Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren .zur Herstellung neuer und wertvoller Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl oder Alkoxyreste substituiert sind,
Die durch das Symbol R wiedergegebenen Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Die Ringe A und B können unsubstituiert oder in beliebiger Weise durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein: Nitro, Trifluormethyl, Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom und Jod), Alkyl, so z. B. niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, usw.) und Alkoxy, wie z. B. niederes Alkoxy (z. B.
Methoxy, Äthoxy, usw.).
Erfindungsgemäss werden die Benzodiazepinderivate der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin R obige Bedeutung hat, die Ringe A und B unsubstituiert oder in der oben erwähnten Weise substituiert sind und der Rest R Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt, mit Hydrazin umsetzt.
Unter Bezugnahme auf die vorgenannte allgemeine Formel, in welcher der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, können die Verbindungen auch in der isomeren Form vorliegen. Die Strukturformel ist die folgende:
EMI1.3
Die Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise nach der Methode herstellen, wie sie in Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1964) beschrieben worden ist.
Ist der Rest R ein Alkylrest, so ist er vorzugsweise ein niedriger Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Ist der Rest R ein Aralkylrest, so ist er beispielsweise der Benzylrest, der Phenäthylrest usw.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol, einem wässrigen Gemisch davon usw., ungefähr bei Zimmertemperatur oder nötigenfalls unter Erhitzen bis in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchgeführt. Für praktische Zwecke wird man im allgemeinen ca. 1 bis ca. 10 Mol Hydrazin pro Mol der Verbindung der Formel II verwenden.
Die so erhaltenen 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren, indem man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft.
Die verfahrensgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate der Formel I sind neue Verbindungen und zeichnen sich durch beruhigende Wirkungen aus. Sie eignen sich daher als sogenannte minor tranquillizers . Ausserdem können sie auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer Benzodiazepinderivate verwendet werden, welche ihrerseits Muskelrelaxantien, krampfiösende Mittel und Sedativa sind und beruhigende Wirkungen haben.
Die Benzodiazepinderivate der Formel I können oral oder parenteral als solche oder in einer geeigneten Form, z. B. als Pulver, als Granulat, in Form von Tabletten oder in Form von Injektionslösungen, in Beimischung mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln oder Hilfsstoffen, verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Benzodiazepinderivate, vom Ausmass der Erkrankung usw. ab. Im allgemeinen liegen die Werte im Bereiche von ca.
1 bis ca. 30 mg bei oraler Verabreichung und bei ca. 0,5 bis ca 10 mg bei parenteraler Verabreichung bei erwachsenen Menschen pro Tag.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei, sofern nichts anderes ausgesagt wird, Teile jeweils Gewichtsteile bedeuten.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-methylmercapto-5phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in 70 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu und lässt das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser, wobei man das 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol erhält man Kristalle. Schmelzpunkt 1750C (unter Braunwerden), 205 bis 207oC (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,9 Teilen 7-Chlor-1,3-dihydro-5 phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion in einer Mischung von 2,5 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd und 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu, worauf man das Gemisch während 24 Stunden stehen lässt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mittels Benzol liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 207ob (unter Zersetzung).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Chlor-3-isobutyl-2-methylmercapto 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in 150 Vol.-Teilen Methanol gibt man 40 Teile 100Yoiges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen.
Hierauf wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mittels Diäthyläther liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5 phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 1690C.
Elementaranalyse für ClsH2lCIN4:
C H N
Berechnet 66,95 6,21 16,44
Gefunden 67,21 6,19 16,70
Nach der selben Verfahrensweise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7-Chlor-2-hydrazino-5-(p-methoxyphenyl) 3H-1 ,4-benzodiazepin, farblose Kristalle vom Smp. 214 bis 2200C aus Benzol.
Elementaranalyse für C16H15CINaO:
C H N
Berechnet 61,05 4,80 17,80
Gefunden 60,93 4,67 17,83 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, weisse Kristalle vom Smp. 116 bis 1180C (unter Schäumen) durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol.
Elementaranalyse für C15H14N4 '/3C6H6:
C H N
Berechnet 73,89 5,84 20,28
Gefunden 73,86 5,47 20,44
2-Hydrazino-5-phenyl-7-trifluormethyl- 3H-1 ,4-benzodiazepin, kristallinisches Pulver vom Smp. 127C (unter Sinterung) und 133 bis 1350C (unter Schäumen) durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol.
Elementaranalyse für C16H13F3N4:
C H N
Berechnet 60,37 4,12 17,60
Gefunden 60,05 3,96 17,40
2-Hydrazino-7-methyl-5-phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin, farblose Kristalle vom Smp. 240 bis 241oC (unter Zersetzung) durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Diäthyläther.
Elementaranalyse für C16H16N4:
C H N
Berechnet 72,70 6,10 21,20
Gefunden 72,70 6,08 21,31 2-Hydrazino-7-methoxy-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin, Kristalle vom Smp. 110 bis 120 C durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol.
2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin, rötliche, viskose, ölige Substanz.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new and valuable benzodiazepine derivatives of the general formula:
EMI1.1
where R is hydrogen or a lower alkyl radical and the rings A and B are unsubstituted or substituted by identical or different nitro, trifluoromethyl, halogen, alkyl or alkoxy radicals,
The alkyl radicals represented by the symbol R are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl, tert-butyl, amyl, hexyl, etc. Rings A and B can be unsubstituted or substituted in any way by one or more of the following substituents: nitro, trifluoromethyl, halogen (i.e. chlorine, fluorine, bromine and iodine), Alkyl, e.g. Lower alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, etc.) and alkoxy such as. B. lower alkoxy (e.g.
Methoxy, ethoxy, etc.).
According to the invention, the benzodiazepine derivatives of the formula I are prepared by adding a compound of the general formula:
EMI1.2
wherein R has the above meaning, the rings A and B are unsubstituted or substituted in the manner mentioned above and the radical R represents hydrogen, an alkyl radical or an aralkyl radical, is reacted with hydrazine.
With reference to the aforementioned general formula in which the radical R represents a hydrogen atom, the compounds can also be present in the isomeric form. The structural formula is the following:
EMI1.3
The compounds of the formula II can be prepared, for example, by the method as described in Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1964).
If the radical R is an alkyl radical, it is preferably a lower alkyl radical having up to 6 carbon atoms, such as. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert. Butyl, amyl, hexyl, etc. If the radical R is an aralkyl radical, it is, for example, the benzyl radical, the phenethyl radical etc.
The reaction is generally carried out in the presence of a solvent, such as. As methanol, ethanol, an aqueous mixture thereof, etc., carried out at about room temperature or, if necessary, with heating to near the boiling point of the solvent. For practical purposes, one will generally use from about 1 to about 10 moles of hydrazine per mole of the compound of formula II.
The 2-hydrazinobenzodiazepine derivatives of the formula I obtained in this way can be isolated in a manner known per se, for example by evaporating the solvent from the reaction mixture.
The benzodiazepine derivatives of the formula I obtainable according to the process are new compounds and are characterized by calming effects. They are therefore suitable as so-called minor tranquillizers. In addition, they can also be used as starting materials for the production of other benzodiazepine derivatives, which in turn are muscle relaxants, antispasmodics and sedatives and have calming effects.
The benzodiazepine derivatives of the formula I can be administered orally or parenterally as such or in a suitable form, e.g. B. as powder, as granules, in the form of tablets or in the form of injection solutions, in admixture with other pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The dose to be administered depends on the type of benzodiazepine derivatives, the extent of the disease, etc. In general, the values are in the range of approx.
1 to about 30 mg for oral administration and about 0.5 to about 10 mg for parenteral administration in adult humans per day.
The invention is illustrated by the following examples, in which, unless otherwise stated, parts are parts by weight.
example 1
To a solution of 2 parts of 7-chloro-2-methylmercapto-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in 70 parts by volume of ethanol are added 5 parts by volume of 80% hydrazine hydrate and the mixture is left for 3 days Stand at room temperature. After the solvent has evaporated, a small amount of water is added to the residue, giving 7-chloro-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in the form of crystals. Crystals are obtained by recrystallization from a mixture of methylene chloride and benzene. Melting point 1750C (with browning), 205 to 207oC (with decomposition).
Example 2
To a solution of 2.9 parts of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepine-2-thione in a mixture of 2.5 parts by volume of dimethyl sulfoxide and 100 parts by volume Ethanol is added to 5 parts by volume of 80% hydrazine hydrate, whereupon the mixture is left to stand for 24 hours. After the solvent has been evaporated off under reduced pressure, the residue is diluted with water and then extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated. Treatment of the residue with benzene gives 7-chloro-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepine.
Recrystallization from a mixture of methylene chloride and benzene gives crystals with a melting point of 205 to 207ob (with decomposition).
Example 3
40 parts of 100% hydrazine hydrate are added to a solution of 1.6 parts of 7-chloro-3-isobutyl-2-methylmercapto 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in 150 parts by volume of methanol. The mixture is refluxed for 4.5 hours and then poured into water.
It is then extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated. Treatment of the residue with diethyl ether gives 7-chloro-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in the form of crystals. Recrystallization from a mixture of chloroform and n-hexane gives colorless crystals with a melting point of 168 to 1690C.
Elemental analysis for ClsH2lCIN4:
C H N
Calculated 66.95 6.21 16.44
Found 67.21 6.19 16.70
The following connections can also be made using the same procedure:
7-chloro-2-hydrazino-5- (p-methoxyphenyl) 3H-1, 4-benzodiazepine, colorless crystals of m.p. 214 to 2200C from benzene.
Elemental analysis for C16H15CINaO:
C H N
Calculated 61.05 4.80 17.80
Found 60.93 4.67 17.83 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, white crystals of melting point 116 to 1180 ° C. (with foaming) by recrystallization from a mixture of methylene chloride and benzene.
Elemental analysis for C15H14N4 '/ 3C6H6:
C H N
Calculated 73.89 5.84 20.28
Found 73.86 5.47 20.44
2-hydrazino-5-phenyl-7-trifluoromethyl-3H-1, 4-benzodiazepine, crystalline powder with a melting point of 127C (with sintering) and 133 to 1350C (with foaming) by recrystallization from a mixture of methylene chloride and benzene.
Elemental analysis for C16H13F3N4:
C H N
Calculated 60.37 4.12 17.60
Found 60.05 3.96 17.40
2-hydrazino-7-methyl-5-phenyl 3H-1, 4-benzodiazepine, colorless crystals from m.p. 240 to 241oC (with decomposition) by recrystallization from a mixture of chloroform and diethyl ether.
Elemental analysis for C16H16N4:
C H N
Calculated 72.70 6.10 21.20
Found 72.70 6.08 21.31 2-hydrazino-7-methoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine, crystals of melting point 110 to 120 ° C. by recrystallization from a mixture of methylene chloride and benzene.
2-hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, reddish, viscous, oily substance.