Die Herstellung von N-Alkyl-1,4-dihydropyridinen aus Aldehyden und ss-Alkylaminocrotonsäureestern ist bekannt [Belgische Patentschrift 710 391, Helv. Chim. Acta 41 (1958), 2066].
Es ist ferner bekannt, dass N-Alkyl-1,4-dihydropyridine auch durch Oxydation von 1,4-Dihydropyridinen zu Pyridinen, Quarternisierung mit Alkylhalogeniden und Reduktion der quartären Ammoniumverbindungen, erhalten werden können [Literatur siehe oben].
Die zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen bekannte Umsetzung von Aldehyden mit ss-Ketocarbonsäureestern und Ammoniak hat sich jedoch nicht allgemein auf die Herstellung von N-Alkyl-1,4-dihydropyridinen aus Aldehyden, ss-Ketocar- bonsäureestern und Älkylaminen übertragen lassen.
Wir fanden nun, dass N-substituierte 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel
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) auch auf direktem Weg und in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden können, wenn man Aldehyde der allgemeinen Formel X-CHO und ss-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R-CO-CH2COOR mit Salzen von Aminen der allge meinen Formel R-NH2 zur Umsetzung bringt, in bevorzugter Weise in Gegenwart eines Säureacceptors.
In obigen Formeln bedeuten: R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Carb- oxy, Carbalkoxy, Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert, ringgeschlossen und/oder durch Heteroatome unterbrochen sein kann, oder einen gegebenen falls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl, Nitro oder Halogen substituiertes Aryl, oder einen heterocyclischen Rest, R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C- Atomen, der auch ringgeschlossen und durch Heteroatome unterbrochen sein kann, X einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
der durch Hete- roatome unterbrochen sein kann, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest, einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Carbalkoxy, Carbalk- oxyalkyl, Alkylmercapto, Trifluormethyl, Cyano, Dimethyl- amino, Nitro und/oder Halogen substituierten Arylrest, oder einen gegebenenfalls im gleichen Bedeutungsumfang substitu ierten Aralkyl- oder Aralkenylrest.
Als Salze von Aminen R-NH2 kommen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Salpetersäure bzw. Phosphorsäure oder organi schen Säuren, wie z.B. Essigsäure, in Betracht.
Als Säureacceptoren eignen sich basische Verbindungen, so z.B. tertiäre Amine, wie Trialkylamine, Pyridin, Picolin, Chi- nolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethyl- piperazin, sowie den obigen Amin-Salzen entsprechende Amine R-NH2.
Besonders geeignet ist Pyridin. Man wendet es zweckmässig in einer dem obigen Aminsalz äquivalenten Menge, oder, falls kein organisches Lösungsmittel verwendet wird, im Überschuss an. Die Zugabe eines Säureacceptors erübrigt sich, wenn eine der Umsetzungskomponenten schon säurebindende Eigen schaften hat. So werden z.B. auch ohne die Zugabe eines weiteren Säureacceptors aus Pyridinaldehyden, Alkylaminsal zen und ss-Ketocarbonsäureestern durch Erhitzen in organi schen Lösungsmitteln, wie Alkoholen über die entsprechende Salze N-Alkyl-4-pyridyl-l,4-dihydropyridine erhalten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaf ten.
Sie zeigen vor allem eine deutlich langanhaltende erwei ternde Wirkung auf die Koronargefässe und sind darüber hinaus auch als blutdrucksenkende Mittel interessant.
<I>Beispiel 1</I> N-Methyl-2,4,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester Man hält 8,8g Acetaldehyd, 52 ccm Acetessigsäureäthyl- ester und 16g Methylamin-chlorhydrat in 40 ccm Pyridin 1!2 bis 1 Stunde bei 100 C (A.T.), gibt anschliessend unter Rüh ren in Eiswasser, nimmt nach dem Abdekantieren und Nach waschen mit Wasser in Äther auf und erhält nach dem Abde stillieren des Äthers aus Petroläther (Tierkohle) 18 g fast farbloser Kristalle vom Fp. 84 C.
Auf gleiche Art wird mit Isobutyraldehyd der N-Methyl-2,6-dimethyl-4-isopropyl-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in weissen Kristallen vom Fp. 73 C (28 g) erhalten.
Der Fp. des N-Methyl-2,6-dimethyl-4-n-hexyl-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesters liegt bei 65 C. Beispiel <I>2</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4-phenyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Nach zweistündigem Erhitzen von 21g Benzaldehyd, 52 ccm Acetessigsäureäthylester und 16 g Methylamin-chlor- hydrat in 50 ccm Pyridin auf 100 C gibt man in Eiswasser, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und erhält aus etwa 250 bis 300 ccm Alkohol 36 g gelbe Kristalle vom Fp. 130 bis 131 C.
Auf gleiche Weise wurden hergestellt: a) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 164 C. b) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 110 C. c) N-Methyl-2,6-dimethyl-4- (phenyl-4 -oxyessigsäureäthylester)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 108 C.
d) N-Isopropyl-2,6-dimethyl-4 (2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 187 C.
e) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (2-nitro-3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 164 C. f) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (2-nitro-4-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 136 C. g) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-4-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 143 C. h) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (2-methoxy-4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 178 C.
i) N-Methyl-2,6-dimethyl-4- (2 -nitro-5 -methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 144 C. j) N-Methyl-2,6-diäthyl-4 (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 66 C. k) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (4-carbmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 149 C.
<I>Beispiel 3</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-4-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester Man erhitzt 18,5 g 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd, 25 ccm Acetessigsäuremethylester und 8,5g Methylamin-chlorhydrat in 40 ccm Pyridin 1 Stunde auf etwa 90 C, gibt in Wasser und erhält nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Metha nol 31 g hellbraune Kristalle vom Fp. 128 C.
Auf gleiche Weise wurden erhalten: a) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-6-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 192 C. b) N-n-Butyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-6-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 158 C.
<I>Beispiel 4</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (4-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester a) Man erhitzt 14 g 4-Methoxybenzaldehyd, 25 ccm Acetes- sigsäuremethylester und 7 g Methylamin-chlorhydrat in 20 ccm Pyridin 1 bis 2 Stunden auf 70 bis 80 C, gibt in Wasser, saugt ab und erhält aus 220 ccm Methanol (Tierkohle) 18g weisser Kristalle vom Fp. 159 bis 161 C.
b) Nach zweistündigem Erhitzen einer Lösung von 14 g 4- Methoxybenzaldehyd, 25 ccm Acetessigsäuremethylester, 7 g Methylamin-chlorhydrat und 7 ccm Pyridin in 100 ccm Metha nol wird abfiltriert (Tierkohle) und gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen und Waschen mit kaltem Äther Kristalle vom Fp. 158 bis 160 C (14 g).
Auf gleiche Weise wurden hergestellt: a) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester, Fp. 119 bis 122C (Beispiel a).
b) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester, Fp. 158 bis 160 C (Beispiel a).
c) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (4-dimethylaminophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester, Fp. 145 bis 146C (Beispiel a). <I>Beispiel 5</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäure-di-ss-propoxyäthylester Man erhitzt 15 g 3-Nitrobenzaldehyd mit 8 g Methylamin- Chlorhydrat und 40 ccm Acetessigsäure-ss-propoxyäthylester in 30 ccm Pyridin 5 bis 6 Stunden auf etwa 90 C, gibt in Eis wasser und erhält nach dem Absaugen und Trocknen 46 g gelber Kristalle vom Fp. 53 bis 56 C, die aus 700 bis 800 ccm Ligroin (Tierkohle) umkristallisiert werden. Hellgelbe Kristalle vom Fp. 54 C.
<I>Beispiel 6</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4-äthylphenyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester Nach 3stündigem Erhitzen von 13,4 g Hydrozimtaldehyd, 25 ccm Acetessigsäuremethylester und 8 g Methylamin-Chlor hydrat in 20 ccm Pyridin, wird in Eiswasser gegeben und abge saugt. Man erhält aus 100 ccm Methanol 12 g weisse Kristalle vom Fp. 108 bis 110 C.
Der auf gleiche Weise mit Zimtaldehyd erhaltene N-Methyl-2,6-dimethyl-4-styryl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester besitzt einen Fp. von 146 bis 148 C (Methanol). <I>Beispiel 7</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäurediäthylester Man erhitzt 10 ccm Pyridin-2-aldehyd, 28 ccm Acetessig- säureäthylester und 8 g Methylamin-Chlorhydrat in 20 ccm Pyridin 3/4 bis 1 Stunde auf etwa 90 C, gibt anschliessend in Wasser und erhält nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus 100 ccm Methanol 14 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 104 bis 106C.
Der N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediisopropylester schmilzt bei 115 C.
Der N-Allyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester schmilzt bei 106 C. <I>Beispiel 8</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (ss-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäure-di-(ss-propoxyäthyl)-ester Nach 3- bis 4-stündigem Erhitzen von 10 ccm 3-Pyridin- aldehyd, 40 ccm Acetessigsäure-ss-propoxyäthylester und 8 g Methylamin-Chlorhydrat in 30 ccm Pyridin auf etwa 90 C wird in Eiswasser gegeben, abgesaugt und nach dem Trocknen (33 g) aus 500 bis 600 ccm Ligroin/Tierkohle umkristallisiert. Kristalle vom Fp. 56 C.
Auf gleiche Weise wurden hergestellt: a) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäure-di-ss-propoxyäthylester vom Fp. 80 bis 82-C (Ligroin).
b) N-Methyl-2,6-diäthyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester, Fp. 116 C.
<I>Beispiel 9</I> N-Benzyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester Man erhitzt die Lösung von 10 ccm Pyridin-2-aldehyd, 25 ccm Acetessigsäuremethylester und 15 g Benzylamin chlorhydrat in 100 ccm Methanol über Nacht zum Sieden, dampft im Vakuum ein und erhält aus 200 bis 250 ccm Aceton 20 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 177 bis 180 C (HCl-Salz). Die freie Verbindung schmilzt bei 130 C.
<I>Beispiel 10</I> N-Carbäthoxymethyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester Man erhitzt 10 ccm Pyridin-2-aldehyd, 25 ccm Acetessig- säuremethylester und 14 g Aminoessigsäureäthylester-chlorhy- drat in 50 ccm Methanol über Nacht zum Sieden, dampft im Vakuum ein, versetzt mit Aceton, saugt ab und dampft wieder ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit Sodalö- sung versetzt und die Lösung mehrmals mit Äther ausgezogen.
Die nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhal- tenen Kristalle (12 g, Fp. 85 bis 90 C) werden aus Äther/ Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle vom Fp. 102 bis 104C.
Der auf gleiche Weise mit Pyridin-3-aldehyd erhaltene N-Carbäthoxymethyl-2,6-dimethyl-4 (ss-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester besitzt einen Fp. von 116 bis 118 C. <I>Beispiel 11</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-tetrahydropyranyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester 11 ccm α-Tetrahydropyranaldehyd, 28 ccm Acetessigsäure- äthylester und 8 g Methylaminchlorhydrat werden in 200 ccm Pyridin 4 Stunden auf etwa 90 C erhitzt.
Man gibt anschlies- send in Eiswasser, saugt ab und erhält nach dem Umkristalli sieren aus Alkohol 18 g weisse Kristalle vom Fp. 122 bis 124#C.
Der N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-tetrahydropyranyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester besitzt einen Fp. von 133 C.
Das nachstehende Beispiel 12 bringt einen Vergleich, der die Überlegenheit des erfindungsgemässen Verfahrens (Amin salz, Methode b) gegenüber dem bekannten Verfahren (Amin, Methode a) beweist.
<I>Beispiel 12</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester a) Nach 2- bis 3-stündigem Erhitzen einer Lösung von 20 ccm Pyridin-2-aldehyd, 50 ccm Acetessigsäuremethylester und 30 ccm einer 30 bis 40%igen wässrigen Methylaminlösung in 100 ccm Methanol am Rückfluss wird über Tierkohle abge saugt und um die Hälfte eingeengt. Nach Ätherzusatz und Abkühlen werden 5 g hellgelber Kristalle erhalten. Aus Methanol weisse Kristalle vom Fp. 160 bis 162 C.
b) Man erhitzt 20 ccm Pyridin-2-aldehyd, 50 ccm Acetessig- säuremethylester und 14 g Methylaminchlorhydrat in 100 ccm Methanol mehrere Stunden zum Sieden, engt im Vakuum etwas ein und erhält nach dem Kühlen, Absaugen und Waschen mit Aceton und Äther 25 g gelbgrüner Kristalle (Chlorhydrat) vom Fp. 198-C.
Die freie Verbindung wird aus dem Chlorhydrat in farblosen Kristallen vom Fp. 160 bis 162 C (Methanol) erhalten.
Auf gleiche Weise (b) wurden über die Chlorhydrate erhal ten: a) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-di-(B-methoxyäthyl)-ester vom Fp. 106 bis 108 C.
b) N-Äthyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 122 bis 124 C.
c) N-Isopropyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 129 bis 131 C. <I>Beispiel 13</I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-thienyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester Man erhält die Lösung von 12 ccm Thiophen-2-aldehyd, 25 ccm Acetessigsäuremethylester und 8 g Methylamin-chlor- hydrat in 20 ccm Pyridin unter Rühren 2 Stunden bei 90 bis 100 C, gibt in Wasser, saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Weisse Kristalle vom Fp. 208 C (21 g aus Alkohol).
<I>Beispiel 14</I> N-Methyl-2,6-diphenyl-4 (4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester Nach etwa 20-stündigem Erhitzen von 15 g 4-Nitrobenzal- dehyd, 36 ccm Benzoylessigsäureäthylester und 9 g Methyl- amin-chlorhydrat in 30 ccm Pyridin auf 100C (Aussentempe ratur) wird in Eiswasser gegeben, der nach dem Abdekantie ren durch Zusatz von etwas Äther erhaltene kristalline Rück stand abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Es werden gelbe Kristalle (19 g) vom Fp. 200 C erhalten.
Der auf gleiche Weise nach 48-stündigem Erhitzen erhal- tene N-Methyl-2,4,6-tri-(4-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester besitzt einen Fp. von 166 C (Alkohol). <I>Beispiel 15</I> N-Methyl-2,6-di-(y-pyridyl)-4 (2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäurediäthylester Man erhitzt 15 g 2-Nitrobenzaldehyd, 38 g y-Pyridoylessig- säureäthylester und 9 g Methylamin-chlorhydrat in 60 ccm Pyridin etwa 3 Stunden auf 100 C, gibt in Eiswasser und erhält nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Ligroin/Benzol Kristalle (15 g) vom Fp. 115 C.
<I>Beispiel 16</I> N-Benzyl-2,6-dimethyl-4 (3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester Man erhitzt 17,5 g 3-Trifluormethylbenzaldehyd, 15 g Ben- zylamin-chlorhydrat und 25 ccm Acetessigsäuremethylester in 30 ccm Pyridin 4 Stunden auf etwa 90 C, gibt in Eiswasser, saugt ab und erhält aus Methanol 17g weisse Kristalle vom Fp. 115 C.
Der auf gleiche Weise dargestellte N-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester besitzt einen Fp. von 166 C.
The preparation of N-alkyl-1,4-dihydropyridines from aldehydes and β-alkylaminocrotonic acid esters is known [Belgian patent specification 710 391, Helv. Chim. Acta 41: 2066 (1958)].
It is also known that N-alkyl-1,4-dihydropyridines can also be obtained by oxidation of 1,4-dihydropyridines to pyridines, quaternization with alkyl halides and reduction of the quaternary ammonium compounds [see literature above].
The reaction of aldehydes with β-ketocarboxylic acid esters and ammonia, which is known for the preparation of 1,4-dihydropyridines, has not, however, been generally transferred to the preparation of N-alkyl-1,4-dihydropyridines from aldehydes, β-ketocarboxylic acid esters and alkylamines.
We have now found that N-substituted 1,4-dihydropyridines of the general formula
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) can also be obtained directly and in excellent yield if aldehydes of the general formula X-CHO and s-ketocarboxylic acid esters of the general formula R-CO-CH2COOR with salts of amines of the general formula R-NH2 are reacted in preferably in the presence of an acid acceptor.
In the above formulas: R is an aliphatic hydrocarbon radical which can be substituted by carboxy, carbalkoxy, alkoxy, alkylmercapto, alkylamino or dialkylamino, ring-closed and / or interrupted by heteroatoms, or optionally substituted by alkyl, alkoxy, nitro or halogen araliphatic hydrocarbon radical, R is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, aryl optionally substituted by alkyl, nitro or halogen, or a heterocyclic radical, R is an aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, which can also be ring-closed and interrupted by heteroatoms can, X is an aliphatic hydrocarbon radical,
which can be interrupted by heteroatoms, a cycloaliphatic hydrocarbon radical, a heterocyclic radical, an aryl radical optionally substituted by alkyl, alkoxy, carbalkoxy, carbalkoxyalkyl, alkylmercapto, trifluoromethyl, cyano, dimethylamino, nitro and / or halogen, or a Aralkyl or aralkenyl radicals which are optionally substituted in the same scope of meaning.
The salts of amines R-NH2 are acid addition salts with inorganic acids, e.g. Hydrogen halides, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid or organic acids, e.g. Acetic acid.
Basic compounds are suitable as acid acceptors, e.g. tertiary amines, such as trialkylamines, pyridine, picoline, quinoline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylpiperazine, and amines R — NH2 corresponding to the above amine salts.
Pyridine is particularly suitable. It is expediently used in an amount equivalent to the above amine salt or, if no organic solvent is used, in excess. There is no need to add an acid acceptor if one of the reaction components already has acid-binding properties. E.g. obtained even without the addition of a further acid acceptor from pyridine aldehydes, alkylamine salts and ß-ketocarboxylic acid esters by heating in organic solvents such as alcohols via the corresponding salts N-alkyl-4-pyridyl-1,4-dihydropyridines.
The compounds prepared by the process according to the invention have valuable pharmaceutical properties.
Above all, they show a clearly long-lasting, expanding effect on the coronary vessels and are also of interest as antihypertensive agents.
<I> Example 1 </I> N-methyl-2,4,6-trimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester. 8.8 g of acetaldehyde, 52 cc of ethyl acetoacetate and 16 g of methylamine chlorohydrate are kept in 40 ccm of pyridine 1! 2 to 1 hour at 100 ° C (AT), then added to ice water with stirring, after decanting and washing with water, absorbs in ether and, after decanting, receives the ether from petroleum ether (animal charcoal) 18 g of almost colorless crystals with a melting point of 84 C.
In the same way, with isobutyraldehyde, N-methyl-2,6-dimethyl-4-isopropyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained in white crystals of melting point 73 ° C. (28 g).
The melting point of the N-methyl-2,6-dimethyl-4-n-hexyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester is 65 C. Example <I> 2 </I> N-methyl-2 6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester After heating for two hours 21 g of benzaldehyde, 52 cc of ethyl acetoacetate and 16 g of methylamine chlorohydrate in 50 cc of pyridine at 100 ° C., add to ice water, sucks off, rinsed with water and obtained from about 250 to 300 cc of alcohol 36 g of yellow crystals with a melting point of 130 to 131 C.
The following were prepared in the same way: a) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of melting point 164 C. b) N-methyl-2, 6-dimethyl-4 (3-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of melting point 110 C. c) N-methyl-2,6-dimethyl-4- (phenyl-4 -oxyacetic acid ethyl ester) - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester of melting point 108 C.
d) N-isopropyl-2,6-dimethyl-4 (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of melting point 187 C.
e) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (2-nitro-3-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of mp. 164 C. f) N-methyl-2,6- dimethyl-4 (2-nitro-4-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, melting point 136 C. g) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-4- methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, m.p. 143 C. h) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (2-methoxy-4-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3 , 5-dicarboxylic acid dimethyl ester of melting point 178 C.
i) N-methyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitro-5-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, melting point 144 C. j) N-methyl-2,6 -Diethyl-4 (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid diethyl ester of mp. 66 C. k) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (4-carbmethoxyphenyl) -1,4- Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of melting point 149 C.
<I> Example 3 </I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-4-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 18.5 g of 4-chloro are heated -3-nitrobenzaldehyde, 25 cc of methyl acetoacetate and 8.5 g of methylamine chlorohydrate in 40 cc of pyridine for 1 hour at about 90 ° C., poured into water and obtained after suction and recrystallization from methanol 31 g of light brown crystals with a melting point of 128 C.
The following were obtained in the same way: a) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-6-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, melting point 192 C. b) Nn- Butyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitro-6-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of m.p. 158 C.
<I> Example 4 </I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester a) 14 g of 4-methoxybenzaldehyde and 25 cc of acetone are heated - Acetic acid methyl ester and 7 g of methylamine chlorohydrate in 20 cc of pyridine for 1 to 2 hours at 70 to 80 ° C, puts in water, sucks off and receives from 220 cc of methanol (animal charcoal) 18 g of white crystals with a melting point of 159 to 161 C.
b) After two hours of heating a solution of 14 g of 4-methoxybenzaldehyde, 25 cc of methyl acetoacetate, 7 g of methylamine chlorohydrate and 7 cc of pyridine in 100 cc of methanol, it is filtered off (animal charcoal) and cooled. After filtering off with suction and washing with cold ether, crystals of melting point 158 to 160 ° C. (14 g) are obtained.
The following were prepared in the same way: a) N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, melting point 119 to 122C (Example a) .
b) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (4-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, melting point 158 to 160 ° C. (Example a).
c) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (4-dimethylaminophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, melting point 145 to 146C (Example a). Example 5 N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid di-ss-propoxyethyl ester 15 g of 3-nitrobenzaldehyde are heated with 8 g of methylamine chlorohydrate and 40 cc of acetoacetic acid ss-propoxyethyl ester in 30 cc of pyridine at about 90 ° C. for 5 to 6 hours, poured water into ice and obtained 46 g of yellow crystals with a melting point of 53 to 56 ° C. after suction and drying, which are recrystallized from 700 to 800 cc of ligroin (animal charcoal). Light yellow crystals of m.p. 54 C.
<I> Example 6 </I> N-methyl-2,6-dimethyl-4-ethylphenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester After heating for 3 hours 13.4 g of hydrocinnamaldehyde, 25 cc of methyl acetoacetate and 8 g Methylamine chlorine hydrate in 20 cc pyridine is poured into ice water and filtered off with suction. From 100 cc of methanol, 12 g of white crystals with a melting point of 108 to 110 ° C. are obtained.
The dimethyl N-methyl-2,6-dimethyl-4-styryl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate obtained in the same way with cinnamaldehyde has a melting point of 146 to 148 ° C. (methanol). <I> Example 7 </I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 10 cc of pyridine-2-aldehyde, 28 cc Ethyl acetoacetate and 8 g of methylamine chlorohydrate in 20 cc of pyridine for 3/4 to 1 hour at about 90 C, then poured into water and obtained after suction and recrystallization from 100 cc of methanol 14 g of pale yellow crystals of melting point 104 to 106C.
The N-methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diisopropyl ester melts at 115 ° C.
The N-allyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester melts at 106 ° C. <I> Example 8 </I> N-methyl-2, 6-dimethyl-4 (ß-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid di (ß-propoxyethyl) ester After 3 to 4 hours of heating 10 ccm of 3-pyridine aldehyde, 40 cc of acetoacetic acid ss-propoxyethyl ester and 8 g of methylamine chlorohydrate in 30 cc of pyridine at about 90 ° C. are poured into ice water, filtered off and, after drying (33 g), recrystallized from 500 to 600 cc of ligroin / animal charcoal. Crystals of m.p. 56 C.
The following were prepared in the same way: a) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid di-ss-propoxyethyl ester of melting point 80 to 82- C (ligroin).
b) N-methyl-2,6-diethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester, m.p. 116 C.
<I> Example 9 </I> N-Benzyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester The solution of 10 cc of pyridine-2-aldehyde is heated , 25 cc of methyl acetoacetate and 15 g of benzylamine chlorohydrate in 100 cc of methanol to boiling overnight, evaporated in vacuo and obtained from 200 to 250 cc of acetone 20 g of pale yellow crystals with a melting point of 177 to 180 ° C. (HCl salt). The free compound melts at 130 C.
<I> Example 10 </I> N-Carbethoxymethyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester Heat 10 cc of pyridine-2-aldehyde, 25 cc Methyl acetoacetate and 14 g of ethyl aminoacetate chlorohydrate in 50 cc of methanol to boiling overnight, evaporated in vacuo, treated with acetone, filtered off with suction and evaporated again. The residue is dissolved in a little water, soda solution is added, and the solution is extracted several times with ether.
The crystals obtained after drying and distilling off the ether (12 g, melting point 85 to 90 ° C.) are recrystallized from ether / petroleum ether. White crystals of m.p. 102-104C.
The dimethyl N-carbethoxymethyl-2,6-dimethyl-4 (ss-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate obtained in the same way with pyridine-3-aldehyde has a melting point of 116 to 118.degree I> Example 11 </I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-tetrahydropyranyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 11 cc of α-tetrahydropyranaldehyde, 28 cc of ethyl acetoacetate and 8 g of methylamine chlorohydrate are heated to about 90 ° C. in 200 cc of pyridine for 4 hours.
It is then poured into ice water, filtered off with suction and, after recrystallization from alcohol, 18 g of white crystals of melting point 122 to 124 ° C. are obtained.
The dimethyl N-methyl-2,6-dimethyl-4 (α-tetrahydropyranyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate has a melting point of 133 ° C.
Example 12 below provides a comparison which proves the superiority of the process according to the invention (amine salt, method b) over the known process (amine, method a).
<I> Example 12 </I> N-Methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester a) After heating a solution for 2 to 3 hours of 20 cc of pyridine-2-aldehyde, 50 cc of methyl acetoacetate and 30 cc of a 30 to 40% strength aqueous methylamine solution in 100 cc of methanol at reflux is sucked off over animal charcoal and concentrated by half. After the addition of ether and cooling, 5 g of light yellow crystals are obtained. White crystals from methanol with a melting point of 160 to 162 C.
b) 20 cc of pyridine-2-aldehyde, 50 cc of acetoacetic acid methyl ester and 14 g of methylamine chlorohydrate in 100 cc of methanol are heated to boiling for several hours, concentrated in vacuo and, after cooling, suctioning off and washing with acetone and ether, 25 g are obtained yellow-green crystals (chlorohydrate) of m.p. 198-C.
The free compound is obtained from the hydrochloride in colorless crystals with a melting point of 160 to 162 ° C. (methanol).
In the same way (b) there were obtained via the chlorohydrates: a) N-methyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-di- (B-methoxyethyl) -ester from m.p. 106 to 108 C.
b) N-ethyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of m.p. 122 to 124 C.
c) N-isopropyl-2,6-dimethyl-4 (α-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester of melting point 129 to 131 C. <I> Example 13 </I> N- Methyl 2,6-dimethyl-4 (α-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester A solution of 12 cc of thiophene-2-aldehyde, 25 cc of methyl acetoacetate and 8 g of methylamine chlorine is obtained. hydrate in 20 cc of pyridine with stirring for 2 hours at 90 to 100 ° C., add to water, suction off and wash with water. White crystals, melting point 208 C (21 g from alcohol).
<I> Example 14 </I> N-methyl-2,6-diphenyl-4 (4-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester After about 20 hours of heating 15 g of 4-nitrobenzal Dehydration, 36 cc of ethyl benzoyl acetate and 9 g of methylamine chlorohydrate in 30 cc of pyridine at 100C (outside temperature) are poured into ice water, the crystalline residue obtained after decanting by adding a little ether is suctioned off and recrystallized from alcohol. Yellow crystals (19 g) with a melting point of 200 ° C. are obtained.
The N-methyl-2,4,6-tri- (4-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester obtained in the same way after 48 hours of heating has a melting point of 166 ° C. (alcohol ). Example 15 N-Methyl-2,6-di- (γ-pyridyl) -4 (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 15 g of 2-nitrobenzaldehyde are heated 38 g of γ-pyridoyl acetic acid ethyl ester and 9 g of methylamine chlorohydrate in 60 cc of pyridine for about 3 hours at 100 ° C., poured into ice water and obtained after drying and recrystallization from ligroin / benzene crystals (15 g) with a melting point of 115 ° C.
<I> Example 16 </I> N-Benzyl-2,6-dimethyl-4 (3-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 17.5 g of 3-trifluoromethylbenzaldehyde and 15 g of ben - Cylamine chlorohydrate and 25 cc of methyl acetoacetate in 30 cc of pyridine for 4 hours at about 90 ° C., poured into ice water, filtered off with suction and obtained from methanol 17 g of white crystals with a melting point of 115 C.
The N-benzyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitro-6-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, which is prepared in the same way, has a melting point of 166 C.