Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und wertvolles Verfahren für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind und das in 5-Stellung vorhandene Stickstoffatom in Form eines N-Oxyds vorliegen kann.
Es ist bereits gelungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch zu synthetisieren, dass man ein 2-Hydra zino-1,4-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel:
EMI1.2
mit einer Carbonsäure der Formel: RICOOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, wobei man festgestellt hat, dass diese neuen Verbindungen der Formel (I) beispielsweise als Muskelrelaxantien, als krampflösende Mittel, als Sedativa oder als Tranquillizer besonders wertvoll sind. Es wurde daher nach einem einfacheren und vorteilhafteren Verfahren für die Synthese dieser Verbindungen der Formel (I) geforscht.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens für die Herstellung der Benzodiazepinderivate der Formel (I). Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass man ein 2-Aminobenzodiazepinderivat der allgemeinen Formel:
EMI1.3
worin sämtliche Symbole die obigen Definitionen haben und das in 4-Stellung vorhandene Stickstoffatom in Form eines N Oxyds vorliegen kann, mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel:
NH2NHCORI (III) worin R1 die obige Bedeutung hat, umsetzt, worauf man die erhaltene Verbindung einer Ringschlussreaktion unter Eliminierung von Wasser unterwirft.
Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der Formel (I) in wirtschaftlicher Weise bei hoher Ausbeute unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien billig und nach einfachen Methoden herstellen.
In der allgemeinen Formel (I) kann der durch Rl wiedergegebene Kohlenwasserstoffrest im allgemeinen ein solcher mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein. Der Rest Rl kann somit ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Hexylreste usw., Aralkylrest, wie z. B. Benzyl-, Phenyläthylreste usw., und Arylreste, wie z. B. Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenylreste usw. sein. Als niedere Alkylreste R2 kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexylreste usw. in Frage. Beide Ringe A und B sind unsubstituiert oder tragen einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl-, und/oder Alkoxyreste. Als Halogenatome kommen beispielsweise Chlor-, Fluor-, Bromund Jodatome in Frage. Als Alkylreste wird man vorzugsweise niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylreste usw.
verwenden. Als Alkoxyreste kommen vorzugsweise niedere Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy-, Äthoxyreste usw., in Frage.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure durchgeführt. Als für die Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel wird man vorzugsweise polare Lösungsmittel verwenden, wie z. B. Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylformamid. Als für die Umsetzung in Frage kommende Säuren kann man organische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw., ferner organische Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., oder organische Sulfonsäuren wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzoesulfonsäure usw., verwenden. Diese Säuren lassen sich als solche dem Reaktionssystem zusetzen. Man kann sie aber auch in Form eines geeigneten sauren Salzes mit Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin, 2 Methylimidazolen usw., verwenden.
Die Säure kann ebenfalls in Form eines Salzes mit der Verbindung der Formel (II) oder der Formel (III) verwendet werden. Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Im allgemeinen verwendet man nicht weniger als ungefähr 1 Mol und vorzugsweise ungefähr 3 bis ungefähr 5 Mol der Acylhydrazinverbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II). Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur. Man kann aber gewünschtenfalls auch unter Kühlen oder unter Erhitzen arbeiten. Für die Ringschlussreaktion kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch als solches oder aber in isolierter Form von gewünschtem Reinheitsgrad verwenden.
Die Ringschlussreaktion erfolgt bevorzugterweise durch Erhitzen des Reaktionsgemisches in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Wenn auch die für die Cyclodehydratisierung erforderliche Temperatur je nach der Art der Verbindungen der Formel (II) schwanken kann, so liegt sie doch im allgemeinen innerhalb des Bereiches von ca. 100ob bis ungefähr 2500C. Lösungsmittel mit einem Siedepunkt innerhalb eines solchen Bereiches lassen sich verwenden, so z. B. Toluol, Xylol, Pyridin, Kollidin, Dimethyl formamid, Tetralin usw. Verwendet man kein Lösungsmittel, so erfolgt die Cyclodehydratisierung lediglich durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Schmelzpunkttemperatur. Die Zugabe von Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., oder von Lewis'-Säuren, wie z. B.
Zinkchlorid, Aluminiumchlorid usw., oder die Verwendung von Dehydratisierungsmitteln, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd, Thionylchlorid, Polyphosphorsäuren, Polyphosphatestern usw, vermag die Umsetzung zu beschleunigen, wobei die Cyclodehydratisierung bei niedrigeren Temperaturen von beispielsweise ca. 200C bis ca. 1800C durchgeführt werden kann. In diesen Fällen kann man somit Lösungsmittel mit niedrigeren Siedepunkten, wie z. B. Chloroform, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol usw., verwenden. Die verlängerte Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Säuren verursacht ebenfalls die Bildung der erwünschten Verbindungen der Formel (I).
Die nach den obigen Angaben erhaltenen Verbindungen der Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise als solche isolieren. So kann man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampfen.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten Säuren Salze bilden. So erhält man mit anorganischen Säuren beispielsweise Chlorhydrate, Sulfate usw., während man mit organischen Säuren Acetate, Malonate, Fumarate, Tartrate, Citrate usw., erhält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird.
Beispiel 1
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl
3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formylhydrazin, 50 Vol.
Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird während 1'/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die kleine Menge an un löslichen Materialien wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, worauf man Wasser zusetzt. Die so gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, worauf man kristallines 8-Chlor-6 phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 225 bis 2270C.
Beispiel 2
Eine Mischung von 2,7 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formylhydrazin, 50
Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig wird bei Zim mertemperatur gerührt, worauf die Kristalle sich allmäh lich lösen und sich später neue Kristalle bilden. Es wird wäh rend weiteren 2 Stunden gerührt, worauf man die neuen Kri stalle durch Filtrieren sammelt. Auf diese Weise erhält man kristallines 7-Chlor-2-(2-formylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 161 bis 162ob (unter Schäumen). Dieses
Produkt ist ein Addukt mit l/2Mol Methanol.
Beispiel 3
3,3 Teile 7-Chlor-2-(2-formylhydrazino)-5-phenyl-3H-
1,4-benzodiazepin, erhalten gemäss Beispiel 2, werden auf einem Ölbad auf 1800C erhitzt, wodurch die Kristalle unter
Schäumen schmelzen und hierauf erstarren. Das Schäumen dauert ungefähr 10 Minuten. Hierauf wird das feste Produkt aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]- benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelz punkt 226 bis 2270C erhält. Dieses Produkt ist genau mit der
Verbindung gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3,3 Teilen 7-Chlor-2-(2-formyl hydrazino)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 2, in 10 Vol.-Teilen Pyridin wird während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, worauf man Wasser zusetzt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen.
Auf diese Weise erhält man 8-Chlor-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227ob. Dieses Produkt ist identisch mit den Verbindungen gemäss Beispielen 1 und 3.
Beispiel 5
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 3 Teilen Acetylhydrazin, 50 Vol. Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird bei Zimmertemperatur gerührt. Die Kristalle werden innerhalb von ca.
30 Minuten gelöst und hierauf bilden sich neue Kristalle. Nach 1l/2 Stunden werden die neuen Kristalle durch Filtrieren gewonnen. Diese Methode liefert das 2-(2-Acetylhydrazino)7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man pulvrige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 204ob (unter Schäumen).
Beispiel 6
3,3 Teile 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 5, werden durch Erhitzen auf 215ob während 10 Minuten unter leicht reduziertem Druck zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird die geschmolzene Substanz aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 8-Chlor- 1-methyl-6-phenyl-4H-s- triazolo-[4,3-a]-[1 ,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 2260C erhält.
Beispiel 7
Eine Mischung von 3,3 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7 chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 5, und 20 Vol.-Teilen Pyridin werden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton und n Hexan erhält man
8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[2,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln. Der Schmelzpunkt liegt bei 224 bis 225ob. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 6 identisch.
Beispiel 8
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 5,8 Teilen Önanthylhydrazin, 50 Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die auf diese Weise gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, worauf man 7-Chlor-2-(2-önanthylhydrazino)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält, Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C (unter Schäumen).
Beispiel 9
Eine Mischung von 30 Teilen Polyphosphorsäure und 1,98 Teilen 7-Chlor-2-(2-önanthylhydrazino)-5 -phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 8, wird während 2 Stunden auf 170 bis 180ob erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 200 Vol.-Teilen Eiswasser. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung unter Kühlen mittels Eis neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird hierauf durch Destillation entfernt, wobei man 8-Chlor- 1 -hexyl-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bis 780C (Erweichungspunkt).
Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser.
Durch Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 74 Hydrat vom Schmelzpunkt 61 bis 630C (unter Erweichen).
Beispiel 10
Eine Mischung von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-önanthyl hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 20 Vol. Teilen Pyridin wird während ungefähr 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird durch Destiallation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man Wasser zusetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, worauf man 8-Chlor- 1-hexyl-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-aj-[ 1 ,4j-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bis 780C (unter Erweichen). Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 9 identisch.
Beispiel 11
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 5,4 Teilen Benzoylhydrazin. 100 Vol. Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, worauf man die Kristalle sofort löst. Es bilden sich alsdann neue Kristalle. Die neuen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C (unter Schäumen).
Beispiel 12
Eine Mischung von 400 Teilen Polyphosphorsäure und 38,8 Teilen 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 11, wird während 1'/2 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt. Auf diese Weise erhält man 8-Chlor-1,6-diphenyl-4Hs-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 192.
Beispiel 13
3,9 Teile 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach der Methode von Beispiel 11, werden durch Erhitzen auf 2150C während ungefähr 15 Minuten unter vermindertem Druck zum Schmelzen gebracht.
Nach dem Kühlen wird das feste Produkt aus Äthylacetat um kristallisiert. worauf man 8-Chlor-1,6-diphenyl-4H s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 193 bis 1940C erhält. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 12 identisch.
Beispiel 14
Eine Mischung von 1,35 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 3 Teilen Phenylacetylhydrazin, 50 Vol.-Teilen Methanol und 0,6 Vol. Teil Eisessig wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)
5 -phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C (unter Schäumen).
Beispiel 15
Eine Mischung von 50 Teilen Polyphosphorsäure und 4 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 14, wird während 2 Stunden auf 180ob erhitzt, worauf man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 behandelt. Auf diese Weise erhält man 1 -Benzyl-8 -chlor-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[ 1 ,4j -benzodiazepin.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose, säulenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 190 bis 1920C. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 101 bis 1030C (unter Schäumen).
Die letzteren Kristalle enthalten 1 Mol Methanol aus der Kristallisation.
Beispiel 16
4 Teile 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 14, werden durch Erhitzen auf 2300C während ungefähr 10 Minuten unter vermindertem Druck zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird das erhaltene feste Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 1 -Benzyl-8 -chlor-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3 -a] -[1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei 191 bis 1920C. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 15 identisch.
Beispiel 17
Eine Mischung von 2,86 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxid, 2,96 Teilen Acetylhydrazin, 50 50 Vol-Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sich die Kristalle allmählich lösen und sich hierauf neue Kristalle bilden. Nach 6 Stunden werden die neuen Kristalle durch Filtrieren gewonnen.
Auf diese Weise erhält man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5- phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxid in Form von Kristallen. Durch Ukristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 256 bis 258ob.
Beispiel 18
Eine Lösung von 3,4 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7 chlor-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-4N-oxid in 30 Vol. Teilen Pyridin wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird durch Destillation entfernt, worauf der Rückstand aus Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 8-Chlor- 1 -methyl-6 -phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 272 bis 2740C (unter Zersetzung).
Beispiel 19
Eine Mischung von 2,8 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formylhydrazin, 50 Vol. Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die kleine Menge an Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt und gekühlt.
Die gebildeten Kristalle werden hierauf durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 268-bis 2700C.
Beispiel 20
Eine Mischung von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 7,4 Teilen Acetylhydrazin, 100 Vol. Teilen Äthanol und 2,4 Vol.-Teilen Eisessig wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sich die Kristalle allmählich lösen und sich hernach neue Kristalle bilden.
Die neuen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Diese Methode liefert das 2-(2-Acetylhydrazino)-7-nitro-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man gelbe feine Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 1850C (unter Schäumen). Diese Kristalle enthalten 1/2 Mol Kristallwasser.
Beispiel 21
3,37 Teile 2-(2-Acetylhydrazino)-7-nitro-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 20, werden unter schwach reduziertem Druck auf 1950C erhitzt, worauf die Kristalle unter Schäumen schmelzen. Das Erhitzen wird während 30 Minuten solange fortgesetzt, bis das Schäumen aufgehört hat. Durch Umkristallisieren der geschmolzenen Substanz aus Aceton erhält man 1 -Methyl-8 -nitro-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 230 bis 2310C.
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 3,37 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino) 7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 20, in 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Pyridin gibt man 3 Teile Phosphoroxychlorid hinzu. Das Gemisch wird auf dem siedenden Wasserbade während 1 Stunde erhitzt, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zu Eiswasser gegeben und hierauf mittels Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Chloroform durch Destillation entfernt, wobei man 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin erhält.
Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man gelbe Prismen vom-Schmelzpunkt 228 bis 2300C. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 21 identisch.
Beispiel 23
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 22, verwendet aber wasserfreies Tetrahydrofuran anstelle von Pyridin.
Auf diese Weise erhält man das gleiche 1 -Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-a]-[1 ,4]-benzodiazepin in Form von gelben Prismen.
The present invention relates to a new and valuable process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the general formula:
EMI1.1
wherein R, hydrogen or a hydrocarbon radical, R2 is hydrogen or a lower alkyl radical, and the rings A and B are unsubstituted or substituted by one or more nitro, trifluoromethyl, halogen, alkyl or alkoxy groups and that is present in the 5-position Nitrogen atom can be in the form of an N-oxide.
It has already been possible to synthesize the compounds of the general formula (I) by adding a 2-hydrazino-1,4-benzodiazepine derivative of the general formula:
EMI1.2
with a carboxylic acid of the formula: RICOOH or a reactive derivative thereof, it being found that these new compounds of the formula (I) are particularly valuable as muscle relaxants, as antispasmodics, as sedatives or as tranquillizers. A simpler and more advantageous method for the synthesis of these compounds of formula (I) has therefore been sought.
The aim of the present invention is therefore to provide a process for the preparation of the benzodiazepine derivatives of the formula (I). According to the invention, the compounds of the formula (I) are obtained by adding a 2-aminobenzodiazepine derivative of the general formula:
EMI1.3
in which all symbols have the above definitions and the nitrogen atom present in the 4-position can be in the form of an N oxide, with an acylhydrazine of the general formula:
NH2NHCORI (III) in which R1 has the above meaning, reacted, whereupon the compound obtained is subjected to a ring closure reaction with elimination of water.
According to the invention, the compounds of the formula (I) can be prepared economically in a high yield using readily available starting materials, inexpensively and by simple methods.
In the general formula (I), the hydrocarbon radical represented by Rl can generally be one having 1 to 8 carbon atoms. The radical Rl can thus be an alkyl radical with up to 6 carbon atoms, such as. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert. Butyl, amyl, hexyl radicals, etc., aralkyl radical, such as. B. benzyl, phenylethyl, etc., and aryl such. B. phenyl, tolyl, chlorophenyl, etc. be. As lower alkyl radicals R2, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, hexyl radicals etc. come into consideration. Both rings A and B are unsubstituted or carry one or more, identical or different nitro, trifluoromethyl, halogen, alkyl and / or alkoxy radicals. Examples of halogen atoms are chlorine, fluorine, bromine and iodine atoms. The alkyl radicals are preferably lower alkyl radicals, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, etc.
use. The alkoxy radicals are preferably lower alkoxy radicals, such as. B. methoxy, ethoxy, etc., in question.
The reaction of a compound of the formula (II) with a compound of the formula (III) is preferably carried out in the presence of a solvent and an acid. As a solvent to be used for the reaction one will preferably use polar solvents, such as. B. methanol, ethanol, pyridine or dimethylformamide. As acids for the implementation in question, one can use organic acids, such as. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc., also organic carboxylic acids, such as. B. acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc., or organic sulfonic acids such. B. p-toluenesulfonic acid, benzoesulfonic acid, etc., use. These acids can be added to the reaction system as they are. But you can also in the form of a suitable acidic salt with bases, such as. B. pyridine, triethylamine, 2 methylimidazoles, etc., use.
The acid can also be used in the form of a salt with the compound of the formula (II) or the formula (III). The acid is generally used in an amount of from about 1 to about 2 moles per mole of the compound of formula (II).
In general, no less than about 1 mole, and preferably about 3 to about 5 moles, of the acylhydrazine compound of formula (III) is used per mole of the compound of formula (II). The reaction generally takes place at room temperature. If desired, however, it is also possible to work with cooling or with heating. For the ring closure reaction, for example, the reaction mixture can be used as such or in isolated form with the desired degree of purity.
The ring closure reaction is preferably carried out by heating the reaction mixture in the presence or in the absence of a solvent. Although the temperature required for the cyclodehydration may vary depending on the nature of the compounds of the formula (II), it is generally within the range from about 100ob to about 2500C. Solvents with a boiling point within such a range can be used, e.g. B. toluene, xylene, pyridine, collidine, dimethyl formamide, tetralin, etc. If you do not use a solvent, the cyclodehydration takes place only by heating the reaction mixture to the melting point temperature. The addition of acids, such as. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., or Lewis' acids, such as. B.
Zinc chloride, aluminum chloride, etc., or the use of dehydrating agents such as. B. phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, thionyl chloride, polyphosphoric acids, polyphosphate esters, etc., is able to accelerate the reaction, the cyclodehydration can be carried out at lower temperatures of, for example, about 200C to about 1800C. In these cases, you can use solvents with lower boiling points, such as. B. chloroform, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, etc., use. The prolonged reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) in the presence of acids also causes the formation of the desired compounds of formula (I).
The compounds of the formula (I) obtained according to the above information can be isolated as such in a manner known per se. For example, the solvent can be evaporated from the reaction mixture.
The compounds of the formula (I) can form salts with suitable acids. For example, with inorganic acids, chlorohydrates, sulfates, etc. are obtained, while with organic acids, acetates, malonates, fumarates, tartrates, citrates, etc. are obtained.
The invention is illustrated by the following examples.
The parts each mean parts by weight, unless otherwise stated.
example 1
A mixture of 2.7 parts of 2-amino-7-chloro-5-phenyl
3H-1,4-benzodiazepine, 2.4 parts formylhydrazine, 50 vol.
Parts of methanol and 1.2 parts by volume of glacial acetic acid is refluxed for 1½ hours. The small amount of insoluble materials is filtered off and the filtrate is concentrated, whereupon water is added. The crystals thus formed are collected by filtration, whereupon crystalline 8-chloro-6 phenyl-4H-s-triazole- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine is obtained. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless flakes with a melting point of 225 to 2270C.
Example 2
A mixture of 2.7 parts of 7-chloro-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, 2.4 parts of formylhydrazine, 50
Parts by volume of methanol and 1.2 parts of glacial acetic acid is stirred at room temperature, whereupon the crystals gradually dissolve and new crystals form later. It is stirred for a further 2 hours, whereupon the new crystals are collected by filtration. In this way, crystalline 7-chloro-2- (2-formylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine is obtained. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gives colorless prisms with a melting point of 161 to 162ob (with foaming). This
The product is an adduct with 1/2 mol of methanol.
Example 3
3.3 parts of 7-chloro-2- (2-formylhydrazino) -5-phenyl-3H-
1,4-benzodiazepine, obtained according to Example 2, are heated on an oil bath to 1800C, whereby the crystals under
Foam melt and then solidify. Foaming takes about 10 minutes. The solid product is then recrystallized from a mixture of acetone and n-hexane, 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] - benzodiazepine in the form of colorless flakes with a melting point of 226 to 2270C. This product is exactly with that
Connection according to Example 1 identical.
Example 4
A solution of 3.3 parts of 7-chloro-2- (2-formyl hydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, obtained according to the information in Example 2, in 10 parts by volume of pyridine is during 30 Heated to reflux for minutes.
The solvent is then removed by distillation under reduced pressure and water is added. The crystals formed are collected by filtration.
In this way, 8-chloro-6-phenyl-4H s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine is obtained in the form of crystals.
Recrystallization from a mixture of acetone and n-hexane gives colorless flakes with a melting point of 226 to 227ob. This product is identical to the compounds according to Examples 1 and 3.
Example 5
A mixture of 2.7 parts of 2-amino-7-chloro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine, 3 parts of acetylhydrazine, 50 parts by volume of methanol and 1.2 parts by volume of glacial acetic acid is stirred at room temperature. The crystals are within approx.
Dissolved for 30 minutes and then new crystals form. After 1 1/2 hours the new crystals are collected by filtration. This method gives the 2- (2-acetylhydrazino) 7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in the form of crystals. Recrystallization from methanol gives powdery crystals with a melting point of 202 to 204ob (with foaming).
Example 6
3.3 parts of 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepine, obtained as described in Example 5, are melted by heating to 215ob for 10 minutes under slightly reduced pressure. After cooling, the molten substance is recrystallized from ethyl acetate, whereupon 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine in the form of colorless Needles with a melting point of 225 to 2260C are obtained.
Example 7
A mixture of 3.3 parts of 2- (2-acetylhydrazino) -7 chloro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepine, obtained according to the information in Example 5, and 20 parts by volume of pyridine are added for 2 hours Heated to reflux. The solvent is removed by distillation under reduced pressure.
Recrystallization of the residue from acetone and n hexane gives
8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [2,4] -benzodiazepine in the form of colorless needles. The melting point is 224 to 225ob. This product is identical to the compound according to Example 6.
Example 8
A mixture of 2.7 parts of 2-amino-7-chloro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine, 5.8 parts of enanthylhydrazine, 50 parts by volume of methanol and 1.2 parts by volume of glacial acetic acid is made for 5 hours stirred at room temperature. The crystals thus formed are collected by filtration, whereupon 7-chloro-2- (2-oenanthylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine is obtained in the form of crystals, by recrystallization from a mixture of dimethylformamide and Water gives colorless needles with a melting point of 224 to 2250 ° C. (with foaming).
Example 9
A mixture of 30 parts of polyphosphoric acid and 1.98 parts of 7-chloro-2- (2-önanthylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, obtained according to the instructions in Example 8, is increased to 170 bis over 2 hours 180ob heated. After cooling, 200 parts by volume of ice water are added. The resulting solution is neutralized with concentrated aqueous ammonia solution while cooling with ice and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed by distillation to give 8-chloro-1-hexyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine. Recrystallization from aqueous acetone gives colorless flakes with a melting point of 75 to 780 ° C. (softening point).
The crystals contain 2 mol of crystal water.
Drying under reduced pressure gives 74 hydrate with a melting point of 61 ° to 630 ° C. (with softening).
Example 10
A mixture of 4 parts of 7-chloro-2- (2-önanthylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and 20 parts by volume of pyridine is refluxed for about 3 hours. The pyridine is removed by distillation under reduced pressure and then water is added. The precipitate is collected by filtration, whereupon 8-chloro-1-hexyl-6-phenyl-4H s-triazolo- [4,3-aj- [1,4j-benzodiazepine is obtained in the form of crystals. Recrystallization from aqueous acetone gives colorless flakes with a melting point of 75 to 780 ° C. (with softening). This product is identical to the compound according to Example 9.
Example 11
A mixture of 2.7 parts of 2-amino-7-chloro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine, 5.4 parts of benzoylhydrazine. 100 parts by volume of methanol and 1.2 parts by volume of glacial acetic acid is stirred at room temperature for 5 hours, after which the crystals are immediately dissolved. New crystals then form. The new crystals are obtained by filtration. In this way, 2- (2-benzoylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine is obtained in the form of crystals. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gives white needles with a melting point of 207 to 2080C (with foaming).
Example 12
A mixture of 400 parts of polyphosphoric acid and 38.8 parts of 2- (2-benzoylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepine, obtained as described in Example 11, is heated to 150 ° C. for 1½ hours heated. The reaction mixture is treated in the same way as in Example 9. In this way, 8-chloro-1,6-diphenyl-4Hs-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine is obtained in the form of crystals. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles with a melting point of 191 to 192.
Example 13
3.9 parts of 2- (2-benzoylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepine, obtained by the method of Example 11, are melted by heating at 2150 ° C. for about 15 minutes under reduced pressure.
After cooling, the solid product is recrystallized from ethyl acetate. whereupon 8-chloro-1,6-diphenyl-4H s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 193 to 1940C. This product is identical to the compound according to Example 12.
Example 14
A mixture of 1.35 parts of 2-amino-7-chloro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine, 3 parts of phenylacetylhydrazine, 50 parts by volume of methanol and 0.6 part by volume of glacial acetic acid is stirred at room temperature for 5 hours . The crystals formed are collected by filtration. In this way one obtains 7-chloro-2- (2-phenylacetylhydrazino)
5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in the form of crystals. Recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water gives colorless prisms with a melting point of 224 to 2250 ° C. (with foaming).
Example 15
A mixture of 50 parts of polyphosphoric acid and 4 4 parts of 7-chloro-2- (2-phenylacetylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, obtained according to the information in Example 14, is heated to 180ob for 2 hours, followed by treatment in a manner similar to Example 9. In this way 1-benzyl-8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4j -benzodiazepine is obtained.
Recrystallization from ethyl acetate gives colorless, columnar crystals with a melting point of 190 ° to 1920 ° C. Recrystallization from methanol gives colorless needles with a melting point of 101 to 1030C (with foaming).
The latter crystals contain 1 mole of methanol from the crystallization.
Example 16
4 parts of 7-chloro-2- (2-phenylacetylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, obtained as described in Example 14, are melted by heating to 230 ° C. for about 10 minutes under reduced pressure. After cooling, the solid product obtained is recrystallized from ethyl acetate, whereupon 1 -benzyl-8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine in the form of colorless prisms. The melting point is 191 to 1920C. This product is identical to the compound according to Example 15.
Example 17
A mixture of 2.86 parts of 2-amino-7-chloro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine-4N-oxide, 2.96 parts of acetylhydrazine, 50 50 parts by volume of methanol and 1.2 parts by volume of glacial acetic acid is stirred at room temperature, whereupon the crystals gradually dissolve and then new crystals form. After 6 hours the new crystals are collected by filtration.
In this way, 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4N-oxide is obtained in the form of crystals. Colorless fine needles with a melting point of 256 to 258ob are obtained by recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water.
Example 18
A solution of 3.4 parts of 2- (2-acetylhydrazino) -7 chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4N-oxide in 30 parts by volume of pyridine is refluxed for 4 hours. The pyridine is removed by distillation and the residue is recrystallized from methanol. In this way, 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine-5N-oxide is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 272 up to 2740C (with decomposition).
Example 19
A mixture of 2.8 parts of 2-amino-7-nitro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine, 2.4 parts of formylhydrazine, 50 parts by volume of methanol and 1.2 parts by volume of glacial acetic acid is added for 2 hours Heated to reflux. The small amount of precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated and cooled.
The crystals formed are then collected by filtration. In this way, 8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine is obtained in the form of crystals. By recrystallization from a mixture of chloroform and methanol, pale yellow needles with a melting point of 268 ° to 2700 ° C. are obtained.
Example 20
A mixture of 5.6 parts of 2-amino-7-nitro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine, 7.4 parts of acetylhydrazine, 100 parts by volume of ethanol and 2.4 parts by volume of glacial acetic acid is added for 4 hours Stirred at room temperature, whereupon the crystals gradually dissolve and then new crystals form.
The new crystals are obtained by filtration. This method gives the 2- (2-acetylhydrazino) -7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in the form of crystals. Recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water gives yellow fine needles with a melting point of 184 to 1850 ° C. (with foaming). These crystals contain 1/2 mole of crystal water.
Example 21
3.37 parts of 2- (2-acetylhydrazino) -7-nitro-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepine, obtained as described in Example 20, are heated to 1950 ° C. under slightly reduced pressure, whereupon the crystals melt with foaming. Heating is continued for 30 minutes until foaming has stopped. Recrystallization of the molten substance from acetone gives 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine in the form of yellow prisms with a melting point of 230 up to 2310C.
Example 22
3 is added to a solution of 3.37 parts of 2- (2-acetylhydrazino) 7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, obtained according to the information in Example 20, in 50 parts by volume of anhydrous pyridine Add phosphorus oxychloride. The mixture is heated on a boiling water bath for 1 hour, after which the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is added to ice water and then extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then dried over sodium sulfate. The chloroform is then removed by distillation to give 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine.
Recrystallization from acetone gives yellow prisms with a melting point of 228 to 2300C. This product is identical to the compound according to Example 21.
Example 23
The procedure is the same as in Example 22, but using anhydrous tetrahydrofuran instead of pyridine.
In this way, the same 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H s-triazolo- [4,3-a] - [1,4] -benzodiazepine is obtained in the form of yellow prisms.