-C6H4-CO-) zu verstehen.
Unter Aryl ist in der Regel der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste der Gruppe C1¯7-Alkyl, C1¯7-Alk- oxy, Amino, Halogen und Nitro substituierte Phenylrest zu verstehen.
Beispiele für C,-Alkylaryl sind Tolyl oder Äthylphenyl. Cycloalkyl umfasst gesättigte Kohlenwasserstoffringsysteme mit bis zu 6 C-Atomen. Eine C1¯7-Alkylarylsul- fonyloxygruppe ist beispielsweise Tosyloxy, eine Arylsulfonyloxygruppe beispielsweise Benzolsulfonyloxy, eine C1¯7-Alkyl- sulfonyloxygruppe, beispielsweise Mesyloxy. Aliphatische und cycloaliphatische Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen sind beispielsweise Alkan- und Cycloalkancarbonsäuren wie Essigsäure, Buttersäure, Cyclopentan-carbonsäure. Beispiele aromatischer Carbonsäuren sind Benzoesäure und p-Phenylbenzoesäure.
Bevorzugte Reste für R2 sind C1,-Alkyl, besonders tert.-Butyl, für R4 Methyl, Äthyl und Propyl und für X Tosyloxy und Mesyloxy.
Erfindungsgemäss können Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R3 C1¯7-Alkyl, C3¯7-CYdoalkyl oder Aryl bedeutet und R4, Z und m die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Erdmetallkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
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worin R3, R4, Z und m die oben genannten Bedeutungen haben, hydriert, die Oxogruppe in 5-Stellung schützt, die Estergruppe zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert, die in geschützter Form vorliegende 5-Oxogruppe wieder in Freiheit setzt und die so erhaltene Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R4, Z und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Form eines der optisch aktiven Enantiomeren oder eines Racemats mit einer entsprechenden Sulfon-, Sulfinoder aliphatischen,
cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure umsetzt.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel V wird in Gegenwart eines Katalysators aus einem Edelmetall, wie Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin, gegebenenfalls auf einem Träger wie Barium- oder Calciumsulfat, durchgeführt.
Besonders bevorzugt ist ein Katalysator aus 10% Palladium auf Bariumsulfat. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist weitgehend variabel, jedoch ist ein Gewichtsverhältnis von 1:1 besonders vorteilhaft. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für die Hydrierung sind beispielsweise niederer Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; Ketone wie beispielsweise Aceton oder Methyläthyl-keton; niedere Alkylester von Niederalkancarbonsäuren, wie Äthylacetat; Niederalkyläther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Benzol.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrie rung in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel unter nicht sauren, insbesondere unter neutralen Bedingungen durchgeführt. Es wird bei den üblichen Drücken, vorzugsweise zwischen 1 und 50 Atmosphären, und den üblichen Temperaturen, vorzugsweise Raumtemperatur, hydriert unter Anwendung der üblichen Arbeitstechnik. Je nach den im einzelnen gewählten Bedingungen kann eine OR2-Gruppe in einer Verbindung der Formel V während der Hydrierung modifiziert werden. So kann z. B. ein in 1-Stellung befindlicher Tetrahydropyranyloxy- oder Niederalkoxyniederalkoxy-Sub - stituent in eine Hydroxygruppe verwandelt werden.
Der Schutz einer freien 5-Oxo-gruppe erfolgt dabei durch Überführung in ein gegebenenfalls cyclisches Ketal durch Umsetzung mit beispielsweise Äthylenglykol oder Triniederalkylorthoameisensäureester, vorzugsweise in ein 5,5-Dimethoxyderivat mit Orthoameisensäure-trimethylester.
Die Reduktion des Indanon-4cl-carbonsäureesters mit geschützter 5-Oxogruppe kann in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid erfolgen. Anschliessende Hydrolyse liefert eine Verbindung der Formel II.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel II mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, beispielsweise einem Toluolsulfonsäurehalogenid, besonders p-Tosylchlorid zur Herstellung des p-Tosyloxyderivates oder mit einem C17 -Alkylsulfonsäurehalogenid, besonders Mesylchlorid zur Herstellung des Mesyloxyderivates, wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von -10 bis +10 C in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Pyridin nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. An Stelle des Sulfonsäurehalogenids kann zur Veresterung auch die entsprechende freie Sulfonsäure herangezogen werden. Verbindungen der Formel I, in denen X C1¯7-Alkylsulfinyloxy darstellt, können in analoger Weise durch Verwendung des entsprechenden Sulfinylhalogenids hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen X Acyloxy darstellt, können aus den erhaltenen Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in Gegenwart einer Mineralsäure, wie beispielsweise H2SO4 oder HCI, unter Erwärmen zum Rückfluss nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die optisch aktiven Enantiomeren von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können entweder durch Racemattrennung des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes oder durch Einsatz von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht aus einzelnen stereospezifischen Reaktionsschritten, so dass, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen, auch die entsprechenden optisch aktiven Endprodukte erhalten werden.
Die Trennung der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Veresterung von Verbindungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, mit einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure, anschliessende Umsetzung mit einer der üblichen optisch aktiven Basen, wie Brucin, Ephedrin oder Chinin, und Trennung der diastereomeren Salze. Anderseits kann in Verbindungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, die Hydroxygruppe mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise Camphersulfonsäure, verestert werden mit anschliessender Trennung der diastereomeren Ester. Aus den diastereomeren Salzen und Estern können die optisch aktiven Enantiomeren auf konventionelle Weise erhalten werden.
Die vorstehend genannten Methoden der Racematspaltung können auf alle Verbindungen angewandt werden, deren Gruppierung Z in eine Hydroxymethylengruppe überführbar ist.
Sie kann beispielsweise auf Verbindungen angewandt werden, in denen Z Carbonyl bedeutet oder eine Äther- oder Estergruppierung enthält.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmakologisch wertvollen Steroiden, beispielsweise 19-Norsteroiden. Das folgende Reaktionsschema zeigt die weitere Überführung einer erhaltenen Verbindung der Formel Ia in ein 19-Norsteroid, worin R2, R4 und X die obengenannten Bedeutungen haben und W der Rest der ketalisierten Oxogruppe, beispielsweise ein Alkylenrest, ist, beispielsweise in 19-Nortesto steron (mit R4 = CH3).
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Auf dem im vorstehenden Formelschema aufgezeigten Weg kann Norgestrel hergestellt werden, indem als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Ia, in der R4 Äthyl darstellt, eingesetzt, anschliessend an den Reaktionsschritt (e) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Jones-Reagens, oxydiert und äthinyliert wird. Ausgehend von optisch aktiveri Verbindungen der Formel Ia mit R4 Äthyl erhält man optisch aktives Norgestrel.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren wurden in Chloroform, die UV-Spektren in Äthanol aufgenommen.
Beispiel
54,4 mg 1ss-tert.-Butoxy-4-carbomethoxy-7αss-methyl-5- oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indan wurden in 2,7 ml absolutem Äthanol in Gegenwart von 18,2 mg 10% Pd/BaSo4 unter Normaldruck und bei Raumtemperatur zu lss-tert.-Butoxy- 4a -carbomethoxy-7aB -methyl-5 -oxo-3 an -perhydro -indan hydriert.
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 41 mg lss-tert. Butoxy-4n -carbomethoxy-7a8 -methyl-5 -oxo-3 aa -perhydroindan in 1,25 ml Methanol und 0,55 ml Orthoameisensäuremethylester wurden unter Stickstoff und Rühren 0,26 ml 2n H2SO4 gegeben. Nach 5 Minuten bei 0 wurde das Gemisch 16 Stunden bei 20 stehengelassen und unter Kühlung in einem Eisbad mit in NaOCH3 in Methanol neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Äther extrahiert, der Extrakt mit wässrigem NaHCO3 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
Nach Filtration und Einengen der Lösung zur Trockene wurde lss-tert.-Butoxy- 4α-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-7αss-methyl-3aα-perhydro- indan als Öl erhalten; IR: vox 1728 cm-t.
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 160 mg lss-tert.-
Butoxy4n -carbomethoxy -5,5 -dimethoxy-7ass -methyl-3 an - perhydro-indan in 3,5 ml trockenem Toluol wurden innerhalb von 5 Minuten unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 4,5 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Nach 30 Minuten bei 0 wurde das Gemisch 16 Stunden bei 20 stehengelassen, nach abermaligem Abkühlen auf 0 mit 3,0 ml Methanol versetzt und nach weiteren 10 Minuten bei 0 eine Stunde bei 20 gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration über Celite abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert.
Aus dem Filtrat wurde nach Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über wasserfreiem Na2SO4, Filtration und Einengen zur Trockene 1ss -tert. -Butoxy-5,5 -dimethoxy-4a -hydroxymethyl-7ass -me thyl-3aa-perhydro-indan als Öl erhalten; IR: vmox 3575 cm-
Zu einer auf 5 gekühlten Lösung von 31,6 mg 1ss-tert.- Butoxy-5,5 -dimethoxy-4a -hydroxymethyl-7ass -methyl-3 aa - perhydro-indan in 1,8 ml Aceton wurden unter Rühren 0,2 ml destilliertes Wasser und 0,03 ml 2n HCI gegeben. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 0,65 ml gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert, das Aceton im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äther extrahiert.
Aus dem Extrakt wurde nach Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über wasserfreiem Na2SO4, Filtration und Einengen des Filtrats im Vakuum zur Trockene Iss-tert.-Butoxy- 4n -hydroxymethyl-7a8 -methyl-5 -oxo-3 an -perhydro-indan als Öl erhalten; IR: Ymax 3580 und 1695 cm2
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 17,4 mg 1ss-tert. - Butoxy-4a. -hydroxymethyl-7ass -methyl-5 -oxo-3 an -per hydro-indan in 0,25 ml trockenem Pyridin wurde unter Rüh ren eine Lösung von 8,0 mg Mesylchlorid in 0,56 ml trocke nem Pyridin gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1t/2 Stunden bei 20 stehengelassen, im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen.
Aus dem mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschenen und über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten Extrakt wurde nach Filtration und Einengen zur Trockene 1ss-tert.- Butoxy4a -hydroxymethyl-7 ass -methyl-5 -oxo-3 aa -perhydro indan als Öl erhalten; IR: l',oax 1705, 1353 und 1175 cm-1
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
45 ml über CaH2 destilliertes Dimethylsulfoxid wurden zu einer 53 %igen Dispersion vom1,03 g NaH in vorher mit wasserfreiem Äther gewaschenem und unter Stickstoffatmosphäre getrocknetem Mineralöl gegeben.
Das Gemisch wurde bei 20 gerührt und eine Lösung von 5,0 g 1ss-tert.-Butoxy-7ass- methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indan in 45 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Dann wurde etwa 4 Stunden lang, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, gerührt, das Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum bei 75 C abdestilliert, der Rückstand in 90 ml trockenem Äther gelöst und so schnell wie möglich (etwa innerhalb von 2 Minuten) zu einem dicken Brei von wasserfreiem festen CO2 in 225 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das CO2-Äther-Gemisch wurde durch Einleiten von trockenem CO2 in 2-3 ml gekühlten Äther (Trockeneis-Methanol) und Verdünnung des entstandenen dicken Breis mit trockenem Äther auf 225 ml erhalten, der Wasserausschluss durch Zwischenschalten von Trockentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung (Trockeneis-Methanol) 6 Stunden lang stark gerührt und dann bei 20 16 Stunden lang stehengelassen. Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 50 ml 0,1n NaOH wurde der ätherischen Lösung zugesetzt. Es wurde eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Ätherschicht zweimal mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Äther extrahiert. Aus den vereinigten, über wasserfreiem Na,2SO4 getrockneten und im Vakuum eingeengten Äther Extrakten wurde als Ausgangsmaterial eingesetztes lss-tert. Butoxy-7 ass -methyl-5 -oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indan zurückgewonnen. Die wässrige Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa 0 C mit 2n HCI auf pH 2,5 gebracht.
Nach Extraktion mit Benzol (2.x) und Äther wurde der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Das erhaltene 1ss-tert.-Butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo
5,6,7,7a-tetrahydro-indan schmilzt bei 159,5 (aus Aceton).
134 mg 1ss-tert.-Butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo5,6,7,7a-tetrahydro-indan wurden in 5 ml Äther suspendiert und zu der auf 0 gekühlten Suspension wurden unter Rühren 7,6 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (0,076 mMol/ml) zugetropft. Nach etwa 10 Minuten wurde zur Trockene eingeengt und lss-tert.-Butoxy-4-carbomethoxy-
7 ass -methyl-5 -oxo -5,6,7,7 a-tetrahydro-indan, F. 76,5-77 (aus Petroläther, Kp. 30-60 ), erhalten.
The invention relates to a process for the preparation of new indane derivatives of the formula
EMI1.1
wherein
R4 is hydrogen or C17-alkyl;
Z carbonyl, lower alkylenedioxymethylene or the group
CH (OR2);
R2 is hydrogen, C1¯7-alkyl, C1, -alkoxy-C1-alkyl, phenyl-C1-alkyl, tetrahydropyranyl, lower alkanoyl, benzoyl, nitrobenzoyl, carboxy-lower alkanoyl, carboxybenzoyl, trifluoroacetyl or camphorsulfonyl; m 1 or 2 and
X represents C, -alkylarylsulfonyloxy, C17 -alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, C1, -alkylsulfinyloxy, an acyloxy radical of an aliphatic or cycloaliphatic carboxylic acid with 1-7 carbon atoms or an aromatic carboxylic acid, or their optical enantiomers and their racemates.
The expression C1¯7-alkyl is to be understood as meaning straight-chain and branched-chain hydrocarbon radicals with 1-7 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. The above definition of C ,, - alkyl also applies analogously to radicals such as C1¯7-alkoxy or C17-alkoxy C1¯7-alkyl; this includes radicals such as methoxy propoxy or ethoxy-ethyl, propoxy-propyl, heptyloxyheptyl. Examples of lower alkanoyl are acid residues of alkanecarboxylic acids with 1-6 carbon atoms, i.e. acetyl or propionyl. In lower alkylenedioxy radicals, the alkylene group can have 1-6 carbon atoms; Examples of these are ethylenedioxy, 2,2-dimethyltrimethylenedioxy, propylenedioxy, butylene-2,3dioxy.
Nitrobenzoyl is to be understood as meaning a benzoyl radical substituted by one or more nitro groups, such as 4-nitro- or 3,5-dinitrobenzoyl. Carboxy-lower alkanoyl is to be understood as meaning monoacyl radicals of aliphatic dicarboxylic acids with 2-7 carbon atoms; Carboxybenzoyl is to be understood as meaning the monoacyl radical of a phthalic acid (o-, m-, p HOOC-C6H4-CO-).
Aryl is generally to be understood as meaning the phenyl radical which is optionally substituted by one or more radicals from the group C1¯7-alkyl, C1¯7-alkoxy, amino, halogen and nitro.
Examples of C, -alkylaryl are tolyl or ethylphenyl. Cycloalkyl includes saturated hydrocarbon ring systems with up to 6 carbon atoms. A C17-alkylarylsulfonyloxy group is, for example, tosyloxy, an arylsulfonyloxy group, for example benzenesulfonyloxy, and a C1 eine7-alkylsulfonyloxy group, for example mesyloxy. Aliphatic and cycloaliphatic carboxylic acids with 1-7 carbon atoms are, for example, alkane and cycloalkane carboxylic acids such as acetic acid, butyric acid and cyclopentane carboxylic acid. Examples of aromatic carboxylic acids are benzoic acid and p-phenylbenzoic acid.
Preferred radicals for R2 are C1, -alkyl, especially tert-butyl, for R4 methyl, ethyl and propyl and for X tosyloxy and mesyloxy.
According to the invention, compounds of the formula I can be prepared by adding a compound of the formula
EMI1.2
wherein R3 is C1¯7-alkyl, C3¯7-cycloalkyl or aryl and R4, Z and m have the meanings given above, in the presence of an earth metal catalyst in an inert organic solvent to give a compound of the formula
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wherein R3, R4, Z and m have the meanings given above, hydrogenated, protecting the oxo group in the 5-position, reducing the ester group to a hydroxymethylene group, which sets free the 5-oxo group present in protected form again and the compound of the formula thus obtained
EMI1.4
wherein R4, Z and m have the meanings given above, in the form of one of the optically active enantiomers or of a racemate with a corresponding sulfone, sulfine or aliphatic,
Reacts cycloaliphatic or aromatic carboxylic acid.
The hydrogenation of a compound of the formula V is carried out in the presence of a catalyst composed of a noble metal such as palladium, rhodium, iridium or platinum, optionally on a support such as barium or calcium sulfate.
A catalyst composed of 10% palladium on barium sulfate is particularly preferred. The ratio of catalyst to substrate is largely variable, but a weight ratio of 1: 1 is particularly advantageous. Suitable inert organic solvents for the hydrogenation are, for example, lower alkanols, such as methanol, isopropanol or octanol; Ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; lower alkyl esters of lower alkanecarboxylic acids such as ethyl acetate; Lower alkyl ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran or aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene.
According to a preferred embodiment, the hydrogenation is carried out in a lower alkanol as solvent under non-acidic, in particular under neutral, conditions. It is hydrogenated at the usual pressures, preferably between 1 and 50 atmospheres, and the usual temperatures, preferably room temperature, using the usual working technique. Depending on the particular conditions chosen, an OR2 group in a compound of the formula V can be modified during the hydrogenation. So z. B. a tetrahydropyranyloxy or Niederalkoxyniederalkoxy-Sub - in the 1-position can be transformed into a hydroxy group.
A free 5-oxo group is protected by conversion into an optionally cyclic ketal by reaction with, for example, ethylene glycol or tri-lower alkyl orthoformate, preferably into a 5,5-dimethoxy derivative with trimethyl orthoformate.
The reduction of the indanone-4cl-carboxylic acid ester with a protected 5-oxo group can be carried out in a manner known per se with a suitable reducing agent such as. B. Diisobutylaluminum hydride take place. Subsequent hydrolysis gives a compound of the formula II.
The esterification of a compound of formula II with an organic sulfonic acid halide, for example a toluenesulfonic acid halide, especially p-tosyl chloride for the preparation of the p-tosyloxy derivative or with a C17 -alkylsulfonic acid halide, especially mesyl chloride for the preparation of the mesyloxy derivative, is conveniently carried out at a temperature of -10 to + 10 C carried out in the presence of an organic base such as pyridine by methods known per se. Instead of the sulfonic acid halide, the corresponding free sulfonic acid can also be used for the esterification. Compounds of the formula I in which X is C1¯7-alkylsulfinyloxy can be prepared in an analogous manner by using the corresponding sulfinyl halide.
Compounds of the formula I in which X represents acyloxy can be obtained from the compounds of the formula II obtained by reaction with the corresponding acid in the presence of a mineral acid, such as, for example, H2SO4 or HCl, with heating to reflux by methods known per se.
The optically active enantiomers of compounds prepared according to the invention can be obtained either by racemate resolution of the end product or an intermediate product or by using optically active starting material. The process according to the invention consists of individual stereospecific reaction steps so that, starting from optically active compounds, the corresponding optically active end products are also obtained.
The racemates can be separated by methods known per se, for example by esterifying compounds in which Z is hydroxymethylene with an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, for example oxalic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid or phthalic acid, followed by reaction with one of the customary optically active ones Bases such as brucine, ephedrine or quinine, and separation of the diastereomeric salts. On the other hand, in compounds in which Z denotes hydroxymethylene, the hydroxyl group can be esterified with an optically active acid, such as, for example, camphorsulfonic acid, with subsequent separation of the diastereomeric esters. The optically active enantiomers can be obtained from the diastereomeric salts and esters in a conventional manner.
The above-mentioned methods of racemate resolution can be applied to all compounds whose grouping Z can be converted into a hydroxymethylene group.
It can be applied, for example, to compounds in which Z is carbonyl or contains an ether or ester group.
The compounds obtainable according to the invention are intermediate products in the total synthesis of pharmacologically valuable steroids, for example 19-norsteroids. The following reaction scheme shows the further conversion of a compound of the formula Ia obtained into a 19-norsteroid, in which R2, R4 and X have the meanings given above and W is the remainder of the ketalized oxo group, for example an alkylene radical, for example in 19-nortestosterone ( with R4 = CH3).
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<SEP> 40R2 <SEP> REACTION SCHEME
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In the way shown in the formula scheme above, norgestrel can be prepared by using a compound of the formula Ia, in which R4 is ethyl, as the starting material, then oxidizing and then following reaction step (e) by methods known per se, for example with Jones reagent is ethylated. Optically active norgestrel is obtained starting from optically active compounds of the formula Ia with R4 ethyl.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius. The IR spectra were recorded in chloroform, the UV spectra in ethanol.
example
54.4 mg of 1ss-tert-butoxy-4-carbomethoxy-7αss-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indane were dissolved in 2.7 ml of absolute ethanol in the presence of 18.2 mg 10% Pd / BaSo4 hydrogenated under normal pressure and at room temperature to lss-tert-butoxy-4a-carbomethoxy-7aB -methyl-5-oxo-3 an -perhydro-indane.
To a solution, cooled to 0, of 41 mg lss-tert. Butoxy-4n-carbomethoxy-7a8 -methyl-5-oxo-3 aa -perhydroindane in 1.25 ml of methanol and 0.55 ml of methyl orthoformate were added to 0.26 ml of 2N H2SO4 under nitrogen and with stirring. After 5 minutes at 0, the mixture was left to stand at 20 for 16 hours and neutralized with in NaOCH3 in methanol while cooling in an ice bath. The solvent was removed in vacuo, the residue was extracted with ether, the extract was washed with aqueous NaHCO3 and saturated NaCl solution and dried over anhydrous Na2SO4.
After filtration and concentration of the solution to dryness, lss-tert-butoxy-4α-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-7αss-methyl-3aα-perhydroindane was obtained as an oil; IR: vox 1728 cm-t.
To a solution of 160 mg lss-tert.-
Butoxy4n -carbomethoxy -5,5 -dimethoxy-7ass -methyl-3 an - perhydro-indane in 3.5 ml of dry toluene were added within 5 minutes with stirring and under a nitrogen atmosphere, 4.5 ml of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in toluene . After 30 minutes at 0, the mixture was left to stand at 20 for 16 hours, after cooling again to 0, 3.0 ml of methanol were added and, after a further 10 minutes at 0, the mixture was stirred at 20 for one hour. The crystalline precipitate was separated off by filtration through Celite and extracted with ethyl acetate.
The filtrate was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to dryness for 1ss. -Butoxy-5,5-dimethoxy-4a-hydroxymethyl-7ass-methyl-3aa-perhydro-indane obtained as an oil; IR: vmox 3575 cm-
To a solution, cooled to 5, of 31.6 mg of 1ss-tert-butoxy-5,5 -dimethoxy-4a-hydroxymethyl-7ass -methyl-3 aa - perhydro-indane in 1.8 ml of acetone were added, with stirring, to 0.2 ml of distilled water and 0.03 ml of 2N HCl are added. After 20 minutes, the reaction mixture was neutralized with 0.65 ml of saturated NaHCO3 solution, the acetone was stripped off in vacuo and the residue was extracted with ether.
After washing with saturated NaCl solution, drying over anhydrous Na2SO4, filtering and concentrating the filtrate to dryness in vacuo, the extract was converted into Iss-tert-butoxy-4n-hydroxymethyl-7a8 -methyl-5 -oxo-3 an -perhydro- indan obtained as an oil; IR: Ymax 3580 and 1695 cm2
To a solution cooled to 0 of 17.4 mg of 1ss-tert. - butoxy-4a. -hydroxymethyl-7ass -methyl-5 -oxo-3 an -per hydro-indane in 0.25 ml of dry pyridine was given a solution of 8.0 mg of mesyl chloride in 0.56 ml of dry pyridine with stirring.
The reaction mixture was left to stand at 20 for 1/2 hour, brought to dryness in vacuo and the residue was taken up in chloroform.
From the extract, washed with water and saturated NaCl solution and dried over anhydrous Na2SO4, after filtration and concentration to dryness, 1ss-tert-butoxy4a-hydroxymethyl-7 ace-methyl-5-oxo-3 aa -perhydro indane was obtained as an oil; IR: l ', oax 1705, 1353 and 1175 cm-1
The raw material was produced as follows:
45 ml of dimethyl sulfoxide distilled over CaH2 were added to a 53% strength dispersion of 1.03 g of NaH in mineral oil which had previously been washed with anhydrous ether and dried under a nitrogen atmosphere.
The mixture was stirred at 20 and a solution of 5.0 g of 1ss-tert-butoxy-7ass-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indane in 45 ml of dimethyl sulfoxide was added. The mixture was then stirred for about 4 hours until no more hydrogen evolved, the dimethyl sulfoxide was distilled off under high vacuum at 75 ° C., the residue was dissolved in 90 ml of dry ether and as quickly as possible (about within 2 minutes) to a thick paste of anhydrous solid CO2 added to 225 ml of anhydrous ether. The CO2-ether mixture was obtained by introducing dry CO2 into 2-3 ml of cooled ether (dry ice-methanol) and diluting the resulting thick pulp to 225 ml with dry ether; water exclusion was achieved by interposing drying towers with anhydrous CaSO4.
The reaction mixture was stirred vigorously with cooling (dry ice-methanol) for 6 hours and then left to stand at 20 for 16 hours. A mixture of 200 ml of water and 50 ml of 0.1N NaOH was added to the ethereal solution. It was stirred for one hour under a nitrogen atmosphere. After the two phases had been separated, the ether layer was washed twice with water, the aqueous phases were combined and extracted with ether. From the combined ether extracts, dried over anhydrous Na, 2SO4 and concentrated in vacuo, lss-tert was used as the starting material. Butoxy-7 ass -methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indane recovered. The aqueous solution was filtered and carefully brought to pH 2.5 at about 0 C with 2N HCl.
After extraction with benzene (2.x) and ether, the extract was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and brought to dryness in vacuo.
The 1ss-tert-butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo obtained
5,6,7,7a-tetrahydro-indane melts at 159.5 (from acetone).
134 mg of 1ss-tert-butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo5,6,7,7a-tetrahydro-indane were suspended in 5 ml of ether and 7.6 ml were added to the suspension, cooled to 0, with stirring an ethereal diazomethane solution (0.076 mmol / ml) was added dropwise. After about 10 minutes, the mixture was concentrated to dryness and lss-tert-butoxy-4-carbomethoxy-
7 ass -methyl-5-oxo -5,6,7,7 a-tetrahydro-indane, m.p. 76,5-77 (from petroleum ether, b.p. 30-60).