Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés aminocétoniques du phloroglucinol La présente invention concerne un procédé pour la pré paration de nouveaux dérivés aminocétoniques du phloro- glucinol. Ces dérivés sont utiles en thérapeutique.
Les nouveaux composés obtenus selon le procédé de l'in vention sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés de formule générale
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dans laquelle Ri, R2, R3 , identiques ou différents, représen tent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de préférence en Cl - C5 ;
soit R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe al kyle de préférence en Cl - C5, soit R4 et R5 considérés ensem ble étant susceptibles de former avec l'atome d'azote au quel ils sont liés un groupe hétérocyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir ou non un second hétéroatome choisi notamment parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, et pouvant présenter ou non des substitutions alkyle, aryle, amino, aminoalkyle, hydroxyle, hydroxyalkyle, anilide, et ami- doalkyle N-substitués ; et n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2 3 ou 4 ;
et, b) les sels d'addition d'acides des composés de fomule 1. Le procédé de préparation des composés de formule 1 se lon la réaction de Houben-Hoesch à partir du phloroglucinol ou d'un de ses éthers, et d'un nitrile convenablement substi tué, est caractérisé en ce que a) on condense un chloronitrile de formule NC - (CH2)n - Cl (V) où n a le sens donné ci-dessus, avec un composé choisi parmi le phloroglucinol et ses éthers de formule
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dans laquelle Ri, R., R3 sont définis comme ci-dessus et on fait réagir avec une amine de formule HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 ont le sens donné précédemment, dans un solvant anhydre,
en présence d'un courant gazeux d'HCl, à une tem- pérature comprise entre 50 C et la température d'ébullition du solvant et en ce que l'on hydrolyse la cétimine obtenue soit avant ou après la réaction avec l'amine pour obtenir le composé de formule 1. De préférence l'hydrolyse de la cétimine intermédiaire de formule
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est effectuée avant la réaction avec l'amine HNR4R5 . Cette réaction avec l'amine est effectuée à une tempéra ture comprise entre 5 C et la température d'ébullition du solvant utilisé, lorsque celui-ci est le diméthylformamide, cette réaction de condensation s'effectuera entre 20 C et 80,, C pendant 2 à 20 heures.
Ce procédé est plus pratique à utiliser que le procédé décrit dans le brevet suisse No 530369 quand on veut prépa rer un composé de formule I dans lequel l'hétérocycle repré- senté par _ NR4R5 présente des substituants susceptibles de réagir avec le composé de formule III, soit d'être détruits lors de l'élaboration d'un nitrile de formule NC(CH2)NR 4R5. Selon un autre mode d'exécution du procédé selon l'inven tion, la réaction du nitrile de formule V avec le composé de formule III s'effectue dans un solvant anhydre tel que les nitro- et les chloro-benzènes.
Les hétérocycles -NR4R5 mononucléaires peuvent com porter les substituants suivants : groupes alkyles linéaires ou ramifiés, phényle, phényle mono- ou polysubstitués par des restes alkyle en Cl à C,, hydroxyle, hydroxyalkyle, amino N-mono ou di-substitués par des restes alkyle en C, à C-), aminoalkyle, monoalkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ami- doalkyle, N-alkylamidoalkyle, N-arylamidoalkyle tel que N- phénylamidoalkyle.
Par groupe alkyle, on entend des chaînes hydrocarbo- nées linéaires ou ramifiées. De préférence lesdits groupes alkyle contiennent de 1 à 5 atomes de carbone. Parmi l'en semble des substituants portés par le cycle -NR4R5, les groupes préférés sont - CH@CH@OH@
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Parmi les groupes NR4R5 hétérocycliques qui convien nent, on peut mentionner notamment les groupes pyrrolidino, pyrazolidinyle, pipéridino, méthyl-4 pipéridino, pipérazino, sséthyl-4 pipérazino, ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino, (diéthyl- amino-2 éthyl)-4 pipérazino, [(N-diméthyl-2,6 phényl)acétami- do]-4 pipérazino, morpholino, diméthyl-3,5 morpholino,
thio- morpholino, diméthyl-3,5 thiomorpholino, azépino, imidazo- lidinyle.
Le procédé selon l'invention est appliqué en général pour préparer les composés dans lesquels
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Les sels d'addition d'acides qui conviennent sont ceux obtenus en particulier à partir d'acides minéraux, notam ment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, et à partir d'acides organiques tels que les acides oxalique, fumarique, maléique, malique, citri que, ascorbique, cyclohexylsulfamique, benzoïque, glutamique et aspaitique.
Les compositions thérapeutiques qui ont été expérimen tées chez l'homme peuvent renfermer en association avec un véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé selon la formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acide, com me ingrédient actif. Ces compositions thérapeutiques peuvent renfermer au plus 90 0/o en poids d'ingrédient actif, ledit ingrédient actif étant associé avec les excipients usuels, à savoir : les solutés isotoniques pour injection ou perfusion, le talc, le stéarate de magnésium (lubrifiant), les sucres, lac tose, glucose pour la préparation de comprimés et de dragées, ainsi que des capsules et gélules : conviennent également les excipients galéniques utilisés pour la fabrication des suppo sitoires.
De préférence les préparations à usages oraux renferment une dose de 0,01 g à 0,05 g de principe actif qui est adminis trée au patient 3 à 5 fois par jour, pendant la période de traitement.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'aci des non toxiques se sont révélés intéressants en thérapeutique en tant qu'agents vasodilatateurs et/ou antispasmodiques.
Bien entendu l'homme de métier est à même d'élaborer des synthèses analogues à celles préconisées dans la présente invention, par des essais simples.
D'autres avantages seront mieux compris à la lecture de la. description qui va suivre d'exemples qui sont donnés à titre illustratif. <I>Exemple 1</I> ssichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino) méthyl] célone.
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a) (Triméthoxy-2,4,6) w-chloroacétophénone.
Dans un réacteur contenant 750 cm.'; de chlorobenzène anhydre 1 mole de triméthoxybenzène et 1 mole de chloro- acétonitrile, on fait circuler un courant de HCl gazeux jus qu'à saturation. On filtre le chlorhydrate de cétimine obtenu, puis soumet ledit chlorhydrate à' une hydrolyse avec 1 litre d'eau à l'ébullition pendant 1 heure. On refroidit et filtre le précipité de (triméthoxy-2,4,6) w-chloroacétophénone. On sèche sous pression réduite avec P2O5 . F = 92o C. Rendement 74 %. b) Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino) méthyl] cétone.
On agite à 200 C pendant 15 heures et à 800 C pendant 1 heure 30 mn un mélange de 0,11 mole de (triméthoxy- 2,4,6) w-chloroacétophénone, 0,10 mole de (N-hydroxy-2 éthyl) pipérazine, 0,11 mole de K2CO3 sec, dans 60 mi de DMF anhydre.
On filtre la solution refroidie. On lave le précipité avec du DMF. On ajoute 100 ml d'éther et on verse 40 ml d'éther- HCl- 5N. Il se forme une huile. On décante le DMF et on reprend cette huile par 80 cm3 d'éther. On obtient un préci pité. Recristallisation dans 550 ml d'éthanol absolu.
On obtient 28,03 g de produit soluble dans l'eau. Rendement 68,19 Point de fusion 1460 C. <I>Exemple 2</I> Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(diéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone.
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a) Diéthylamino-2 éthylpipérazine. On verse, goutte à goutte, 12,51 g (0,0923 mole) de chlo- ro-1 diéthylamino-2 éthane dans une solution, maintenue à 60-70c, C, de 23,9 g de pipérazine anhydre (0,277 mole) dans 100 ml de dioxanne. II se forme un précipité de chlorhydrate de pipérazine.
On porte au reflux pendant 4 heures après fin d'intro duction du dérivé chloré. On filtre. On évapore le dioxanne. On reprend par une solution diluée de soude. On extrait par le chloroforme. On sèche sur Na2so4. On filtre et on éva pore le chloroforme. On reprend à l'éther et on précipite le produit sous forme de chlorhydrate à l'aide d'éther chlor hydrique. Le trichlorhydrate est recristallisé dans un mélange méthanol + acétate d'éthyle, on obtient 20 g de produit. Rendement 86 0/0. b) Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(diéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone.
18,26 g (0,0747 mole) de (triméthoxy-2,4,6) w-choroacéto- phénone, 10,31 g (0,0679 mole) de K2c03, et 0,0679 mole de diéthylamino 2 éthyl pipérazine dans 50 ml de diméthylfor- mamide anhydre sont agités pendant 24 heures à la tempé rature ambiante (15-250 C).
On filtre le précipité de KCI formé. On lave ce dernier avec le DMF. On précipite le trichlorhydrate à partir de sa base en solution dans le DMF au moyen d'une solution d'éther chlorhydrique. On recristallise le produit dans un mélange méthanol acétate d'éthyle.
On obtient 17.g de produit. Rendement 43,3 %. Spectre IR conforme.
0/o Cl identique au pourcentage théorique. Point de fusion<B>1700</B> C. <I>Exemple 3</I> a) Dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazinométhyl) cétone.
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On verse goutte à goutte dans une solution de 43 g (0,5 mole de pipérazine anhydre dans 100 ml de dioxanne, une solution de 40,43 g (0,166 mole) de triméthoxy-2,4,6 chloroacétophénone dans 150 ml de dioxanne. (La tempéra ture étant maintenue à 60-70o C). On porte au reflux pen dant 4 heures. Il se forme un précipité de chlorhydrate de pipérazine que l'on filtre. On évapore le dioxanne. On reprend par le minimum de solution de soude diluée. On extrait au chloro forme. On évapore le chloroforme.
On reprend à l'éther et on précipite le dichlorhydrate par l'éther chlorhydrique. Par cristallisation dans le méthanol on obtient 35,15 g de dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazino- @éthyl) cétone.
Rendement 57,6 0/o.
Point de fusion : décomposition à 200e C. On a pu isoler la base.
Point de fusion de la base 69ü C.
b) Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(N-diméthyl-2,6 phénylacétamido-4) pipérazino- méthyl] cétone. On agite à la température ambiante (15-25ü C) pendant 24 heures un mélange de 23 g (0,078 mole) de (triméthoxy- 2,4,6 phényl) (pipérazinométhyl) cétone, préparé comme ci- dessus 17,78 g (0,09 mole) de diméthyl-2,6 w-chloroacétanilide et 12,42 g (0,09 mole) de K@CO3 dans 50 ml de DMF. On filtre, lave le précipité avec 20 ml de DMF, puis deux fois avec 20 ml d'éther à chaque fois.
Un précipité apparaît dans le filtrat. On verse 16 ml d'éther chlorhydrique 5N dans le filtrat final. On filtre à nouveau, lave trois fois avec 10 ml d'éther à chaque fois, sèche au dessiccateur, puis à l'étuve. La recristallisation dans un mélange de 115 ml d'éthanol et 120 ml d'acétate d'éthyle donne 8.55 g de produit.
Rendement 20,4 %. % Cl mesuré 12,9 010. % Cl théorique 13,40/%. Pureté 96,7 0/0.
Spectre IR conforme.
Point de fusion instantané 198-200ü C. Décomposition à 1550 C.
On peut obtenir de la même manière que par les modes d'exécution des exemples précédents, les composés suivants 1. Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(-hydroxy- éthyl-4 pipérazino) méthyl] cétone, ayant un point de fusion = 146 C.
2. Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(diéthyl- amino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone, ayant un point de fusion = 170ü C.
3. Dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazino- méthyl) cétone, ayant un point de fusion de la base = 69-1 C.
On a résumé ci-aprés les résultats des essais pharmacolo giques et cliniques effectués avec les produits décrits ci-des- Le produit de l'exemple 1, le chlorhydrate de (triméthoxy- 2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone a donné les effets suivants chez l'animal <I>Toxicité aiguë</I> Chez. la souris par voie I.V. la DL.,, est égale à 80 4.6 mg/kg. A cette dose administrée par voie I.V., on a ob servé chez la souris une sédation, une hématurie, une vaso dilatation et une hypothermie (faible<B>0,70</B> C). Les animaux recevant une dose de 40 mg/kg par voie I.M. ne présentaient aucun symptôme.
<I>Propriétés vasodilatatrices périphériques</I> Injecté directement dans l'artère fémorale, le produit augmente le débit fémoral à partir de 1 mg/animal. Injecté à 3 chiens par voie intraveineuse, à la dose de 8mg/kg (1/1o de la DL50 IN. chez la souris), le produit aug mente, dans 4 essais sur 5, le débit artériel fémoral.
Par administration unique de 20 mg/kg à 4 chiens par voie intraduodénale, on constate que tous les animaux mon- trent une augmentation du débit fémoral. Cette augmenta tion se manifeste rapidement et dure environ 1 heure. Etude des propriétés vasodilatatrices cérébrales Injecté dans la carotide interne, le produit augmente modérément le débit carotidien à partir de 1 mg/anmal. Les résultats relatifs au produit de l'exemple I ont été comparés à ceux de l'acétylcholine (cf tableau 1).
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<I>Tableau <SEP> I</I>
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> P.A. <SEP> A <SEP> /o <SEP> Débit
<tb> Acétylcholine <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> ug <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 150
<tb> 20 <SEP> ug <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 175
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 33
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> -! <SEP> 33
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 29 Dans le tableau 1 et les tableaux suivants les différences exprimées en pourcentages J % sont exprimées par rapport à l'animal en expérimentation qui sert de témoin à lui-même on enregistre la normale puis on injecte le produit et on donne ainsi pour différence relative le :A %.
Cette méthode est rendue nécessaire compte tenu des divers paramètres pris en valeur absolue chez des animaux différents, aussi sélectionnés qu'ils soient.
Dans le tableau 1 et ceux qui suivent la pression artérielle, lue P.A., correspond à la différence entre la pression artériel le normale de l'animal en expérimentation avant l'injection du produit et celle observée après l'injection.
Injecté par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (1,/1o DL@ 511 I.V. chez la souris), le produit augmente le débit caro tidien ou le débit de l'artère cérébrale dans deux essais sur 3 pendant 10 mn.
Le chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (diéthyl- amino-2 éthyl) cétone, (Ex 2b), a une DL, 50 chez la souris par voie intraveineuse de 70 mg/kg. Ce produit ne présente pas d'effet vasodilatateur périphérique chez le chien aux doses allant jusqù à 7,5 mg/kg en perfusion pendant 4.5 mn.
En revanche, il est doué de propriétés antispasmodiques sur les organes isolés à action musculaire ; sur l'intestin du chien in situ à des doses de 3 à 5 mg par voie intraveineuse, il bloque les spasmes provoqués par le chlorure de baryum.
Le chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (diéthyl- amino-4 butyl) cétone, produit de l'exemple 3c a une DL.,, de 46 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Il n'est pas vasodilatateur, mais il est un antispasmodique à action musculaire in vitro et in vivo.
Le dichlorhydrate de (triméthoxy-2.4,6 phényl) [(ss-hy- droxyéthyl-4 pipérazino)méthyl] cétone, de produit de l'exem ple 4c, présente une DL50 de 190 mg/kg par voie intravei neuse chez la souris. II présente une action vasodilatatrice périphérique sur le débit de l'artère fémorale après injection de 5 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien, perfusé en 5 minutes.
Le produit de l'exemple 8, le chlorhydrate de (triéthoxy- 2,4,6 phényl) (diéthylamino-3 propyl) cétone, a une DLM par voie intraveineuse chez la souris de 35 mg/kg. Il a été administré à 6 chiens, 5 fois par voie I.V. aux doses de 3 mg/kg (3 essais) et de 5 mg/kg (2 essais), une fois par voie I.D. à la dose de 10 mg/kg.
Les résultats montrent que le produit de l'exemple 8 exer ce un effet vasodilatateur périphérique, sans effet secondaire sur la fréquence cardiaque.
AE(-15+13) Le produit de l'exemple 9b, le chlorhydrate de (triéthoxy- 2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone, a une DL,,,, dé 60 mg/kg par voie I.V. chez la souris, et s'avère être un agent vasodilatateur comme le montrent les résultats des expérien ces effectuées chez te chien.
L'effet dilatateur fémoral ou cérébral atteint son maxi mum 2 mn après le début de la perfusion puis diminue pour disparaître après arrêt de la perfusion dans un laps de temps nettement supérieur à 5 mn.
Le chlorhydrate de (trihydroxy-2,4,6 phényl) (isopropyl- amino-méthyl) cétone, produit de l'exemple 10b, a une DL,,, par voie I.V. chez la souris de 475 mg/kg. A cette dose les animaux traités présentaient les symptômes suivants : séda- tion, piloérection. Chez les animaux ayant reçu une dose de 240 mg/kg I.M. de ce produit, on a observé une hypothermie de - 2,8o C, et l'absence de môdification du comportement des réflexes. ssEtude des propriétés ss-stimulantes: 1 o Utérus de rate en oestrus.
A. Utérus isolé A la dose de 47 mcg/ml, le produit ne modifie pas le péristaltisme spontané (8 organes).
B. Utérus in situ Injecté par voie I.V. à la dose de 47 mg/kg (1/1o DL50 I.V. chez la souris), le produit diminue l'amplitude et la fré quence des contractions spontanées, dans 5 essais sur 6. En moyenne, dans les 5 essais, l'index péristaltique est diminué de 47 0/0. L'effet apparaît le plus souvent en moins de 5 mn. Le retour à la normale est très variable d'un essai à l'autre 44 mn, 20 mn, 18 mn, 26 mn, 4 mn. 20 Oreillette isolée de cobaye.
A des doses de 0,01 à 1,000 mcg/ml, le produit n'exerce plus aucun effet inotrope ou chronotrope positif. A ces dose; il n'est pas non plus ss-bloquant.
3o Hémodynamique cardiaque chez le chien anesthésié. Le produit de l'exemple 10b a été injecté par voie I.V. à 2 chiens à la dose de 47,5 mg/kg (1/1o DL50 T.V. chez la sou rie). Il ne se comporte pas comme un -stimulant. Le débit coronarien est légèrement augmenté.
Pour le produit de l'exemple 12, on a trouvé chez la sou ris, par voie I.V., une DL., égale à 68 4 mg/kg (61 à 76 mg/kg). . <I>Les symptômes observés sont les suivants</I> Sédation, hématurie, vasodilatation périphérique même à dose non toxique, la mort se produit par arrêt respiratoire.
Aucun symptôme n'a été observé chez les animaux ayant reçu 34 mg/kg I.M. ; en particulier, le comportement et les réflexes des animaux sont normaux, aucun effet tranquilli sant ou analgésiques n'a été décelé. <I>Propriétés antispasmodiques</I> <I>1. In vitro</I> <I>A. Duodénum de rat.</I> Organes au repos.
A la dose de 100 mcg/ml, il produit une forte chute du tonus des organes.
<I>Vis-à-vis du chlorure de baryum.</I>
Il exerce un effet antispasmodique proportionnel à la dose et réversible par lavage.
La DAN dose active évaluée comme la<B>DL.,</B> est voisine de 2,8 g/ml. L'activité musculotrope de cette-substance est voisine de celle de la papavérine. <I>Vis-à-vis de l'acétylcholine.</I>
Il exerce un effet antispasmodique proportionnel à la dose. La DA50 est voisine de 35 g/ml. Sur ces organes, la DA;, de la papavérine était de 4 g/ml.
L'activité neurotrope du produit est donc nettement infé rieure à son activité musculotrope. <I>B. Uretère de cobaye.</I> Même à la dose de 1 mg/ml, il ne modifie pas le tonus des organes, il diminue l'effet péristaltogène du baryum pro portionnellement à la dose
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- <SEP> 25 <SEP> 0110 <SEP> à <SEP> 10 <SEP> g/ml
<tb> - <SEP> 60 <SEP> 0/0 <SEP> à <SEP> 50 <SEP> g/ml
<tb> - <SEP> 80 <SEP> 0/0 <SEP> à <SEP> 100 <SEP> 19/m1
<tb> -- <SEP> 100 <SEP> 0/o <SEP> à <SEP> 1 <SEP> mg/ml C. Utérus de rat en ostrus. A la dose de 7 g/ml, il diminue le péristaltisme spontané dans trois essais sur six après un temps de contact de 15 minutes. <I>2. In vivo</I> <I>A. Iléon in situ de cobaye.</I>
A la dose de 7 mg/kg I.V. (1/1o DL50 I.V. chez la souris), il diminue modérément le péristaltisme spontané. En moyen ne, sur 5 animaux, l'index péristaltique est abaissé de 58 0/0 pendant 10 à 20 minutes et pour l'un d'entre eux pendant plus d'une heure. On observe un léger effet hypertenseur pendant l'injection. <I>B. Uretère in situ chez le chien.</I> A la dose de 7 mg/kg I.V., il abaisse la pression de 43 à 73 0/0 dans l'uretère haute pression et de 31 à 73 0/o dans l'uretère basse pression pendant moins de 10 mn dans deux essais et pendant plus de 30 mn dans un troisième essai. <I>Propriétés vasodilatatrices périphériques</I> Injecté par voie I.A. ou par voie I.V. (7 mg/kg), il aug mente le débit artériel fémoral, de façon durable (8 à 30 mn).
Action sur la cholérèse Chez le rat, à la dose de 7 mg/kg I.V., il exerce un léger effet hyperchlorétique (30 0/o) pendant 75 mn. L'index cho- lérétique est égal à 40.
En ce qui concerne le produit de l'exemple 13, on a trouvé chez la souris par voie I.V. une<B>DL.,</B> de 140 8 mg/ kg avec les symptômes suivants: vasodilatation périphérique, lacrymation, excitation puis sédation, hématurie.
Les animaux ayant reçu 68 mg/kg par voie I.M. montrent une légère sédation et une légère hypothermie (-0,3o C). <I>Propriétés antispasmodiques</I> <I>10 Intestin</I> <I>A. Duodénum isolé de rat.</I>
Il exerce un effet antispasmodique vis-à-vis du chlorure de baryum proportionnel à la dose. La<B>DL,,</B> = 3,819/m1. Il exerce un effet antispasmodique vis-à-vis de l'acétyl choline proportionnel à la dose mais à doses plus élevées que dans le cas du chlorure de baryum. La DA5o = 19 pg/ml.
<I>B. Iléon in situ de cobaye.</I>
A la dose de 14 mg/kg I.V. (1/1o DL50 I.V. chez la souris), il diminue ou arrête le péristaltisme intestal spontané. En moyenne, dans 5 essais, l'index péristaltique est diminué de 67 % . L'effet est immédiat et se prolonge 10 à 30 mn dans 3 essais, plus de 50 mn dans les 2 autres essais.
Sur la pression artérielle, le produit, soit est légèrement hypertenseur (+ 15 0/0 + 25 0/0), soit exerce une action bi- phasique : hypotension fugace suivie d'une légère hyperten sion (7 à 20 0/0). <I>20 Uretère</I> <I>A. Uretère isolé de cobaye.</I>
Il est inactif à la dose de 100 g/ml ; il diminue de 40 % à 250 g/ml et de 95 0/o à 500 g/ml le péristaltisme provo qué par le chlorure de baryum.
<I>B. Uretère in situ de chien.</I>
Injecté à 3 chiens à la dose de 14 mg/kg I.V. (1/1o DL, I.V. chez la souris), il abaisse la pression dans l'uretère hau- @I En injection in tra- artérielle. te pression > (43 à 67 0,\o) pendant 10 à 50 mn et dans l'ure tère basse pression (25 à 63 0/0) pendant 10 à 45 mn.
L'action sur la pression artérielle et la fréquence cardia que est nulle. La respiration est légèrement accélérée pendant l'injection du produit.
Cholérèse Chez le rat anesthésié, le produit de l'exemple 13, à la dose de 14mg/kg I.V. (11/'1o DL," I.V. chez la souris) exerce un léger effet cholérétique (+36 pendant 45 mn. L'index cholérétique est égal à 34.
Vasodilatation: périphérique étudiée chez <I>le chien</I> Les résultats sont rapportés dans les tableaux IV et V.
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<I>Tableau <SEP> IV</I>
<tb> Débit <SEP> A <SEP> 0/0 <SEP> A <SEP> o/0 <SEP> 1 <SEP> 0!0 <SEP> -10/0
<tb> fémoral <SEP> Débit <SEP> Résistance <SEP> Dose <SEP> Débit <SEP> Résistance <SEP> No
<tb> ml/mn <SEP> Dose <SEP> fémoral <SEP> fémorale <SEP> de <SEP> papavérine <SEP> fémoral <SEP> fémorale <SEP> essai
<tb> 15 <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> mcg <SEP> - <SEP> 29 <SEP> -22 <SEP> (l') <SEP> 106
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 43 <SEP> -29 <SEP> (l') <SEP> 100mcg <SEP> + <SEP> 35 <SEP> -26 <SEP> (l')
<tb> 15 <SEP> 10-mg <SEP> - <SEP> 106 <SEP> -51 <SEP> (l') <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> :- <SEP> 200 <SEP> -66 <SEP> (85")
<tb> 46 <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> + <SEP> 13 <SEP> -12 <SEP> (30") <SEP> 10 <SEP> mcg <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 114
<tb> 46 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 22 <SEP> -18 <SEP> (l') <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> - <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> (l <SEP> ')
<tb> 36 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 75 <SEP> -43 <SEP> (4') <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 28 <SEP> <B>-26</B> <SEP> (4')
<tb> <I>20 <SEP> <B>En</B> <SEP> injection <SEP> intraveineuse</I>
<tb> <I>Tableau <SEP> V</I>
<tb> Débit <SEP> 4 <SEP> 0/0 <SEP> A <SEP> 0/0
<tb> Dose <SEP> fémoral <SEP> Débit <SEP> Résistance
<tb> mg/kg <SEP> Mode <SEP> d'administration <SEP> ml/mn <SEP> fémoral <SEP> fémorale <SEP> Durée
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 4' <SEP> 50 <SEP> + <SEP> 20 <SEP> <B>-23</B> <SEP> 8 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 2'30 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 51 <SEP> -38 <SEP> 20 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 3'30 <SEP> 23 <SEP> + <SEP> 105 <SEP> <B>-56</B> <SEP> 6 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 3' <SEP> 38 <SEP> + <SEP> 68 <SEP> -40 <SEP> 45 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> en <SEP> 3' <SEP> 68 <SEP> + <SEP> 29 <SEP> <B>-26</B> <SEP> 45 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> perfusion <SEP> en <SEP> 36' <SEP> 73 <SEP> + <SEP> 31 <SEP> -24
<SEP> de <SEP> la <SEP> perfusion
<tb> 14 <SEP> perfusion <SEP> en <SEP> 30' <SEP> 67 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> puis <SEP> - <SEP> 39 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> puis <SEP> + <SEP> 64 <SEP> - Ce produit exerce un effet vasodilatateur périphérique remarquable, la pression artérielle ne varie pas. <I>Vasodilatation cérébrale</I> Elle est mesurée sur le débit de la carotide interne. Le produit à la dose de 14 mg/kg IN. (2 fois en injection, 2 fois en perfusion) ne modifie pas le débit de la carotide interne.
Le produit de l'exemple 14 présente chez la souris, par voie I.V. une DL-o de 52 4 mg/kg. Chez les animaux en observation, on note une dyspnée aux doses fortes. Par voie gastrique la DL., est de 135 mg/kg.
Aucun symptôme, si ce n'est une légère hypothermie (-1,5o C) n'apparaît chez les animaux ayant reçu 26 mg/kg I.M.
<I>Propriétés antispasmodiques</I> 1 0<I>In vitro.</I>
<I>A. Duodénum de rat.</I>
Vis-à-vis du chlorure de baryum, ce produit exerce un effet antispasmodique proportionnel à la concentration. La dose effective 50 (DA50) est voisine de 2,5 g/ml. L'activité antispasmodique musculotrope de cette substance est voisine de celle de la papavérine.
Vis-à-vis de l'acétylcholine, il exerce un effet antispasmo dique proportionnel à la dose. La DA50 est voisine de 25 g/ ml. L'activité musculotrope du produit est donc environ 10 fois plus importante que son activité neurotrope. <I>B. Uretère de cobaye.</I> Administré préventivement, il diminue l'effet contractu- rant du chlorure de baryum d'environ 75 0/0 à la concentra tion de 100 Ilg/mi, et d'environ 40 o à la concentration de 50 mcg/ml. Le chlorure de baryum ne retrouve son effet initial qu'après 2 ou 3 lavages.
<I>29 In vivo.</I>
<I>A. Iléon in situ de cobaye.</I>
A la dose de 5 mg/kg I.V. (1/10 DL50 I.V. chez la souris) il diminue modérément le péristaltisme spontané. En moyen- ne sur 5 animaux, l'index péristaltique est diminué de 68 % pendant 10 minutes dans 2 cas, pendant 30 à 45 minutes dans les 3 autres cas.
On observe un effet hypotenseur fugace pendant l'injec tion.
<I>B. Utérus in situ de rate.</I>
Administré à 5 animaux par voie veineuse à la dose de 5 mg/kg il diminue moyennement le péristaltisme utérin. Cet effet débute entre la 7e et la 20e minute suivant l'injection et dure 30 à 120 minutes. <I>C.</I> Uretère <I>in situ de chien.</I> A la dose de 5 mg/kg I.V. il abaisse la pression de 16 % à 33 0/o dans l'uretère haute pression dans 2 essais, ne la modifie pas dans un 3e essai. La pression dans l'uretère basse pression n'est jamais abaissée.
On n'observe aucun effet sur la pression artérielle. <I>Propriétés vasodilatatrices périphériques</I> Injecté par voie I.A. ou par voie I.V. (5 mg/kg) il aug mente le débit artériel fémoral de façon durable. Action sur la cholérèse Chez le rat à la dose de 5 mg/kg I.V. il exerce un léger effet hypercholérétique (40 %) entre la 15e et la 90e minute suivant l'injection.
Les produits obtenus avec le procédé selon l'invention se sont révélés intéressants en clinique dans le traitement des spasmes, des migraines et des troubles circulatoires.
Chez l'homme, d'excellents résultats peuvent être obtenus dans le traitement des spasmes gastro-intestinaux avec les dérivés correspondant aux exemples 2b, 3c à la dose de 0,02 à 0,04 g par cachets ou capsules, trois à cinq fois par jour.
De même le produit de l'exemple 10b a pu être administré chez l'homme à la dose de 10 centigrammes, cette dose étant administrée 4 à 6 fois par jour sous forme de cachets ou de comprimés.
On a pu administrer le produit de l'exemple 2 en clinique par voie injectable (ampoules injectables isotonisées conte nant 2 mg de principe actif) ou le traitement de l'artérite notamment comme vasodilatateur périphérique.
Le produit de l'exemple 13 a donné de bons résultats dans le traitement des coliques néphrétiques chez l'homme. Il a pu être administré sous forme de cachet ou comprimé renfermant 0,02 à 0,05 g de principe actif, à raison de 3 à 4 cachets ou comprimés par jour.
On a pu utiliser chez l'homme le produit de l'exemple 14 en ampoules injectables isotonisées dosées à un ou deux milligrammes et en comprimés, cachets ou capsules dosés à 0,01 g, ce produit ayant donné d'excellents résultats dans le traitement des coliques néphrétiques.
Process for the preparation of novel aminoketone derivatives of phloroglucinol The present invention relates to a process for the preparation of novel aminoketone derivatives of phloroglucinol. These derivatives are useful in therapy.
The new compounds obtained according to the process of the invention are chosen from the group consisting of a) the derivatives of general formula
EMI0001.0002
in which R 1, R 2, R 3, which may be identical or different, each represent the hydrogen atom or a preferably C 1 -C 5 alkyl group;
either R4 and R5, which are identical or different, each represent the hydrogen atom or an alkyl group, preferably of C1 - C5, or R4 and R5 considered together being capable of forming with the nitrogen atom to which they are linked a heterocyclic group of 5 to 7 vertices which may or may not contain a second heteroatom chosen in particular from sulfur, nitrogen and oxygen atoms, and which may or may not have alkyl, aryl, amino, aminoalkyl, hydroxyl or hydroxyalkyl substitutions, anilide, and N-substituted amidalkyl; and n is an integer having the value of 1, 2 3 or 4;
and, b) the acid addition salts of the compounds of formula 1. The process for preparing the compounds of formula 1 according to the Houben-Hoesch reaction starting from phloroglucinol or one of its ethers, and from a suitably substituted nitrile is characterized in that a) a chloronitrile of formula NC - (CH2) n - Cl (V) where n has the meaning given above is condensed with a compound chosen from phloroglucinol and its ethers formula
EMI0001.0012
in which Ri, R., R3 are defined as above and reacted with an amine of formula HNR4R5, in which R4 and R5 have the meaning given above, in an anhydrous solvent,
in the presence of a gaseous stream of HCl, at a temperature between 50 ° C. and the boiling point of the solvent and in that the ketimine obtained is hydrolyzed either before or after the reaction with the amine to obtain the compound of formula 1. Preferably hydrolysis of the intermediate ketimine of formula
EMI0002.0000
is carried out before the reaction with the amine HNR4R5. This reaction with the amine is carried out at a temperature between 5 ° C. and the boiling point of the solvent used, when the latter is dimethylformamide, this condensation reaction will take place between 20 ° C. and 80 ° C. for 2 to 20 hours.
This process is more convenient to use than the process described in Swiss Patent No. 530369 when it is desired to prepare a compound of formula I in which the heterocycle represented by NR4R5 has substituents capable of reacting with the compound of formula III. , or to be destroyed during the production of a nitrile of formula NC (CH2) NR 4R5. According to another embodiment of the process according to the invention, the reaction of the nitrile of formula V with the compound of formula III is carried out in an anhydrous solvent such as nitro- and chloro-benzenes.
The mononuclear -NR4R5 heterocycles may have the following substituents: linear or branched alkyl groups, phenyl, phenyl mono- or polysubstituted by C 1 to C, alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino N-mono or di-substituted by residues C, to C-) alkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, aminoalkyl, N-alkylamidoalkyl, N-arylamidoalkyl such as N-phenylamidoalkyl.
The term “alkyl group” is understood to mean linear or branched hydrocarbon chains. Preferably said alkyl groups contain from 1 to 5 carbon atoms. Among all the substituents carried by the -NR4R5 ring, the preferred groups are - CH @ CH @ OH @
EMI0002.0009
Among the heterocyclic NR4R5 groups which are suitable, there may be mentioned in particular the pyrrolidino, pyrazolidinyl, piperidino, 4-methyl piperidino, piperazino, 4-ssethyl piperazino, 4-ss-hydroxyethyl piperazino, (2-diethyl-amino-ethyl) -4 groups piperazino, [(N-dimethyl-2,6 phenyl) acetaminophen] -4 piperazino, morpholino, 3,5-dimethyl morpholino,
thiomorpholino, 3,5-dimethyl thiomorpholino, azepino, imidazolidinyl.
The process according to the invention is applied in general to prepare the compounds in which
EMI0002.0018
The acid addition salts which are suitable are those obtained in particular from mineral acids, in particular hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric acids, and from organic acids such as oxalic and fumaric acids. , maleic, malic, citric, ascorbic, cyclohexylsulfamic, benzoic, glutamic and aspaitic.
The therapeutic compositions which have been experimented with in humans can contain in association with a physiologically acceptable vehicle at least one compound according to formula I or one of its acid addition salts, as an active ingredient. These therapeutic compositions may contain at most 90% by weight of active ingredient, said active ingredient being combined with the usual excipients, namely: isotonic solutions for injection or infusion, talc, magnesium stearate (lubricant), sugars, lac tose, glucose for the preparation of tablets and dragees, as well as capsules and gelatin capsules: galenic excipients used for the manufacture of suppositories are also suitable.
Preferably, the preparations for oral use contain a dose of 0.01 g to 0.05 g of active principle which is administered to the patient 3 to 5 times a day, during the treatment period.
The compounds of formula I and their addition salts of non-toxic aci have proved to be useful therapeutically as vasodilators and / or antispasmodics.
Of course, the person skilled in the art is able to develop syntheses similar to those recommended in the present invention, by simple tests.
Other advantages will be better understood on reading the. description which follows of examples which are given by way of illustration. <I> Example 1 </I> [2,4,6-trimethoxyphenyl] [(ss-4-hydroxyethyl-piperazino) methyl] celone ssichlorohydrate.
EMI0002.0020
a) (Trimethoxy-2,4,6) w-chloroacetophenone.
In a reactor containing 750 cm. '; of anhydrous chlorobenzene, 1 mole of trimethoxybenzene and 1 mole of chloroacetonitrile, a stream of HCl gas is circulated until saturation. The ketimine hydrochloride obtained is filtered off, then said hydrochloride is subjected to hydrolysis with 1 liter of boiling water for 1 hour. The precipitate of (2,4,6-trimethoxy) w-chloroacetophenone is cooled and filtered. It is dried under reduced pressure with P2O5. M.p. 92o C. Yield 74%. b) [2,4,6-trimethoxy phenyl] [ss-4-hydroxyethyl piperazino) methyl] ketone dihydrochloride.
Stirred at 200 C for 15 hours and at 800 C for 1 hour 30 minutes a mixture of 0.11 mole of (trimethoxy-2,4,6) w-chloroacetophenone, 0.10 mole of (N-hydroxy-2 ethyl ) piperazine, 0.11 moles of dry K2CO3, in 60 ml of anhydrous DMF.
The cooled solution is filtered. The precipitate is washed with DMF. 100 ml of ether are added and 40 ml of ether-HCl-5N are poured in. An oil forms. The DMF is decanted and this oil is taken up in 80 cm3 of ether. Precipity is obtained. Recrystallization from 550 ml of absolute ethanol.
28.03 g of product soluble in water are obtained. Yield 68.19 Melting point 1460 C. <I> Example 2 </I> [2,4,6-trimethoxy phenyl] [(2-diethylamino-4-ethyl) piperazinomethyl] ketone trihydrochloride.
EMI0003.0008
a) 2-Diethylaminoethylpiperazine. 12.51 g (0.0923 mole) of 1-chloro-2-diethylaminoethane are poured dropwise into a solution, maintained at 60-70 ° C, of 23.9 g of anhydrous piperazine (0.277 mole ) in 100 ml of dioxane. A precipitate of piperazine hydrochloride is formed.
The mixture is refluxed for 4 hours after the end of the introduction of the chlorinated derivative. We filter. The dioxane is evaporated off. It is taken up in dilute sodium hydroxide solution. Extracted with chloroform. It is dried over Na2so4. Filtered and eva pore the chloroform. The residue is taken up in ether and the product is precipitated in the hydrochloride form with hydrochloric ether. The trihydrochloride is recrystallized from a methanol + ethyl acetate mixture, 20 g of product are obtained. Yield 86%. b) [2,4,6-trimethoxy phenyl] [(2-diethylamino-4-ethyl) piperazinomethyl] ketone trihydrochloride.
18.26 g (0.0747 mole) of (2,4,6-trimethoxy) w-choroacetophenone, 10.31 g (0.0679 mole) of K2c03, and 0.0679 mole of 2-diethylamino ethyl piperazine in 50 ml of anhydrous dimethylformamide are stirred for 24 hours at room temperature (15-250 ° C.).
The KCl precipitate formed is filtered off. The latter is washed with DMF. The trihydrochloride is precipitated from its base in solution in DMF by means of a solution of hydrochloric ether. The product is recrystallized from a methanol mixture of ethyl acetate.
We obtain 17 g of product. Yield 43.3%. IR spectrum compliant.
0 / o Cl identical to the theoretical percentage. Melting point <B> 1700 </B> C. <I> Example 3 </I> a) (2,4,6-trimethoxyphenyl) (piperazinomethyl) ketone dihydrochloride.
EMI0003.0017
A solution of 40.43 g (0.166 mole) of 2,4,6-trimethoxy chloroacetophenone in 150 ml of dioxane is poured dropwise into a solution of 43 g (0.5 mole of anhydrous piperazine in 100 ml of dioxane. (The temperature being maintained at 60-70 ° C.) The mixture is refluxed for 4 hours. A precipitate of piperazine hydrochloride is formed, which is filtered. The dioxane is evaporated off. The residue is taken up in the minimum amount of solution. of dilute sodium hydroxide, extracted with chloroform, the chloroform evaporated.
The residue is taken up in ether and the dihydrochloride is precipitated with hydrochloric ether. By crystallization from methanol, 35.15 g of (2,4,6-trimethoxyphenyl) (piperazino- @ ethyl) ketone dihydrochloride is obtained.
Yield 57.6 0 / o.
Melting point: decomposition at 200 ° C. The base could be isolated.
Base melting point 69ü C.
b) [2,4,6-trimethoxy phenyl] [(N-dimethyl-2,6 phenylacetamido-4) piperazino-methyl] ketone dihydrochloride. A mixture of 23 g (0.078 mol) of (trimethoxy-2,4,6 phenyl) (piperazinomethyl) ketone, prepared as above, 17.78 g (17.78 g) is stirred at room temperature (15-25 ° C.) for 24 hours ( 0.09 mole) of 2,6-dimethyl-chloroacetanilide and 12.42 g (0.09 mole) of K @ CO3 in 50 ml of DMF. Filtered, the precipitate washed with 20 ml of DMF, then twice with 20 ml of ether each time.
A precipitate appears in the filtrate. 16 ml of 5N hydrochloric ether are poured into the final filtrate. It is filtered again, washed three times with 10 ml of ether each time, dried in a desiccator, then in an oven. Recrystallization from a mixture of 115 ml of ethanol and 120 ml of ethyl acetate gives 8.55 g of product.
Yield 20.4%. % Cl measured 12.9 010.% Cl theoretical 13.40 /%. Purity 96.7%.
IR spectrum compliant.
Instantaneous melting point 198-200ü C. Decomposes at 1550 C.
The following compounds can be obtained in the same way as by the embodiments of the preceding examples: 1. [2,4,6-trimethoxy-phenyl] [(-hydroxy-4-ethyl piperazino) methyl] ketone dihydrochloride, having a melting point = 146 C.
2. [Trimethoxy-2,4,6 phenyl] [(2-diethyl-amino-4-ethyl) piperazinomethyl] ketone trihydrochloride, having a melting point = 170 ° C.
3. (2,4,6-trimethoxyphenyl) (piperazinomethyl) ketone dihydrochloride, having a base melting point = 69-1 C.
The results of the pharmacological and clinical tests carried out with the products described below are summarized below. The product of Example 1, (trimethoxy- 2,4,6 phenyl) (3-pyrrolidino-propyl) hydrochloride ketone has produced the following effects in animals <I> Acute toxicity </I> In. the mouse by the I.V. route the LD 4 is equal to 80 4.6 mg / kg. At this dose administered I.V., sedation, hematuria, vasodilation and hypothermia (low <B> 0.70 </B> C) were observed in mice. Animals dosed at 40 mg / kg I.M. showed no symptoms.
<I> Peripheral vasodilator properties </I> Injected directly into the femoral artery, the product increases the femoral flow rate from 1 mg / animal. Injected into 3 dogs intravenously, at a dose of 8 mg / kg (1 / 1o of the IN LD50 in mice), the product increases, in 4 out of 5 trials, the femoral arterial flow.
By single administration of 20 mg / kg to 4 dogs by the intraduodenal route, it is observed that all the animals show an increase in the femoral flow. This increase manifests itself rapidly and lasts about 1 hour. Study of cerebral vasodilator properties Injected into the internal carotid artery, the product moderately increases the carotid flow from 1 mg / year. The results relating to the product of Example I were compared with those of acetylcholine (see Table 1).
EMI0004.0026
<I> Table <SEP> I </I>
<tb> Product <SEP> Dose <SEP> P.A. <SEP> A <SEP> / o <SEP> Flow
<tb> Acetylcholine <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 10 <SEP> ug <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 150
<tb> 20 <SEP> ug <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 175
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 33
<tb> Product <SEP> of <SEP> example <SEP> 1 <SEP>. <SEP>. <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> -! <SEP> 33
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 29 In table 1 and the following tables the differences expressed in percentages J% are expressed relative to the animal in the experiment which serves as a control for itself the normal is recorded then the product is injected and the relative difference is thus given: A%.
This method is made necessary in view of the various parameters taken in absolute value in different animals, however selected they may be.
In Table 1 and those which follow the arterial pressure, read P.A., corresponds to the difference between the normal arterial pressure of the animal in the experiment before the injection of the product and that observed after the injection.
Injected intravenously at a dose of 8 mg / kg (1, / 1o DL @ 511 I.V. in mice), the product increases the carotid flow or the flow of the cerebral artery in two trials out of 3 for 10 min.
(2,4,6-trimethoxyphenyl) (2-diethylamino-ethyl) ketone hydrochloride, (Ex 2b), has an LD.50 in mice intravenously of 70 mg / kg. This product does not exhibit a peripheral vasodilator effect in dogs at doses up to 7.5 mg / kg by infusion over 4.5 min.
On the other hand, it is endowed with antispasmodic properties on the isolated organs of muscular action; on the intestine of the dog in situ at doses of 3 to 5 mg intravenously, it blocks the spasms caused by barium chloride.
(Trimethoxy-2,4,6 phenyl) (4-diethyl-amino-butyl) ketone hydrochloride, product of Example 3c has an LD 4 of 46 mg / kg intravenously in mice. It is not a vasodilator, but it is an antispasmodic with muscular action in vitro and in vivo.
(Trimethoxy-2,4,6 phenyl) [(ss-hydroxyethyl-4 piperazino) methyl] ketone dihydrochloride, of the product of Example 4c, exhibits an LD50 of 190 mg / kg intravenously in mice. . It exhibits a peripheral vasodilator action on the flow rate of the femoral artery after injection of 5 mg / kg intravenously in dogs, infused over 5 minutes.
The product of Example 8, (triethoxy-2,4,6 phenyl) (3-diethylamino-propyl) ketone hydrochloride, had an intravenous MDL in mice of 35 mg / kg. It was administered to 6 dogs, 5 times by the I.V. route at doses of 3 mg / kg (3 trials) and 5 mg / kg (2 trials), once by the I.D. route at a dose of 10 mg / kg.
The results show that the product of Example 8 has a peripheral vasodilator effect, without side effects on heart rate.
AE (-15 + 13) The product of Example 9b, (triethoxy-2,4,6 phenyl) (3-pyrrolidino-propyl) ketone hydrochloride, has an LD ,,,, of 60 mg / kg per route. IV in mice, and is shown to be a vasodilator as shown by the results of experiments carried out in the dog.
The femoral or cerebral dilating effect reaches its maximum 2 minutes after the start of the infusion, then decreases to disappear after stopping the infusion within a period of time clearly greater than 5 minutes.
(2,4,6-trihydroxyphenyl) (isopropylamino-methyl) ketone hydrochloride, product of Example 10b, has an LD 4, I.V. in mice of 475 mg / kg. At this dose, the treated animals showed the following symptoms: sedation, piloerection. In animals dosed at 240 mg / kg I.M. of this product, hypothermia of -2.8 ° C was observed, and no change in reflex behavior was observed. ssStudy of ss-stimulating properties: 1 o Spleen uterus in estrus.
A. Isolated uterus At a dose of 47 mcg / ml, the product does not modify spontaneous peristalsis (8 organs).
B. Uterus in situ Injected by IV route at a dose of 47 mg / kg (1 / 1o LD50 IV in mice), the product decreases the amplitude and frequency of spontaneous contractions, in 5 out of 6 trials. On average , in the 5 tests, the peristaltic index is reduced by 47%. The effect appears most often in less than 5 minutes. The return to normal is very variable from one test to another 44 minutes, 20 minutes, 18 minutes, 26 minutes, 4 minutes. 20 Isolated guinea pig auricle.
At doses of 0.01 to 1,000 mcg / ml, the product no longer exerts any positive inotropic or chronotropic effect. At these doses; it is not ss-blocking either.
3o Cardiac hemodynamics in the anesthetized dog. The product of Example 10b was injected by I.V. route into 2 dogs at a dose of 47.5 mg / kg (1 / 1o LD50 T.V. in sufferers). He does not behave like a stimulant. Coronary flow is slightly increased.
For the product of Example 12, an LD equal to 684 mg / kg (61 to 76 mg / kg) was found in mice by I.V. route. . <I> The symptoms observed are as follows </I> Sedation, hematuria, peripheral vasodilation even at non-toxic doses, death occurs by respiratory arrest.
No symptoms were observed in animals given 34 mg / kg I.M.; in particular, the behavior and reflexes of the animals are normal, no tranquilizing or analgesic effects have been detected. <I> Antispasmodic properties </I> <I> 1. In vitro </I> <I> A. Rat duodenum. </I> Organs at rest.
At a dose of 100 mcg / ml, it produces a sharp drop in organ tone.
<I> With respect to barium chloride. </I>
It exerts an antispasmodic effect proportional to the dose and reversible by washing.
The active dose DAN evaluated as the <B> DL. </B> is close to 2.8 g / ml. The musculotropic activity of this substance is similar to that of papaverine. <I> With respect to acetylcholine. </I>
It exerts an antispasmodic effect proportional to the dose. The DA50 is close to 35 g / ml. On these organs, the AD 4 of papaverine was 4 g / ml.
The neurotropic activity of the product is therefore markedly lower than its musculotropic activity. <I> B. Guinea pig ureter. </I> Even at a dose of 1 mg / ml, it does not modify the tone of the organs, it reduces the peristaltogenic effect of barium proportionally to the dose
EMI0005.0007
- <SEP> 25 <SEP> 0110 <SEP> to <SEP> 10 <SEP> g / ml
<tb> - <SEP> 60 <SEP> 0/0 <SEP> to <SEP> 50 <SEP> g / ml
<tb> - <SEP> 80 <SEP> 0/0 <SEP> to <SEP> 100 <SEP> 19 / m1
<tb> - <SEP> 100 <SEP> 0 / o <SEP> to <SEP> 1 <SEP> mg / ml C. Rat uterus in ostrus. At a dose of 7 g / ml, it reduces spontaneous peristalsis in three out of six trials after a contact time of 15 minutes. <I> 2. In vivo </I> <I> A. Ileum in situ of guinea pig. </I>
At a dose of 7 mg / kg I.V. (1 / 1o LD50 I.V. in mice), it moderately reduces spontaneous peristalsis. On average, on 5 animals, the peristaltic index is lowered by 58% for 10 to 20 minutes and for one of them for more than an hour. A slight hypertensive effect is observed during the injection. <I> B. Ureter in situ in dogs. </I> At a dose of 7 mg / kg IV, it lowers the pressure from 43 to 73 0/0 in the high pressure ureter and from 31 to 73 0 / o in the ureter low pressure for less than 10 minutes in two tests and for more than 30 minutes in a third test. <I> Peripheral vasodilator properties </I> Injected by I.A. or I.V. route (7 mg / kg), it increases the femoral arterial flow in a lasting way (8 to 30 min).
Action on choleresis In rats, at a dose of 7 mg / kg I.V., it exerts a slight hyperchloretic effect (30 0 / o) for 75 minutes. The choleretic index is equal to 40.
With regard to the product of Example 13, a <B> DL. </B> of 140 8 mg / kg was found in mice intravenously with the following symptoms: peripheral vasodilatation, lacrymation, excitation then sedation, hematuria.
Animals given 68 mg / kg I.M. showed slight sedation and slight hypothermia (-0.3o C). <I> Antispasmodic properties </I> <I> 10 Intestine </I> <I> A. Isolated rat duodenum. </I>
It exerts an antispasmodic effect vis-à-vis barium chloride proportional to the dose. The <B> DL ,, </B> = 3.819 / m1. It exerts an antispasmodic effect vis-à-vis acetyl choline proportional to the dose but at higher doses than in the case of barium chloride. The DA50 = 19 pg / ml.
<I> B. Ileum in situ of guinea pig. </I>
At a dose of 14 mg / kg I.V. (1 / 1o LD50 I.V. in mice), it decreases or stops spontaneous intestal peristalsis. On average, in 5 trials, the peristaltic index was reduced by 67%. The effect is immediate and lasts 10 to 30 minutes in 3 trials, more than 50 minutes in the other 2 trials.
On arterial pressure, the product is either slightly hypertensive (+ 15 0/0 + 25 0/0), or exerts a two-phase action: fleeting hypotension followed by a slight hypertension (7 to 20 0/0) . <I> 20 Ureter </I> <I> A. Isolated ureter of guinea pig. </I>
It is inactive at a dose of 100 g / ml; it decreases by 40% at 250 g / ml and from 95 0 / o at 500 g / ml the peristalsis caused by barium chloride.
<I> B. Ureter in situ of dog. </I>
Injected into 3 dogs at a dose of 14 mg / kg I.V. (1 / 1o DL, I.V. in mice), it lowers the pressure in the high ureter. By intra-arterial injection. pressure> (43 to 67 0, \ o) for 10 to 50 min and in low pressure urea (25 to 63%) for 10 to 45 min.
The action on the arterial pressure and the cardiac frequency is null. Breathing is slightly accelerated during the injection of the product.
Choleresis In the anesthetized rat, the product of Example 13, at a dose of 14 mg / kg IV (11 / '1o DL, "IV in mice) exerts a slight choleretic effect (+36 for 45 min. choleretic is 34.
Vasodilation: peripheral studied in <I> dogs </I> The results are reported in Tables IV and V.
EMI0006.0008
<I> Table <SEP> IV </I>
<tb> Flow <SEP> A <SEP> 0/0 <SEP> A <SEP> o / 0 <SEP> 1 <SEP> 0! 0 <SEP> -10/0
Femoral <tb> <SEP> Flow <SEP> Resistance <SEP> Dose <SEP> Flow <SEP> Resistance <SEP> No
<tb> ml / min <SEP> Dose <SEP> femoral <SEP> femoral <SEP> of <SEP> papaverine <SEP> femoral <SEP> femoral <SEP> test
<tb> 15 <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> mcg <SEP> - <SEP> 29 <SEP> -22 <SEP> (l ') <SEP > 106
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 43 <SEP> -29 <SEP> (l ') <SEP> 100mcg <SEP> + <SEP> 35 <SEP> -26 < SEP> (the)
<tb> 15 <SEP> 10-mg <SEP> - <SEP> 106 <SEP> -51 <SEP> (l ') <SEP> 1 <SEP> mg <SEP>: - <SEP> 200 <SEP> -66 <SEP> (85 ")
<tb> 46 <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> + <SEP> 13 <SEP> -12 <SEP> (30 ") <SEP> 10 <SEP> mcg <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP > 114
<tb> 46 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 22 <SEP> -18 <SEP> (l ') <SEP> 100 <SEP> mcg <SEP> - <SEP> 12 <SEP > - <SEP> 11 <SEP> (l <SEP> ')
<tb> 36 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 75 <SEP> -43 <SEP> (4 ') <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 28 <SEP > <B> -26 </B> <SEP> (4 ')
<tb> <I> 20 <SEP> <B> In </B> <SEP> intravenous <SEP> injection </I>
<tb> <I> Table <SEP> V </I>
<tb> Flow <SEP> 4 <SEP> 0/0 <SEP> A <SEP> 0/0
<tb> Dose <SEP> femoral <SEP> Flow <SEP> Resistance
<tb> mg / kg <SEP> Mode <SEP> of administration <SEP> ml / min <SEP> femoral <SEP> femoral <SEP> Duration
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> in <SEP> 4 '<SEP> 50 <SEP> + <SEP> 20 <SEP> <B> -23 </B> <SEP> 8 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> in <SEP> 2'30 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 51 <SEP> -38 <SEP> 20 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> in <SEP> 3'30 <SEP> 23 <SEP> + <SEP> 105 <SEP> <B> -56 </B> <SEP> 6 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> in <SEP> 3 '<SEP> 38 <SEP> + <SEP> 68 <SEP> -40 <SEP> 45 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> injection <SEP> in <SEP> 3 '<SEP> 68 <SEP> + <SEP> 29 <SEP> <B> -26 </B> <SEP> 45 <SEP> mn
<tb> 14 <SEP> infusion <SEP> in <SEP> 36 '<SEP> 73 <SEP> + <SEP> 31 <SEP> -24
<SEP> of <SEP> the <SEP> infusion
<tb> 14 <SEP> infusion <SEP> in <SEP> 30 '<SEP> 67 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> then <SEP> - <SEP> 39 <SEP> - <SEP> 8 < MS> then <SEP> + <SEP> 64 <SEP> - This product has a remarkable peripheral vasodilator effect, arterial pressure does not vary. <I> Cerebral vasodilation </I> It is measured on the flow of the internal carotid artery. The product at a dose of 14 mg / kg IN. (Twice by injection, twice by infusion) does not modify the flow of the internal carotid artery.
The product of Example 14 exhibits in mice, by the I.V. route, an LD-o of 52 4 mg / kg. In animals under observation, dyspnea is noted at high doses. By gastric route, the LD is 135 mg / kg.
No symptoms except slight hypothermia (-1.5o C) appeared in animals given 26 mg / kg I.M.
<I> Antispasmodic properties </I> 1 0 <I> In vitro. </I>
<I> A. Rat duodenum. </I>
With respect to barium chloride, this product exerts an antispasmodic effect proportional to the concentration. The effective dose 50 (DA50) is close to 2.5 g / ml. The musculotropic antispasmodic activity of this substance is close to that of papaverine.
With respect to acetylcholine, it exerts an antispasmodic effect proportional to the dose. The DA50 is close to 25 g / ml. The musculotropic activity of the product is therefore approximately 10 times greater than its neurotropic activity. <I> B. Guinea pig ureter. </I> Administered preventively, it decreases the contracting effect of barium chloride by about 75% at the concentration of 100 µg / mi, and by about 40 ° at the concentration of 50 mcg / ml. Barium chloride only regains its initial effect after 2 or 3 washes.
<I> 29 In vivo. </I>
<I> A. Ileum in situ of guinea pig. </I>
At a dose of 5 mg / kg I.V. (1/10 LD50 I.V. in mice) it moderately reduces spontaneous peristalsis. On average over 5 animals, the peristaltic index is reduced by 68% for 10 minutes in 2 cases, for 30 to 45 minutes in the other 3 cases.
A fleeting hypotensive effect is observed during the injection.
<I> B. Uterus in situ of spleen. </I>
Administered to 5 animals by the venous route at a dose of 5 mg / kg, it moderately reduces uterine peristalsis. This effect begins between the 7th and the 20th minute after the injection and lasts 30 to 120 minutes. <I> C. </I> Ureter <I> in situ of dog. </I> At a dose of 5 mg / kg IV it lowers the pressure by 16% to 33 0 / o in the high pressure ureter in 2 attempts, do not modify it in a 3rd attempt. The pressure in the low pressure ureter is never lowered.
No effect on blood pressure is observed. <I> Peripheral vasodilator properties </I> Injected by I.A. or I.V. route (5 mg / kg) it increases the femoral arterial flow in a lasting way. Effect on choleresis In rats at a dose of 5 mg / kg I.V., it exerts a slight hypercholeretic effect (40%) between the 15th and the 90th minute following the injection.
The products obtained with the process according to the invention have proved to be useful clinically in the treatment of spasms, migraines and circulatory disorders.
In humans, excellent results can be obtained in the treatment of gastrointestinal spasms with the derivatives corresponding to Examples 2b, 3c at a dose of 0.02 to 0.04 g per tablets or capsules, three to five times per day.
Likewise, the product of Example 10b could be administered to humans at a dose of 10 centigrams, this dose being administered 4 to 6 times per day in the form of cachets or tablets.
The product of Example 2 could be administered in the clinic by injection (isotonized injectable ampoules containing 2 mg of active principle) or the treatment of arteritis, in particular as a peripheral vasodilator.
The product of Example 13 has given good results in the treatment of renal colic in man. It could be administered in the form of a cachet or tablet containing 0.02 to 0.05 g of active principle, at a rate of 3 to 4 cachets or tablets per day.
The product of Example 14 could be used in humans in isotonized injectable ampoules dosed at one or two milligrams and in tablets, cachets or capsules dosed at 0.01 g, this product having given excellent results in the treatment. renal colic.