Verfahren zur Herstellung von 4IsopropylazetidinoC3.2-d thiazolidin-2-on.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-lsopropyl-azetidino{3.2-dSthiazolidin-2-on- der Formel
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worin R Wasserstoff darstellt Durch Acylierung kann man diese Verbindung in Verbindungen überführen in denen R eine Acylgruppe bedeutet.
Eine Acylgruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Der aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl; sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto; Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl-, oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatischaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine mono-, bioder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.
B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phe nyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Der araliphatische Rest in einer araliphatischen Carbonsäure ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bioder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederal kenyl; sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche
Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphati schen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono; di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder hetero cyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten kann z. B. für die entsprechenden cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vor zugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster
Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, vorzugsweise in a-, sowie B-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in a-, sowie B-Stellung, substituierter Carbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.
Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyli Cycloalkyl; Phenyl- oder Phenyl-niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl; Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Carbo-niederalkenyloxy; Carbo-cycloalkoxy; Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest).
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z. B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Solche Acylreste sind im Niederalkylteil. gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, welche im Niederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.
Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl; Äthyl-, n-Propyl; Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl- sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z. B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z. B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl; 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cyclo- heptenyl; sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkylniederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl; Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1 oder-1,2-äthyl; -1,1-, -1,2- oder 1,3-propyli -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.
B. eine 1; 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1; 2oder 3-Cyclohexenyl- oder 1; 2- oder 3-Cycloheptenyl-met hyii -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl; -vinyloder -allylgruppe darstellt.
Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z. B. ein Benzyl; 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1; 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl; Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl; Styryl- oder Cinnamylrest.
Heterocyclische Reste sind z. B. monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B.
2-Furylreste, oder bicyclische monoazycyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B. 2-Chinolinyloder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. 1-Isochinolinylreste, oder monocyclische thiaza- oder oxaza- sowie diazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidinylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische, insbesondere die obgenannten Reste enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.
Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopro pyloxy, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy, tert-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2 Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkylenyloxy, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen- oder Athylen; sowie Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z. B.
Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Pyridylmethoxygruppen, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxygruppen, oder Thienyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.
Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto; z. B: Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halo gen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.
Substituierte Aminogruppen smd mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino; z. B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Di äthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino; Piperidino; Morpholino-, Thiomorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, wowie Acylamino; insbesondere Niederalkanoylamino; wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen.
Ein Niederalkanoylrest ist z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbotert.-butyloxy- oder Carbo-tert-pentyloxygruppe.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z. B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen.
Ein Carbo-niederalkenylrest ist z. B. die Carbovinyloxygruppe, während Carbo-cycloalkoxy- und Carbo-phenylniederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z. B.
Carbo-adamantyloxy-, Carbo-benzyloxy- oder Carbodiphenyl- methoxy-, sowie Carboa4-biphenylyl-a-methyl-äthoxygrup- pen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest z. B. eine monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z. B. Carbo furylniederalkoxy-, wie Carbo-furfuryloxy-, oder Carbo-thienylniederalkoxy-, z. B. Carbo-2-thenyloxygruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder einen, in erster Linie unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest Ac' einer organischen Carbonsäure, insbesondere eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxyrest, z. B. den Carbotert.-butyloxy-, sowie den Carbo-tert.-pentyloxyrest, einen Carbo-cycloalkoxy-, z. B. Carbo-adamantyloxyrest, einen Car bo-phenyl-niederalkoxy-, z. B. Carbo-diphenylmethoxy-, sowie CarboXa4-biphenylyl-a-methyl-äthoxyWrest, oder einen Carbo-furylniederalkoxy-, z. B.
Carbo-furfuryloxyrest, darstellt
Die neuen Verbindungen werden in überraschender Weise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), worin X zusammen mit der Gruppe -C(=O > Gruppe eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet und für eine Gruppe der Formel -O-Rbo steht worin Rbo eine Arylmethylgruppe bedeutet, und Ro Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbaren Acylrest -C(=O)X darstellt, durch Bestrahlen mit Licht unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen und gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser in ein Zwischenprodukt der Formel
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überführt und dieses unter Umlagerung reduziert.
Wenn erwünscht, kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, in 3-Stellung acyliert, undloder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
In einer Arylmethylgruppe Rb0 stellt Aryl einen bi- oder polycyclischen insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest dar. Ein solcher Arylrest ist z. B. eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, sowie Naphthylgruppe: Substituenten solcher Gruppen sind z. B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, oder funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carbo xy, Carbo-niederalkoxy-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino; wie Diniederalkyl-aminogruppen, insbesondere gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B.
Halogenatome, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkyoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, die bei einem Phenylrest vorzugsweise in 3-, 4 und/oder 5-Stellung stehen, und/oder vor allem Nitrogruppen (bei einem Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).
Der Methylteil eines Arylmethylrestes Rbo kann gegebenenfalls einen organischen Rest z. B. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl; n-Butyl- oder tert Butylgruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine weitere Aryl-, z. B. Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z. B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkyl; z. B. Benzylgruppe, aufweisen.
Ein Rest Rb ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter a-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- undloder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter Benzyl-, sowie 1-Phenyläthyl- oder Benzhydrylrest, insbesondere 3oder 4-Methyoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl; 2-Nitrobenzyl- oder 3,4Dimethoxy-6-nitro-benzylrest Eine unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbare Acylgruppe AcO ist in erster Linie eine Gruppe der Formel -C(=O)-X, worin X die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für den obgenannten Rest der Formel -O-Rbo steht.
In einem Ausgangsmaterial der Formel I kann die Spaltung der Gruppe -C(=O)-X durch bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten Rbo längeroder kürzerwelliges Licht. So werden Gruppen der Formel -O-RboX in welchen Rbo einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290 mull, diejenigen, in welchen Rbo einen gegebenenfalls in 3-, 4 undloder Stellung, z.
B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl; z. B. Benzylrest, darstellt durch Bestrahlen mit ultra violeüem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 mu gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315 mu in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254 mull.
Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart-eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z. B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z. B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z. B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone, z. B. Aceton. Dabei arbeitet man vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das Bestrah lungsprodukt nachträglich mit Wasser behandeln, z. B.
indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt
Ein verfahrensgemäss erhältliches Zwischenprodukt mit einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung wird durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall, einer reduzierenden Metallegierung oder einem stark reduzierenden Metallsalz, unter milden Bedingungen und vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, in die gewünschte Verbindung der Formel 1 übergeführt
Reduzierende Metallegierungen sind z. B. Amalgame. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinklcupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink, z. B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z. B.
Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. Methanol. Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame; wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Ät- hern oder Niederalkanolen. Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-verbindungen, z. B. Chrom-IIchlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B.
Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyl äther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden
Die Einführung einer Acylgruppe Ac, insbesondere einer leicht, in erster Linie unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylgruppe Ac' in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dabei verwendet man die üblichen Acylierungsmittel, wie eine Säure oder deren reaktionsfähigen Derivate, jene z. B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, und diese, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z. B.
Triäthylamin oder Pyridin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl. gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthylester, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Fluoride oder Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierung kann auch stufenweise erfolgen, z. B. indem man eine erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff darstellt, mit einem Kohlensäuredihalogenid, insbesondere Phosgen, behandelt und eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, mit einem Alkohol, z.
B. einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, wie tert.-Butanol, umsetzt
Nach den obigen Verfahren erhältliche Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate mit salzbildenden Gruppen, in die in üblicher Weise im Hinblick auf die Racematspaltung geeignete Substituenten vorübergehend eingeführt werden können, können wie gewohnt, z. B.
durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form eines, unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man eine Säureverbindung IlIa mit der Formel
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in welcher Aca den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z.
B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und Ro für eine Carboxygruppe, -C(=O)-OH steht (Verbindung IIIa), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel III, worin Ro den Azidocarbonylrest -C(=O)-N3 darstellt (Verbindung IlIb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel III, worin Ro die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung IIIc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X (1V) behandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel II überführt, undloder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Umwandlung einer Säureverbindung IIIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid lIIb kann z. B. durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z. B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z. B. Benzyltrimethylammonium-azid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung Ilib kann in Aboder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen, z.
B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung lIIc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart der Verbindung der Formel IV direkt in das gewünschte Ausgangsmaterial überführen lässt.
Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV, d. h.
mit einem Alkohol der Formel Rb-OH, in erster Linie mit einem geeigneten Benzylalkohol, wie 4,5-Dimethoxy-nitro benzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.
Verfahrensgemäss erhältliche Ausgangsstoffe der Formel II können ineinander übergeführt werden.
Geschützte funktionelle Gruppen im Acylrest Aca können, wenn erwünscht, in üblicher Weise, z. B. hydrolytisch, reduktiv oder durch Behandeln mit Säure, freigesetzt werden. Ferner kann ein Acylrest Ac in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Umsetzen des Imidchlorids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, und Spalten des Iminoäthers, vorzugsweise unter sauren Bedingungen. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z. B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-diphenylmethoxyrestes, kann z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich in einfacher Weise in pharmakologisch wertvolle Verbindungen, z. B. vom 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typ mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, überführen lassen.
So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R einen Acylrest Ac, in erster Linie einen, insbesondere unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest Ac' darstellt, üblicherweise in Abwesenheit eines Kondensationsmittels, mit einem 3,3-Diformyl-acrylsäure-2-halogen.niederalkyl- ester der Formel
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worin Ro für eine 2-Halogenniederalkyl-, insbesondere für eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe steht, oder einem Tautomeren davon umsetzen und einen erhaltenen 2-(2-Ac-3-Isopropyl-7- oxo-2,6-diaza4-thia-6-bicyclo ,2,Olheptyl3,3-diformyl-pro- pionsäure-Rester der Formel
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durch Behandeln mit einem sauren Mittel in einen 7-Amino-3 formyl-2-cephem4-carbonsäure-RO-ester der Formel
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umwandeln; dieser kann, z.
B. nach der im österreichischen Patent Nr. 264 537 beschriebenen Methode, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren N-Acylderivate übergeführt werden.
In der obigen Reaktionsfolge wird die Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einem Diformylacrylsäure-2-halogenniederalkylester der Formel IV in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen, bei welchen eine Zersetzung des Olefins der Formel IV, das auch in hydratisierter Form, d. h.
-als 3,3-Diformyl-milchsäure-2-Ra-ester der Formel
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eingesetzt werden kann und unter den Reaktionsbedingungen Wasser verliert, weitgehend vermieden wird, d. h. bei etwa 50 "C bis etwa 120 "C, üblicherweise in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels, wie einem geeigneten, gegebenenfalls halogenierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. n-Octan oder Xylol, oder einem geeignete Trifluoressigsäure, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können), unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Stickstoffatmosphäre und oder ein einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Dabei wird die unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe Ac', z. B. ein tert.-Butyloxycarbonylrest, unter den Reaktionsbedingungen üblicherweise ebenfalls abgespalten.
Im Gegensatz zu den bekannten, in der obigen Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI ebenfalls verwendbaren 3-R-Azetidino[3,2-dlthiazolidin-2-onverbindungen, dessen Kohlenstoffatom in Stellung z. B.
durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiert ist, lassen sich die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen der 6-N-Acylamino-penicillansäure-Reihe herstellen, wodurch der synthetische Zugang zu Verbindungen des 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typs wesentlich vereinfacht wird.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich ebenfalls als Ausgangsstoffe zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antibiotischen Wirkungen gegen gram-positive und gramnegative Bakterien verwenden, und zwar wie folgt:
Oxydiert man eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, mit einem Mercaptan-zu-Disulfid-Oxydationsmittel, so gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zu einer Disulfidverbindung der Formel
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worin R1 und Rb für Wasserstoff stehen oder zusammen eine R2-Methylengruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz davon. In einer Verbindung der Formel X wird die Aminogruppe, z.
B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, acyliert, wobei eine durch die Reste R1 und R1 gebildete Methylengruppe, gegebenenfalls in modifizierter Form, gleichzeitig oder nachträglich abgespalten wird. Eine so erhältliche Verbindung der Formel VII, worin R1 für einen Acylrest Ac und R1 für Wasserstoff steht, wird mit Äthylenoxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, und man erhält so eine Verbindung der Formel
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worin man die primäre Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=O)-X1 veresterte Hydroxygruppe überführt Dabei steht X1 für eine verätherte Hydroxygruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Die so erhältliche Verbindung der Formel
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wird mit einer Verbindung der Formel
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worin Rn2 für einen, vorzugsweise leicht durch Wasserstoff ersetzbaren, organischen Rest eines Alkohols steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. In der Additionsverbindung der Formel
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wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel
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worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.
B. SMethylphe- nylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI7.3
worin jeder der Reste Ra, Rb und Rc für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (XIVb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel
EMI7.4
die Phosphoranylidenverbindung der Formel
EMI8.1
in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C(=O)-X, spaltet.
Oxydiert man in einer Verbindung der Formel
EMI8.2
die Carbinolgruppe der Formel -CH2-OH zu einer Formylgruppe der Formel -CHO, so erhält man, unter gleichzeitigem Ringschluss einer als Zwischenprodukt gebildeten Aldehydverbindung der Formel
EMI8.3
die Ceph-3-em-verbindungen der Formel
EMI8.4
worin R, für einen Acylrest Ac steht und R2 den organi schen Rest RB eines Alkohols darstellt, wobei, wenn erwünscht, die Acylgruppe Ac abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe acyliert undloder eine Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R2 übergeführt und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)
-O-R2 über geführt und/oder eine erhaltene Verbindung mit salzbilden der Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie
Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann.
Die Verbindungen der Formel XVII weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel XVII, worin R1 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em4-carbonsäu- reverbindungen.vorkommenden Acylrest steht und R2 Was serstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols bedeu tet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakte rien, z. B. Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien dieses Typs, z. B. in Verdün nungen bis zu 0,0001 ylml, und gegen gram-negative Bakte rien, z. B. Escherichia coli, wirksam.
Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest ist in erster Linie der 56-Dimethoxy- benzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Ät- hoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentyl- carbonyl- oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino; z.
B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl4-isoxazo lylcarbonyl-, 2{2-ChlorphenylS5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl; 2(2,6-DichlorphenyW5-methyl4-isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenylacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl; Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyl oxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl; a-Äthoxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl-, a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, wie einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.
B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienyl acetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl, oder a-Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B.
in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl- oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino; z. B., gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 1-Imidazolylacetyl; 1-Methyl 5-tetrazolylacetyl-, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl-, 1 ,2,4-Triazol-3-yl-thioacetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl; Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl; Methylthioacetyl; Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl; Chloracetyl-, Bromacetyl;
Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino- undloder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyk Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylace tyl-, Äthoxycarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl-, 2-Cyan-3-dimethylacrylyl- oder N-2-Chloräthylcarbamoylrest.
Verbindungen der Formel XVII, worin beide Reste R1 und R2 für Wasserstoff stehen, oder worin Rs Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt und R2 für einen zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines Alkohols R02 darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Oxydation von Verbindungen der Formel I kann mit Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-lll-salzen, z. B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogene, insbesondere Jod, Hypohalogenite, wie Alkalimetallhypohalogenite, Eisen-lll-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylate, z. B. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Äthanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.
Üblicherweise acyliert man das erhaltene Disulfid in rohem Zustand, z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, wie durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, wie einem Säurehalogenid, z. B. -chlorid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels oder basischen Mittels.
Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Disulfidverbindung der Formel VII mit Äthylenoxyd einsetzt, kommen z. B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwachsaurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure verwendet.
In einer Verbindung der Formel VIII wird die primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-Xt, insbesondere in eine Gruppe der Formel -O-C(=O)-O-Ra übergeführt, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, und in erster Linie für den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl- oder 2-Jod äthylrest steht.
In der obigen Acylierungsreaktion kann man die üblichen Acylierungsmittel, insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines vorzugsweise basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen.
Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z. B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z. B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähgie Ester, wie Ester von Säuren mit elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z. B. eine Verbindung der Formel VIII mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel IX, worin Xt für ein Halogen-, z. B. Chloratom, steht, mit einem geeigneten Alkohol, z.
B. 2,2,2-Trichloräthanol, in die gewünschte Verbindung der Formel IX umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas, z. B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.
In einer Verbindung der Formel X steht ein Rest RB2 in erster Linie für den tert-Butylrest.
Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel X an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel IX findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50 "C bis etwa 150 "C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/ oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z. B. azeotrop, entfernen kann.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigne ten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan oder Toluol, oder Lö sungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel Xl kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z. B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z. B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basi schen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z. B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen
Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin oder Collidin, durchge führt wird.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel XII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z. B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.
In einer Phosphinverbindung der Formel XIII bedeutet jede der Gruppen Ra, Rb und Re in erster Linie einen gegebenenfalls, z. B. durch verätherte oder veresterte Hydroxy- gruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z. B.
durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XII mit der Phosphinverbindung der Formel XIII, worin jede der Gruppe Ra, Rb und Re in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwen dig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur undloder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XIVa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (XlVb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z. B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XVII übergeführt werden.
Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-Xl in einer Verbindung der Formel XIV kann durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel erzielt werden. Diese Reaktion kann z. B. mit einem der oben beschriebenen chemischen Reduktionsmittel durchgeführt werden.
Die Oxydation einer primären Carbinolgruppe in eine Formylgruppe in einer Verbindung der Formel XV kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z. B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z. B.
Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa 1:1-Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder Ketenimine, z.
B. Diphenyl-N-p-tolylketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren ltataly- satoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z. B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.
Üblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Überschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.
Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt.
In einer Verbindung der Formel XVII kann eine Acylgruppe Ac, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine tert-Butyloxycarbonyl- gruppe z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z. B.
Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer Verbindung der Formel XVII, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2 vorzugsweise eine z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z. B. mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise ge schützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säureha logenid, z. B.
Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegen wart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des ent standenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederal kanol, z. B. Methanol, und Spalten des gebildeten Imino äthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vor zugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der Formel XVII kann die unsubstituierte Aminogruppe nach an sich bekann ten Acylierungsmethoden, z. B. wie oben beschrieben, acy liert werden, wobei man eine Acylgruppe auch stufenweise einführen kann. So kann man in die freie Aminogruppe einer
Verbindung der Formel XVII eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Te trazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, umsetzen; man gelangt so zu substituierten N-Niederalkanoylaminoverbindungen.
In einer Verbindung der Formel XVII mit einer verester ten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxyl gruppe der Formel -C(=G)-O-lRB darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem sau ren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,2 g 6-Amino-3-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyloxyearbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam in 45 ml Methylenchlorid und 65 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 2 ml Essigsäure versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre in einer Pyrexglasapparatur während 6 Stunden mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung solange geschüttelt, bis der pH-Wert auf 8-9 verbleibt. Die wässrige Phase wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extraktlösungen eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem 1:5-Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther kristallisiert und man erhält so das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclol4,2,0]oct-2- en-8-on, das bei 152-153 C (korr) schmilzt.
0,051 g 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclol4,2,01Oct-2-en- 8-on und 0,1 g Zinkstaub werden in einem Gemisch von 0,5 ml Wasser, 1 ml Aceton und 0,2 ml Eisessig aufgenommen und bei 22 während einer Stunde geschüttelt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zwischen 20 ml Essigsäureäthylester und 00 10 ml 1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung verteilt; die wässrige Phase wird mit 20 ml Essigsäure äthylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml 1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabi cyclo!3,2,Olheptan-7-on, das laut Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Systeme Toluol/Aceton 6 :4 und 8 :2) einheitlich ist und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 151-155 C schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 L, 3,32 ,u, 3,40 , 5,65 y 7,07 Il, 8,90 u 10,51 L und 11,17 ,.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf -10" mit 5,31 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10-ml-Lösung ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei -10" zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei -10" bis -5" gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei 0 bis -5" gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 25 und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches Öl; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 y 4,70 li, 5,60 , 5,82 u (Schulter), 5,93 ,u, 6,26 u, 6,71 L, 8,50 Kl, und 9,40 Il.
Ein Gemisch von 11 g rohem Penicillin-V-azid in 250 ml absolutem Benzol und 6,75 g 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylalkohol (F. 145-146 ) wird während 20 Minuten bei 75" erhitzt; es tritt eine starke Stickstoffentwicklung auf. Nach dem Abflauen der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt; man lässt während einer Stunde stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird auf eine Säule von 600 g Silikagel aufgetragen und chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 4-5 % Essigsäureäthylester, wird unver änderter 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylalkohol ausgewaschen und das gewünschte 344,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxycar- bonyl-aminof2,2-dimethyl-6-phenyloxyacetylamino-penam mit Methylenchlorid, enthaltend 7-15 % Essigsäureäthylester, eluiert.
Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan in Form von feinen hellgelben Kristallen, die nach zweimaligem Umkristallisieren bei 186-187 schmelzen; [a]2D0= +750 t10 (c = 1,072 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie auf Silikagel: Rf = 0,42 (System ToluoUEssigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,43 (System Toluol/Aceton 3 1) und Rf = 0,76 (System Toluol/Aceton 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Chloroform):
Xmax 342 m (± = 5650), 300 mu (± = 4150), 276 mu (± = 3400), 268 mll (E = 2950) und 243 mu (± = 10300), und Imin. 307 mu (±= = 4100), 279 mu (± = 3100), 272 mu (± = 2800) und 264 mu (±= = 2350);
Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,92 Il, 5,57 , 5,77 Il, 5,89 In, 6,31 FL, 6,57-6,65 ii, 6,83 13, 7,52 13, 8,22 13, 8,50 13, 9,37 y und 11,50 ,L (in Methylench riert während 30 Minuten mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis{2-oxo-3ssAN- phenylacetyl-aminokazetidin-4ss-y]]disulfid wird mit einem 19 :1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,36 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08 13, 5,62 13, 5,97 11 und 6,51 FL.
Eine Lösung von 0,35 g Bis-[2-oxo-3ss4N-phenylacetyl-ami- not4B-azetidinylldisulfid in 16 ml 9 : 1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa 5 mit etwa 3,2 g Äthylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 5 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bisl2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)4ss-azetidinyl]-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 19 :1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton das 4ss-(2-Hydroxyäthylmercapto)-3ss-(N-phenyl- acetyl-amino > azeüdin-2-on als einheitliches Produkt, das nach
Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyl äther bei 141-142 schmilzt; [a]2D = +44 +2 (c = 0,751 in Ät hanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System:
Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,01 13, 5,68 13, 6,01 13, 6,43 ij und 6,52 13,
Eine Lösung von 0,61 g 4ss42-Hydroxyäthylmercapto}3ss- (N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 tropfenweise mit 1,38 g Chlorameisensäu re-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei 0 und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das 3ss(N-Phenylacetyl-amino-4ss[242,2,2-trichlor- äthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptoiazetidin-2-on mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester.
Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten, F. 99-101 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod); [a]2D = +3 ir2 (c = 0,518 in Chloroform);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 , 5,58 , 5,64 13, 5,92 11 und 6,62 13,
Ein Gemisch von 1,0 g 3(N-Phenylacetyl-amino)4- [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptol-azetidin- 2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so den a-Hydroxy-a-{2-oxo- 3ssAN-phenylacetyl-amino)-4ss-[2-(2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxy > äthylmercapto1 -azetidinyll-es- sigsäure-tert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-(2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-aminop4ss{242,2,2- trichloräthoxycarbon oxytäthylmercaptor 1-azetidinyll-es sigsäure-tert.-butylester wird in 20 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei-10 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem a-Chlor-a-82-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino)4ss-2-2,2,2-trichlor-äthoxycarbonyl- oxySäthylmercapto}1-azetidinyll-essigsäure-tert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.
Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen a-Chlor-a-12-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-aminot4ss- [242,2,2-trichloräthoxycarbonyloxySäthylmercapto}1 -azetidi- nyll-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 1 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den α-[2-Oxo-3ss{N-phenylacetyl-amino)-4ss- [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) äthylmercaptol-1-azetidi- nyll-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel;
Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf =0,57 (System: ToluoVAceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 13, 3,42 13, 5,68 Il, 5,97 )1, 6,10 FL und 6,65 ,.
Ein Gemisch von 0,225 g a-12-Oxo-3ssAN-phenylacetyl- amino)4ss[2,2,2,2-trichloräthoxyearbonyloxy) äthylmercap to1-azetidinyll-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert- butylester in 10 ml eines 9 :1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15 gerührt Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so den a*ss42-Hydroxyäthylmercaptop2-oxo- 3B-(N-phenylacetyl-aminot 1 -azetidinyl)ol-triphenylphosphor- anyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf =0,24 (System: Toluol/Aceton 1:1).
Ein Gemisch von 0,221 g des rohen a{4ss42-Hydroxyät- hylmercaptof2-oxo-3ss-(N-phenylacetylamino)- 1-azetidinylla- triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte 7-(N-Phenylacetylamino)ceph-3-em-4-carbonsäu- re-tert-butylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten a+4frFormylmethyl- mercapto-2-oxo-3N-phenylacetyl-amino 1-azetidinylia- triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester bildet, wird mit einem 4 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,48 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Äthanol): Xmax 258 mull; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 13, 3,48 13, 5,62 y 5,81 , 5,9311, 6,10 U 6,67 13, 7,15 13, 7,31 13, 7,70 11, 8,65 y und 9,03 13,
Ein Gemisch von 0,03 g 7-(N-Phenylacetyl-aminotceph-3- em4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph-3- em4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 5 % Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf =0,49 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäu- re/Wasser 40 :24 :-6 : 30).
Process for the preparation of 4IsopropylazetidinoC3.2-d thiazolidin-2-one.
The present invention relates to a process for the preparation of 4-isopropyl-azetidino {3.2-d-thiazolidin-2-one- of the formula
EMI1.1
in which R represents hydrogen This compound can be converted into compounds in which R represents an acyl group by acylation.
An acyl group Ac primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclicaliphatic carboxylic acid, as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
The aliphatic radical of an aliphatic carboxylic acid, which term also includes formic acid, is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, such as an alkyl, alkenyl or alkynyl, in particular a lower alkyl or lower alkenyl; as well as a lower alkynyl radical which z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g.
B. by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylmercapto or optionally substituted phenylmercapto or phenyl-lower alkylmercapto; Lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy groups and halogen atoms, furthermore mono-, di- or poly-substituted by nitro groups, optionally substituted amino groups, acyl groups, such as lower alkanoyl groups, or optionally functionally modified carboxy groups such as carbo-lower alkoxy groups, optionally N-substituted carbamoyl or cyano groups be.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical of a corresponding carboxylic acid is an optionally substituted cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl group, or cycloalkyl or cycloalkenyl-lower alkyl or lower alkenyl group, wherein a cycloalkyl radical z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while a cycloalkenyl radical z. B. has up to 12, such as 3-8, especially 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms and 1 to 2 double bonds, and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g.
B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
The aromatic radical of a corresponding carboxylic acid is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, especially a Phe nyl, and a biphenylyl or naphthyl radical, which may be, for. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.
The araliphatic radical in an araliphatic carboxylic acid is e.g. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. up to three, optionally substituted mono-, bi or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals having aliphatic hydrocarbon radicals and is primarily a phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl; as well as phenyl-lower alkynyl radical, where such
Remnants z. B. 1-3 phenyl groups and optionally, z. B. like the above aliphatic and cycloaliphatic radicals, mono in the aromatic and / or aliphatic part; can be di- or polysubstituted.
Heterocyclic radicals in heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acids are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- or diazacyclic radicals of aromatic character, which optionally, z. B. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals can, for. B. have given meaning for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the esterifying organic radical is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical
Line the acyl radical of an optionally substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, preferably in the a- and B-position (ie an optionally substituted carbo-lower alkoxy radical in the lower alkyl part, preferably in the a- and B-position), and one optionally substituted in the lower alkenyl, Cycloalkyl, phenyl or
Phenyl-lower alkyl part-substituted lower alkenyli cycloalkyl; Phenyl or phenyl lower alkyl half esters of carbonic acid (i.e. a carbo-lower alkenyloxy; carbo-cycloalkoxy; carbo-phenyloxy or carbo-phenyl-lower alkoxy radical which is optionally substituted in the lower alkenyl, cycloalkyl; phenyl or phenyl-lower alkyl moiety).
Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic, e.g. B. contains one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, both the lower alkyl radical and the heterocyclic group may optionally be substituted. Such acyl radicals are in the lower alkyl part. optionally substituted carbo-lower alkoxy groups which contain an optionally substituted heterocyclic group of aromatic character in the lower alkyl radical.
A lower alkyl radical is e.g. B. a methyl; Ethyl, n-propyl; Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl and n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl group, while a lower alkenyl radical z. B. a vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl group, and a lower alkynyl radical z. B. may be a propargyl or 2-butynyl group.
A cycloalkyl group is e.g. B. a cyclopropyl, cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, and a cycloalkenyl z. B. a 2- or 3-cyclopentenyl; 1-, 2- or 3-cyclohexenyl- or 3-cycloheptenyl; and 2-cyclopropenyl group. A cycloalkyl lower alkyl or lower alkenyl radical is z. B. a cyclopropyl, cyclopentyl; Cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1 or-1,2-ethyl; -1,1-, -1,2- or 1,3-propyli-vinyl or -allyl group, while a cycloalkenyl-lower alkyl or -niederalkenylgruppe z.
B. a 1; 2- or 3-cyclopentenyl-, 1; 2 or 3-cyclohexenyl- or 1; 2- or 3-cycloheptenyl-met hyii -1,1- or -1,2-ethyl-, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl; represents -vinyl or -allyl group.
A naphthyl radical is a 1- or 2-naphthyl radical, while a biphenylyl group z. B. represents a 4-biphenylyl radical
A phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl radical is, for. B. a benzyl; 1- or 2-phenylethyl-, 1; 2- or 3-phenylpropyl-, diphenylmethyl; Trityl-, 1- or 2-naphthylmethyl; Styryl or cinnamyl radical.
Heterocyclic radicals are e.g. B. monocyclic monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals of aromatic character, such as pyridyl, z. B. 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl, thienyl, z. B. 2-thienyl, or furyl, z. B.
2-furyl radicals, or bicyclic monoazycyclic radicals of aromatic character, such as quinolinyl, e.g. 2-quinolinyl or 4-quinolinyl radicals, or isoquinolinyl, e.g. B. 1-isoquinolinyl radicals, or monocyclic thiaza or oxaza- and diazacyclic radicals of aromatic character, such as oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl, and pyrimidinyl radicals. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic, in particular lower alkyl or lower alkenyl radicals containing the above radicals.
Etherified hydroxyl groups are primarily lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopro pyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy groups, and substituted lower alkoxy, such as Halo-lower alkoxy, especially 2 halo-lower alkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy- or 2-Jodäthoxygruppen, also Niederalkylenyloxy, z. B. vinyloxy or allyloxy groups, lower alkylenedioxy, z. B. methylene or ethylene; and isopropylidenedioxy groups, cycloalkoxy, z. B.
Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy groups, phenyloxy groups, phenyl-lower alkoxy, e.g. B. benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy groups, or by monocyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic groups of aromatic character substituted lower alkoxy, such as pyridyl-lower alkoxy, z. B. 2-pyridylmethoxy groups, furyl-lower alkoxy, e.g. B. furfuryloxy groups, or thienyl-lower alkoxy, z. B. 2-thenyloxy groups to understand.
As etherified mercapto groups, lower alkyl mercapto; z. B: methyl mercapto or ethyl mercapto groups, phenyl mercapto groups or phenyl-lower alkyl mercapto, e.g. B. benzyl mercapto groups to mention.
Esterified hydroxyl groups are primarily halogen, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, and lower alkanoyloxy, z. B. acetyloxy or propionyloxy groups.
Substituted amino groups are mono- or disubstituted amino groups in which the substituents are primarily optionally substituted mono- or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, and acyl groups. Such amino groups are, in particular, lower alkylamino or di-lower alkylamino; z. B. methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino groups, or optionally by heteroatoms such as oxygen, sulfur or optionally, z.
B. by lower alkyl groups, substituted nitrogen atoms interrupted lower alkyleneamino groups, such as pyrrolidino; Piperidino; Morpholino, thiomorpholino or 4-methyl-piperazino groups, such as acylamino; especially lower alkanoylamino; such as acetylamino or propionylamino groups.
A lower alkanoyl radical is e.g. B. an acetyl or propionyl group.
A carbo-lower alkoxy radical is z. B. a carbomethoxy, carbethoxy, carbo-n-propyloxy, carbo-isopropyloxy, carbotert-butyloxy or carbotert-pentyloxy group.
Optionally N-substituted carbamoyl groups are e.g. B. N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, such as N-methyl, N-ethyl, N, N-dimethyl or N, N-diethyl-carbamoyl groups.
A carbo-lower alkenyl radical is z. B. the carbovinyloxy group, while carbo-cycloalkoxy and carbo-phenyl-lower alkoxy groups, in which the cycloalkyl or phenyl-lower alkyl radical have the above meaning, e.g. B.
Carbo-adamantyloxy, carbo-benzyloxy or carbodiphenyl-methoxy, and also Carboa4-biphenylyl-a-methyl-ethoxy groups represent. Carbo-lower alkoxy groups in which the lower alkyl radical z. B. contains a monocyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic group are, for. B. Carbo furylniederalkoxy-, such as Carbo-furfuryloxy-, or Carbo-thienylniederalkoxy-, z. B. Carbo-2-thenyloxy groups.
The compounds of the present invention can exist in the form of mixtures of isomers or as pure isomers.
Particularly valuable are compounds of the formula I in which R is hydrogen or an acyl radical Ac 'of an organic carboxylic acid, in particular a half ester of carbonic acid, such as a carbo-lower alkoxy radical, e.g. B. the carbotert.-butyloxy, and the carbo-tert.-pentyloxy, a carbo-cycloalkoxy, z. B. Carbo-adamantyloxyrest, a Car bo-phenyl-lower alkoxy, z. B. Carbo-diphenylmethoxy, and CarboXa4-biphenylyl-a-methyl-ethoxyWrest, or a Carbo-furylniederalkoxy-, z. B.
Carbo-furfuryloxy radical, represents
The new compounds are obtained in a surprising manner when a compound of the formula
EMI3.1
(Configuration of 6-amino-penicillanic acid), in which X together with the group -C (= O> group denotes an esterified carboxyl group which can be cleaved under neutral or weakly acidic conditions and denotes a group of the formula -O-Rbo in which Rbo denotes an arylmethyl group , and Ro is hydrogen or an acyl radical -C (= O) X which can be split off under the conditions of the process, by irradiation with light under neutral or weakly acidic conditions and simultaneous or subsequent treatment with water to form an intermediate of the formula
EMI3.2
transferred and this reduced with rearrangement.
If desired, a compound of the formula I obtained, in which R represents a hydrogen atom, can be acylated in the 3-position, and / or, if desired, a racemate obtained can be separated into the optical isomers.
In an arylmethyl group Rb0, aryl represents a bi- or polycyclic but in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. B. an optionally substituted phenyl and naphthyl group: Substituents of such groups are, for. B. optionally substituted hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl radicals, or functional groups, such as free or functionally modified carboxyl groups, e.g. B. Carbo xy, carbo-lower alkoxy, carbamoyl or cyano groups, optionally substituted amino; such as di-lower alkyl amino groups, in particular optionally functionally modified, such as esterified hydroxyl or mercapto groups, e.g. B.
Halogen atoms, primarily etherified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkyoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or tert-butyloxy groups, which are preferably in the 3-, 4 and / or 5-position in the case of a phenyl radical, and / or especially nitro groups (in the case of a phenyl radical, preferably in the 2-position).
The methyl part of an arylmethyl radical Rbo can optionally be an organic radical z. B. an optionally substituted hydrocarbon radical, such as a lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; n-butyl or tert-butyl group, or an optionally substituted cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as another aryl, e.g. B. phenyl, and an optionally substituted cycloalkyl, z. B. cyclohexyl, or an optionally substituted phenyl lower alkyl; z. B. benzyl group.
A radical Rb is preferably an optionally substituted α-phenyl-lower alkyl or benzhydryl radical, such as an optionally substituted by lower alkoxy, such as methoxy groups, preferably in the 3-, 4- and / or 5-position, and / or by nitro groups, preferably in the 2-position , substituted benzyl and 1-phenylethyl or benzhydryl radicals, especially 3 or 4-methoxybenzyl, 3,5-dimethoxy-benzyl; 2-nitrobenzyl or 3,4-dimethoxy-6-nitro-benzyl radical. An acyl group AcO which can be split off under the conditions of the process is primarily a group of the formula -C (= O) -X, in which X has the meaning given above and primarily Line stands for the above radical of the formula -O-Rbo.
In a starting material of the formula I, the cleavage of the group -C (= O) -X can be cleaved by irradiating with light, preferably with ultraviolet light. Longer or shorter-wave light is used, depending on the type of substituent Rbo. Thus, groups of the formula -O-RboX in which Rbo are substituted by a nitro group in the 2-position of the aryl radical, optionally other substituents such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy groups, containing arylmethyl, in particular benzyl, by irradiation with ultraviolet light with a wavelength range of over 290 mull, those in which Rbo is optionally in the 3-, 4 and / or position, z.
B. by lower alkoxy and / or nitro groups, substituted arylmethyl; z. B. Benzyl radical, is cleaved by irradiation with ultra violet light with a wavelength range of less than 290 mu. In the first case, a high-pressure mercury vapor lamp is used, preferably using Pyrex glass as the filter, e.g. B. at a main wavelength range of about 315 mu in the latter case with a low pressure mercury vapor lamp, z. B. at a main wavelength range of about 254 mull.
The irradiation reaction is carried out in the presence of a suitable polar or non-polar organic solvent or a mixture; Solvents are e.g. B. optionally halogenated hydrocarbons, such as optionally chlorinated lower alkanes, e.g. B. methylene chloride, or optionally chlorinated benzenes, e.g. B. benzene, also alcohols such as lower alkanols, z. B. methanol, or ketones, such as lower alkanones, e.g. B. acetone. It is preferably carried out at room temperature or, if necessary, with cooling, usually in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere. The reaction is preferably carried out in the presence of water; but you can also treat the Bestrah treatment product subsequently with water, for. B.
by working up the product obtained in the presence of water
An intermediate product with a carbon-nitrogen double bond obtainable according to the process is converted into the desired compound of the formula 1 by treatment with a reducing metal, a reducing metal alloy or a strongly reducing metal salt, under mild conditions and preferably in the presence of water
Reducing metal alloys are e.g. B. Amalgams. Zinc, zinc alloys, e.g. B. zinc copper, or zinc amalgam, also magnesium, which are preferably used in the presence of hydrogen donating agents that are able to generate nascent hydrogen together with the metals, metal alloys and amalgams, zinc, z. B. advantageously in the presence of acids such as organic carbon, e.g. B.
Lower alkanecarboxylic acids, primarily acetic acid, or acidic agents such as ammonium chloride or pyridine hydrochloride, preferably with the addition of water, and in the presence of alcohols, especially aqueous alcohols such as lower alkanols, e.g. B. methanol. Ethanol or isopropanol, which can optionally be used together with an organic carboxylic acid, and alkali metal amalgams; such as sodium or potassium amalgam, or aluminum amalgam, in the presence of moist solvents such as ethers or lower alkanols. Strongly reducing metal salts are primarily chromium-II compounds, e.g. B. chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, which is preferably used in the presence of aqueous media containing water-miscible organic solvents such as lower alkanols, lower alkanecarboxylic acids or ethers, e.g. B.
Methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether can be used
The introduction of an acyl group Ac, in particular an acyl group Ac 'which can easily be split off primarily under acidic conditions, into a compound of the formula I obtained, in which R is hydrogen, can be carried out in a manner known per se. The usual acylating agents, such as an acid or its reactive derivatives, are used, e.g. B. in the presence of a suitable condensing agent such as a carbodiimide, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, and this, if necessary, in the presence of a basic agent such as an organic tertiary base, e.g. B.
Triethylamine or pyridine. Reactive derivatives of acids are anhydrides, including mixed ones, in particular with haloformic acid esters, e.g. B. ethyl chloroformate, producible anhydrides, also halides, primarily fluorides or chlorides, or reactive esters, such as esters of acids with electron-attracting groups containing alcohols or phenols, and with N-hydroxy compounds, eg. B. cyanmethanol, p-nitrophenol or N-hydroxysuccinimide. The acylation can also be carried out in stages, e.g. B. by treating a compound of formula 1 obtained, in which R is hydrogen, with a carbonic acid dihalide, in particular phosgene, and a compound of formula I obtained, in which R is a halocarbonyl group, with an alcohol, e.g.
B. an optionally substituted lower alkanol, such as tert-butanol, is implemented
Mixtures of isomers obtainable by the above process can be prepared by methods known per se, e.g. B.
by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes, can be separated into the individual isomers. Obtained racemates with salt-forming groups into which in the usual manner suitable substituents can be temporarily introduced with a view to the resolution, can as usual, for. B.
by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds, or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The above processes also include those embodiments according to which starting materials are used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials of the formula II used according to the process can, for. B. be prepared by adding an acid compound IlIa with the formula
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in which Aca represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, in which free functional groups such as hydroxyl, mercapto and, in particular, amino and carboxyl groups, optionally, e.g.
B. are protected by acyl groups or in the form of ester groups, and Ro is a carboxy group, -C (= O) -OH (compound IIIa), or a salt thereof in the corresponding acid azide compound of the formula III, wherein Ro is the azidocarbonyl radical -C (= O) -N3 (compound IIIb), converted, this converted with elimination of nitrogen to the corresponding isocyanate compound with the formula III, in which Ro is the isocyanato group -N = C = O (compound IIIc), and converted simultaneously or subsequently treated with a compound of the formula HX (1V), and, if desired, a compound obtained is converted into another of the formula II, and / or, if desired, a mixture of isomers obtained is separated into the individual isomers.
The conversion of an acid compound IIIa or a suitable salt, in particular an ammonium salt, into the corresponding acid azide IIIb can, for. B. by converting into a mixed anhydride (z. B. by treatment with a haloformic acid lower alkyl ester, such as ethyl chloroformate, in the presence of a basic agent such as triethylamine) and treating such an anhydride with an alkali metal azide, such as sodium azide, or an ammonium azide, e.g. . B. Benzyltrimethylammonium azide. The acid azide compound Ilib obtainable in this way can be used in the presence or absence of a compound of the formula IV under the reaction conditions, e.g.
B. upon heating, converted into the desired isocyanate compound IIIc, which does not usually need to be isolated and can be converted directly into the desired starting material in the presence of the compound of formula IV.
The reaction with a compound of formula IV, i. H.
with an alcohol of the formula Rb-OH, primarily with a suitable benzyl alcohol such as 4,5-dimethoxy-nitrobenzyl alcohol, optionally in an inert solvent, e.g. B. in a halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, or in an aromatic solvent such as benzene, toluene or chlorobenzene, preferably carried out with heating.
Starting materials of the formula II obtainable according to the process can be converted into one another.
Protected functional groups in the acyl radical Aca can, if desired, in a conventional manner, for. B. hydrolytically, reductively or by treatment with acid, are released. Furthermore, an acyl radical Ac can be split off in a manner known per se, eg. B. by treating with a suitable halogenating agent such as phosphorus pentachloride, reacting the imide chloride with an alcohol such as lower alkanol, and cleaving the imino ether, preferably under acidic conditions. The acyl radical of a suitable half ester of carbonic acid, such as a carbo-lower alkoxy which can be cleaved under acidic conditions, e.g. B. the carbo-tert-butyloxy, as well as carbo-tert-pentyloxy, carbo-adamantyloxy or carbo-diphenylmethoxy, can, for. B. be split off by treatment with trifluoroacetic acid.
The compounds of formula I are valuable intermediates which can easily be converted into pharmacologically valuable compounds, eg. B. of the 7-N-acylaminocephalosporanic acid type with effects against microorganisms can be transferred.
For example, a compound of the formula I in which R is an acyl radical Ac, primarily an acyl radical Ac 'which can easily be split off, especially under acidic conditions, usually in the absence of a condensing agent, with a 3,3-diformyl-acrylic acid-2- halogen lower alkyl esters of the formula
EMI5.1
where Ro is a 2-halo-lower alkyl, in particular a 2,2,2-trichloroethyl group, or a tautomer thereof and convert a 2- (2-Ac-3-isopropyl-7-oxo-2,6-diaza4- thia-6-bicyclo, 2, olheptyl3,3-diformyl-propionic acid radicals of the formula
EMI5.2
by treating with an acidic agent into a 7-amino-3-formyl-2-cephem4-carboxylic acid RO-ester of the formula
EMI5.3
convert; this can, for.
B. by the method described in Austrian Patent No. 264 537, converted into 7-amino-cephalosporanic acid and its N-acyl derivatives.
In the above reaction sequence, the reaction of a compound of the formula I with a diformyl acrylic acid-2-halo-lower alkyl ester of the formula IV is carried out in a manner known per se, e.g. B. by heating the reaction mixture to temperatures at which decomposition of the olefin of the formula IV, which is also in hydrated form, d. H.
-as 3,3-diformyl-lactic acid-2-Ra-ester of the formula
EMI5.4
can be used and loses water under the reaction conditions is largely avoided, d. H. at about 50 "C to about 120" C, usually in the presence of a further solvent, such as a suitable, optionally halogenated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. n-octane or xylene, or a suitable trifluoroacetic acid, can also serve as a solvent), with cooling, at room temperature or with heating, if necessary, in a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel.
The acyl group Ac ', which can easily be split off under acidic conditions, e.g. B. a tert-butyloxycarbonyl radical, usually also split off under the reaction conditions.
In contrast to the known 3-R-azetidino [3,2-dlthiazolidin-2-one compounds whose carbon atom is in position z. B.
is disubstituted by lower alkyl, especially methyl groups, the compounds of the formula I can be prepared in a simple manner from readily available starting materials of the 6-N-acylamino-penicillanic acid series, thereby providing synthetic access to compounds of the 7-N-acylaminocephalosporanic acid type is simplified significantly.
The compounds of the formula I can also be used as starting materials for the production of new compounds with antibiotic effects against gram-positive and gram-negative bacteria, as follows:
If a compound of the formula I in which R1 is hydrogen is oxidized with a mercaptan-to-disulfide oxidizing agent, a disulfide compound of the formula is obtained, if appropriate after treatment with water
EMI6.1
wherein R1 and Rb represent hydrogen or together represent an R2-methylene group, or an acid addition salt thereof. In a compound of formula X the amino group, e.g.
B. acylated by the acylation process described above, a methylene group formed by the radicals R1 and R1, optionally in modified form, being split off simultaneously or subsequently. A compound of the formula VII which can be obtained in this way, in which R1 is an acyl radical Ac and R1 is hydrogen, is reacted with ethylene oxide with simultaneous treatment with a reducing agent, and a compound of the formula is thus obtained
EMI6.2
in which the primary hydroxyl group is converted into a hydroxyl group esterified by the acyl radical of the formula -C (= O) -X1. X1 represents an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under mild conditions.
The thus obtainable compound of the formula
EMI6.3
is made with a compound of the formula
EMI6.4
wherein Rn2 is an organic residue of an alcohol, preferably easily replaceable by hydrogen, or a reactive derivative thereof. In the addition compound of the formula
EMI7.1
the secondary hydroxyl group is converted into a reactive esterified hydroxyl group. The reactive ester of the formula
EMI7.2
wherein Z is a reactive esterified hydroxy group, primarily a halogen, especially chlorine or bromine atom, and an organic sulfonyloxy, e.g.
B. S methylphenylsulfonyloxy or methylsulfonyloxy, is set with a phosphine compound of the formula
EMI7.3
wherein each of the radicals Ra, Rb and Rc stands for an optionally substituted hydrocarbon radical, and thus obtained, if necessary, after cleavage of the elements of an acid of the formula H-Z (XIVb) from a phosphonium salt compound of the formula available as an intermediate
EMI7.4
the phosphoranylidene compound of the formula
EMI8.1
in which the esterified carboxyl group -C (= O) -X is cleaved.
Is oxidized in a compound of the formula
EMI8.2
the carbinol group of the formula -CH2-OH to a formyl group of the formula -CHO is obtained, with simultaneous ring closure, of an aldehyde compound of the formula formed as an intermediate
EMI8.3
the ceph-3-em compounds of the formula
EMI8.4
wherein R, stands for an acyl radical Ac and R2 represents the organic radical RB of an alcohol, where, if desired, the acyl group Ac is split off and, if appropriate, the free amino group is acylated in a compound obtainable in this way and / or an ester group of the formula -C (= O) -OR converted into the free carboxyl group or into another ester grouping of the formula -C (= O) -O-R2 and optionally a free carboxyl group into an esterified carboxyl group of the formula -C (= O)
-O-R2 passed over and / or a compound obtained with salt-forming the group in a salt or a salt obtained in the free
Compound or converted into another salt and / or an isomer mixture obtained can be separated into the individual isomers.
The compounds of the formula XVII have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of the formula XVII in which R1 is an acyl radical occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6-aminopenam-3-carboxylic acid or 7-aminoceph-3-em4-carboxylic acid compounds and R2 is hydrogen or a light under physiological conditions detachable organic residue of an alcohol means tet are against microorganisms such as gram-positive bacteria, z. B. Staphylococcus aureus, especially against penicillin-resistant bacteria of this type, e.g. B. in dilutions up to 0.0001 ylml, and against gram-negative bacteria, z. B. Escherichia coli, effective.
An acyl radical contained in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6-amino-penicillanic acid or 7-amino-cephalosporanic acid is primarily 56-dimethoxy-benzoyl, tetrahydronaphthoyl, 2-methoxy-naphthoyl, 2-ethoxy-naphthoyl -, Cyclopentylcarbonyl-, a-amino-cyclopentyl-carbonyl- or a-amino-cyclohexylcarbonyl- (optionally with substituted amino; z.
B. a sulfoamino group, optionally present in salt form), benzyloxycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl, 2-phenyl-5-methyl4-isoxazo lylcarbonyl, 2 {2-chlorophenylS5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl; 2 (2,6-dichlorophenyW5-methyl4-isoxazolylcarbonyl-, phenylacetyl-, phenylacylcarbonyl-, phenyloxyacetyl-, phenylthioacetyl; bromophenylthioacetyl-, 2-phenyloxypropionyl-, a-phenyl oxy-phenylacetyl, a-methoxy-phenyl-acetyl; -, a-Methoxy-3,4-dichloro-phenylacetyl-, a-cyano-phenylacetyl-, phenylglycyl- (optionally with substituted amino, such as a sulfoamino group, optionally present in salt form), benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a- Carboxyphenylacetyl (optionally with functionally modified, e.g.
B. in salt form, carboxyl group), 2-pyridylacetyl-, 4-aminopyridiniumacetyl-, 2-thienyl acetyl-, a-carboxy-2-thienylacetyl, or a-carboxy-3-thienylacetyl- (optionally with functionally modified, e.g.
carboxyl group present in salt form), a-cyano-2-thienylacetyl, a-amino-2-thienylacetyl or a-amino-3-thienylacetyl (optionally with substituted amino; e.g., sulfoamino group optionally present in salt form) , 3-thienylacetyl-, 2-furylacetyl-, 1-imidazolylacetyl; 1-methyl 5-tetrazolylacetyl, 3-methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1, 2,4-triazol-3-yl-thioacetyl, propionyl, butyryl, hexanoyl; Octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl; Methylthioacetyl; Butylthioacetyl, allylthioacetyl; Chloroacetyl, bromoacetyl;
Dibromoacetyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyl, aminoacetyl, 5-amino-5-carboxy-valeryl- (optionally with substituted amino and / or optionally functionally modified carboxyl groups), azidoacetyk carboxyacetyl, methoxycarbonyyl acetyl, ethoxy Bismethoxycarbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, α-cyanopropionyl, 2-cyano-3-dimethylacrylyl or N-2-chloroethylcarbamoyl radical.
Compounds of the formula XVII in which both radicals R1 and R2 are hydrogen, or in which Rs is hydrogen or an acyl radical Ac and R2 is an organic, which together with the -C (= O) -O grouping forms a preferably easily cleavable, esterified carboxyl group R02 represents the remainder of an alcohol, are valuable intermediates which can be obtained in a simple manner, e.g. B. as described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.
The oxidation of compounds of the formula I can be carried out with the aid of oxidizing agents usually used to prepare disulfide compounds, such as oxygen or hydrogen peroxide (preferably in the presence of heavy metal salts, such as copper (II) or iron (III) salts, e.g. halides or sulfates, as catalysts), halogens, especially iodine, hypohalites such as alkali metal hypohalites, iron III chloride, or heavy metal such as lead acylates, e.g. B. lead tetraacetate, usually in the presence of a suitable diluent such as benzene, ethanol, acetone or acetic acid, and optionally water.
The disulfide obtained is usually acylated in the crude state, e.g. By the acylation process described above, such as by treatment with an acid or a derivative thereof such as an acid halide, e.g. B. chloride, optionally gradually and / or in the presence of a suitable condensing agent or basic agent.
As reducing agents, which are used at the same time in the treatment of a disulfide compound of the formula VII with ethylene oxide, z. B. the above chemical reducing agents in question, the reaction being carried out in a neutral or weakly acidic medium. A particularly suitable reducing agent is zinc, which is used in the presence of aqueous acetic acid.
In a compound of the formula VIII, the primary hydroxyl group is converted in a manner known per se by acylating into the acyloxy group of the formula -OC (= O) -Xt, in particular into a group of the formula -OC (= O) -O-Ra, in which Ra has the meaning given above, and primarily represents the 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl or 2-iodo ethyl radical.
In the above acylation reaction, the usual acylating agents, especially suitable reactive derivatives of acids, can be used, if necessary, in the presence of a preferably basic agent such as an organic tertiary base, e.g. B. triethylamine or pyridine, use.
Reactive derivatives of acids are e.g. B. anhydrides, including. Internal anhydrides, such as ketenes, or isocyanates, or mixed, especially with haloformic acid esters, z. B. ethyl chloroformate, or haloacetic acid halides, z. B. trichloroacetic acid chloride, producible anhydrides, also halides, primarily chlorides, or reactive esters such as esters of acids with electron-withdrawing groups containing alcohols or phenols, and with N-hydroxy compounds, eg. B. cyanmethanol, 4-nitrophenol or N-hydroxysuccinimide. The acyl group can also be introduced in stages; so you can z. B. a compound of formula VIII with a carbonic acid dihalide, e.g. B. phosgene, and treat the thus obtainable compound of formula IX, wherein Xt is a halogen, z. B. chlorine atom, with a suitable alcohol, e.g.
B. 2,2,2-trichloroethanol, convert into the desired compound of formula IX. The acylation reaction can be carried out in the presence or absence of solvents or solvent mixtures, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel under pressure and / or in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere, optionally be carried out in stages.
In a compound of the formula X, an RB2 radical primarily represents the tert-butyl radical.
The addition of the glyoxylic ester compound of the formula X to the nitrogen atom of the lactam ring of a compound of the formula IX takes place preferably at elevated temperature, primarily from about 50 "C to about 150" C, in the absence of a condensing agent and / or without the formation of a salt instead of. In this case, instead of the free glyoxylic ester compound, a reactive oxo derivative thereof, primarily a hydrate, can be used. B. azeotropic, can remove.
Preferably one works in the presence of a suitable th solvent, such as. B. dioxane or toluene, or Lö solvent mixture, if desired or necessary, in a closed vessel under pressure and / or in the atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
In a compound of the formula Xl, the secondary hydroxyl group can be converted in a manner known per se into a reactive hydroxyl group esterified by a strong acid, in particular into a halogen atom or into an organic sulfonyloxy group. One uses z. B. suitable halogenating agents such as a thionyl halide, e.g. B. chloride, a phosphorus oxyhalide, especially chloride, or a halophosphonium halide, such as triphenylphosphonium dibromide or -diiodide, and a suitable organic sulfonic acid halide, such as chloride, the reaction preferably in the presence of a basic, primarily an organic basic agent, such as an aliphatic tertiary amine, e.g. B. triethylamine or diisopropylethylamine, or a heterocyclic one
Pyridine-type base, e.g. B. pyridine or collidine, Runaway leads.
It is preferred to work in the presence of a suitable solvent, e.g. B. dioxane or tetrahydrofuran, or a solvent mixture, if necessary, with cooling and / or in the atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
In a compound of the formula XII obtained, a reactive esterified hydroxy group Z can be converted in a manner known per se into another reactive esterified hydroxy group. So you can z. B. replace a chlorine atom by treating the corresponding chlorine compound with a suitable bromine or iodine reagent, especially with an inorganic bromide or iodide salt such as lithium bromide, preferably in the presence of a suitable solvent such as ether, by a bromine or iodine atom.
In a phosphine compound of the formula XIII, each of the groups Ra, Rb and Re is primarily an optionally, e.g. B. by etherified or esterified hydroxy groups, such as lower alkoxy groups or halogen atoms, substituted lower alkyl or an optionally, z. B.
phenyl radical substituted by aliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl groups, or etherified or esterified hydroxyl groups, such as lower alkoxy groups or halogen atoms, or nitro groups.
The reaction of a compound of the formula XII with the phosphine compound of the formula XIII, in which each of the groups Ra, Rb and Re is primarily phenyl and a lower alkyl, in particular n-butyl radical, is preferably carried out in the presence of a suitable inert solvent such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. hexane, cyclohexane, benzene or toluene, or an ether, e.g. B. dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, or a solvent mixture. If necessary, one works under cooling or at elevated temperature and / or in the atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
A phosphonium salt compound of the formula XIVa formed as an intermediate usually spontaneously loses the elements of the acid of the formula H-Z (XIVb); if necessary, the phosphonium salt compound can be prepared by treating with a weak base such as an organic base, e.g. B. diisopropylethylamine or pyridine, decomposed and converted into the phosphoranylidene compound of the formula XVII.
The cleavage of the esterified carboxyl group of the formula -C (= O) -Xl in a compound of the formula XIV can be achieved by treatment with a chemical reducing agent. This reaction can e.g. B. be carried out with one of the chemical reducing agents described above.
The oxidation of a primary carbinol group into a formyl group in a compound of the formula XV can surprisingly be carried out by treatment with an oxidizing organic sulfoxide compound in the presence of agents with dehydrating or water-absorbing properties. The oxidizing sulfoxide compounds are primarily aliphatic sulfoxide compounds, such as di-lower alkyl sulfoxides, primarily dimethyl sulfoxide, or lower alkylene sulfoxides, e.g. B. tetramethylene sulfoxide. Agents with dehydrating or dehydrating properties are primarily acid anhydrides, in particular anhydrides of organic, such as aliphatic or aromatic carboxylic acids, e.g. B.
Anhydrides of lower alkanecarboxylic acids, in particular acetic anhydride, also propionic anhydride or benzoic anhydride, and anhydrides of inorganic acids, in particular of phosphoric acids, such as phosphorus pentoxide. The above anhydrides, primarily of organic carboxylic acids, e.g. B. acetic anhydride, are preferably used in about a 1: 1 mixture with the sulfoxide oxidizing agent. Further dehydrating or dehydrating agents are carbodiimides, primarily dicyclohexylcarbodiimide, also diisopropylcarbodiimide, or ketenimines, e.g.
B. Diphenyl-N-p-tolylketenimine; these reagents are preferably used in the presence of acidic catalysts, such as phosphoric acid or pyridinium trifluoroacetate or phosphate. Sulfur trioxide can also be used as a dehydrating or dehydrating agent, usually in the form of a complex, e.g. B. with pyridine brings to use.
The sulfoxide oxidizing agent is usually used in excess. Liquid sulfoxide compounds under the reaction conditions, especially dimethyl sulfoxide, can, for. B. serve as a solvent at the same time; inert diluents such as benzene or mixtures of solvents can also be used as solvents.
The above oxidation reaction is carried out, if desired, with cooling, but mostly at room temperature or at a slightly elevated temperature.
In a compound of the formula XVII, an acyl group Ac, in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, a tert-butyloxycarbonyl group, for. By treating with trifluoroacetic acid, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group by treating with a suitable metal or metal compound, e.g. B.
Zinc, or a chromium (II) compound, such as chloride or acetate, can advantageously be split off in the presence of a hydrogen-generating, hydrogen-releasing agent, preferably of hydrous acetic acid, which noses together with the metal or the metal compound. Furthermore, in a compound of the formula XVII, wherein a carboxyl group of the formula -C (= O) -O-R2, preferably a z. B. by esterification, including by silylation or stannylation, e.g. B. with a suitable organic halosilicon or halotin-IV compound, such as trimethylchlorosilane, is a protected carboxyl group, a suitable acyl group Ac, in which any free functional groups present are preferably protected, by treatment with an imide halide-forming agent such as a suitable inorganic Säureha logenid, z. B.
Phosphorus pentachloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine, reacting the imide halide formed with an alcohol such as Niederal kanol, z. B. methanol, and cleavage of the imino ether formed in an aqueous or alcoholic medium, preferably before under acidic conditions, are split off.
In a compound of formula XVII thus obtained, the unsubstituted amino group can acylation methods known per se, eg. B. as described above, acylated, it being possible to introduce an acyl group in stages. So you can in the free amino group of a
Compound of formula XVII is a halo-lower alkanoyl, e.g. B. bromoacetyl group, and a thus obtainable N-halo-lower alkanoylamino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. B. Te trazol, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. sodium azide, react; this leads to substituted N-lower alkanoylamino compounds.
In a compound of formula XVII with an esterified carboxyl group, the latter z. B. is an easily convertible into the free carboxyl group esterified carboxyl group of the formula -C (= G) -O-IRB, this can be done in a manner known per se, for. B. be converted into the free carboxyl group by treatment with an acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid.
The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 0.2 g of 6-amino-3- (4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyloxyearbonyl-amino) -2,2-dimethyl-penam in 45 ml of methylene chloride and 65 ml of methanol is mixed with 10 ml of water and 2 ml Acetic acid was added and the mixture was irradiated with a high pressure mercury vapor lamp under a nitrogen atmosphere in a Pyrex glass apparatus for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure; the residue is suspended in methylene chloride and shaken with aqueous sodium hydrogen carbonate solution until the pH remains at 8-9. The aqueous phase is extracted several times with methylene chloride and the organic extract solutions are evaporated.
The residue is crystallized from a 1: 5 mixture of tetrahydrofuran and diethyl ether and 4,4-dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclol4,2,0] oct-2-en-8-one is obtained, that melts at 152-153 C (corr).
0.051 g of 4,4-dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclol4,2.01-oct-2-en-8-one and 0.1 g of zinc dust are in a mixture of 0.5 ml of water, 1 ml of acetone and 0.2 ml of glacial acetic acid was added and shaken at 22 for one hour. After filtering, the solution is between 20 ml of ethyl acetate and 00 10 ml of 1-m. dispersed aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is extracted with 20 ml of ethyl acetate.
The combined organic solutions are with 10 ml 1-m. washed aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution and dried over sodium sulfate and evaporated; 3-isopropyl-4-thia-2,6-diazabi cyclo! 3,2, olheptan-7-one is obtained in this way, which according to thin-layer chromatogram (silica gel; systems toluene / acetone 6: 4 and 8: 2) is uniform and after recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane melts at 151-155 C; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98 L, 3.32, u, 3.40, 5.65 y 7.07 Il, 8.90 u 10.51 L and 11.17,.
The starting material can be made as follows:
A solution of 2.625 g of penicillin-V in 30 ml of tetrahydrofuran is mixed with 5.31 ml of a 10 ml solution of 2 ml of triethylamine in tetrahydrofuran while stirring and cooling to -10 ". 3.6 ml of a 10- ml solution ml solution of 2 ml ethyl chloroformate in tetrahydrofuran was added at -10 "and, after the addition was complete, the mixture was stirred at -10" to -5 "for 90 minutes.
The reaction mixture is treated with a solution of 0.51 g of sodium azide in 5.1 ml of water, stirred for 30 minutes at 0 to -5 "and diluted with 150 ml of ice water. It is extracted three times with methylene chloride; the organic extracts are washed with water , dried and evaporated at 25 and under reduced pressure.
The amorphous penicillin V-azide is thus obtained as a slightly yellowish oil; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.04 y 4.70 li, 5.60, 5.82 u (shoulder), 5.93, u, 6.26 u, 6.71 L, 8.50 cl , and 9.40 Il.
A mixture of 11 g of crude penicillin V-azide in 250 ml of absolute benzene and 6.75 g of 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyl alcohol (F. 145-146) is heated at 75 "for 20 minutes; it occurs After the reaction has subsided, the reaction mixture is cooled to room temperature, left to stand for one hour and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is applied to a column of 600 g of silica gel and chromatographed. With methylene chloride, containing 4-5% ethyl acetate, unchanged 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl alcohol is washed out and the desired 344,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxycarbonyl-aminof2,2-dimethyl-6-phenyloxyacetylamino-penam with methylene chloride , containing 7-15% ethyl acetate, eluted.
The product crystallizes from a mixture of methylene chloride and cyclohexane in the form of fine light yellow crystals which, after recrystallizing twice, melt at 186-187; [a] 2D0 = +750 t10 (c = 1.072 in chloroform); Thin-layer chromatography on silica gel: Rf = 0.42 (system toluene / acetone 1: 1), Rf = 0.43 (system toluene / acetone 3: 1) and Rf = 0.76 (system toluene / acetone 1: 1); Ultraviolet Absorption Spectrum (in chloroform):
Xmax 342 m (± = 5650), 300 mu (± = 4150), 276 mu (± = 3400), 268 ml (E = 2950) and 243 mu (± = 10300), and Imin. 307 mu (± = = 4100), 279 mu (± = 3100), 272 mu (± = 2800) and 264 mu (± = = 2350);
Infrared absorption spectrum: characteristic bands at 2.92 Il, 5.57, 5.77 Il, 5.89 In, 6.31 FL, 6.57-6.65 ii, 6.83 13, 7.52 13, 8, 22 13, 8.50 13, 9.37 y and 11.50, L (riert in methylene for 30 minutes with 10 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and water and the residue is taken up in ethyl acetate; the solution is with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated.
The oily residue is chromatographed on 100 g of pure silica gel; the oily bis {2-oxo-3ssAN-phenylacetyl-aminocazetidine-4ss-y]] disulfide is eluted with a 19: 1 mixture of ethyl acetate and acetone and converted into a finely powdered amorphous form by lyophilization; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.36 (system: ethyl acetate / acetone 1: 1); Infrared absorption spectrum (in potassium bromide): characteristic bands at 3.08 13, 5.62 13, 5.97 11 and 6.51 FL.
A solution of 0.35 g of bis [2-oxo-3ss4N-phenylacetyl-aminot4B-azetidinylldisulfide in 16 ml of a 9: 1 mixture of acetic acid and water is mixed at about 5 with about 3.2 g of ethylene oxide, then with 3, 5 g zinc dust added. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at about 5 and for 30 minutes at room temperature, then filtered. The filter residue is washed with acetone and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in about 150 ml of ethyl acetate and the solution is washed with 50 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and with 100 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated.
The residue is chromatographed on 50 g of silica gel together with a crude product obtained in an analogous manner from 0.58 g of bisl2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) 4ss-azetidinyl] disulfide. It elutes with a 19: 1 mixture of ethyl acetate and acetone the 4ss- (2-Hydroxyäthylmercapto) -3ss- (N-phenyl-acetyl-amino> azeüdin-2-one as a uniform product, which after
Crystallize from a mixture of acetone and diethyl ether at 141-142 melts; [a] 2D = +44 +2 (c = 0.751 in ethanol); Thin layer chromatography (silica gel; developing with iodine): Rf 0.45 (system:
Ethyl acetate / acetone 1: 1); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3.01 13, 5.68 13, 6.01 13, 6.43 ij and 6.52 13,
A solution of 0.61 g of 4ss42-Hydroxyäthylmercapto} 3ss- (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-2-one in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 with 1.38 g of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate in 5 ml of tetrahydrofuran, then 1.06 g of pyridine in 5 ml of tetrahydrofuran.
The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere for 15 minutes at 0 and for 2 hours at room temperature, then taken up in 150 ml of methylene chloride. It is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on 50 times the amount of silica gel; the 3ss (N-phenylacetylamino-4ss [242,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) ethylmercaptoiazetidin-2-one is eluted with a 1: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate.
After crystallization and single recrystallization from diethyl ether, the product is obtained in the form of colorless needles, mp 99-101; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.46 (system: ethyl acetate; development with iodine); [a] 2D = +3 ir2 (c = 0.518 in chloroform);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.88, 5.58, 5.64 13, 5.92 11 and 6.62 13,
A mixture of 1.0 g of 3 (N-phenylacetyl-amino) 4- [2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) -ethylmercaptol-azetidin-2-one and 3.0 g of glyoxylic acid tert-butyl ester hydrate in 50 ml of benzene is refluxed for 16 hours with separation of water, then cooled and washed twice with 25 ml of distilled water each time, dried over sodium sulfate and evaporated.
The a-hydroxy-a- {2-oxo-3ssAN-phenylacetyl-amino) -4ss- [2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy> ethylmercapto1 -azetidinyll-acetic acid tert-butyl ester) is obtained in this way is processed further without cleaning.
The crude a-hydroxy-a- (2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-aminop4ss {242,2,2-trichlorethoxycarbon oxytäthylmercaptor 1-azetidinyll-esetic acid tert-butyl ester obtainable by the above process) is dissolved in 20 ml dissolved a 1: 1 mixture of dioxane and tetrahydrofuran and added dropwise at -10 with 0.54 ml of pyridine in 2 ml of dioxane and 0.48 ml of thionyl chloride in 10 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and tetrahydrofuran.
The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -10 to -5 and for one hour under a nitrogen atmosphere, the precipitate is filtered off and the filtrate with the α-chloro-a-82-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) 4ss- 2-2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl-oxySäthylmercapto} 1-azetidinyll-acetic acid tert-butyl ester evaporated; the product is processed further in its raw state.
A solution of the crude α-chloro-a-12-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-aminot4ss- [242,2,2-trichlorethoxycarbonyloxySäthylmercapto} 1 -azetidinyl-acetic acid tert-butyl ester in 30 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and tetrahydrofuran are mixed with 1.15 g of triphenylphosphine and 0.35 ml of pyridine and heated at 50 for 2 hours, then evaporated to dryness.
The residue is chromatographed on 30 g of pure silica gel, using a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate to give the α- [2-oxo-3ss {N-phenylacetylamino) -4ss- [2- (2.2 , 2-trichlorethoxycarbonyloxy) ethylmercaptol-1-azetidine-nyl-a-triphenylphosphoranylidene-acetic acid tert-butyl ester eluted, which is contaminated with a little triphenylphosphine oxide and which is eluted by means of preparative thin-layer chromatography (silica gel;
Development with iodine) can be purified, Rf = 0.57 (system: ToluoVAceton 1: 1); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00 13, 3.42 13, 5.68 Il, 5.97) 1, 6.10 FL and 6.65,.
A mixture of 0.225 g of a-12-oxo-3ssAN-phenylacetyl-amino) 4ss [2,2,2,2-trichlorethoxyearbonyloxy) ethyl mercap to1-azetidinyll-a-triphenylphosphoranylidene-acetic acid tert-butyl ester in 10 ml of a 9: 1 Mixture of acetic acid and water is mixed with 3.0 g of zinc dust and stirred for 45 minutes at 15 It is filtered and the filtrate is evaporated; the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and the solution is washed with 25 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with 25 ml each of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The a * ss42-Hydroxyäthylmercaptop2-oxo-3B- (N-phenylacetyl-aminot 1 -azetidinyl) ol-triphenylphosphoranylidene-acetic acid-tert-butyl ester is obtained in this way; Thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine): Rf = 0.24 (system: toluene / acetone 1: 1).
A mixture of 0.221 g of the crude a {4ss42-Hydroxyät- hylmercaptof2-oxo-3ss- (N-phenylacetylamino) -1-azetidinylla-triphenylphosphoranylidene-acetic acid tert-butyl ester in 5 ml of dimethyl sulfoxide and 5 ml of acetic anhydride is for 16 hours Left to stand at room temperature, then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of toluene; the organic solution is washed three times with 50 ml of distilled water each time, dried over sodium sulfate and evaporated.
The oily residue is chromatographed on 10 g of silica gel; the desired 7- (N-phenylacetylamino) ceph-3-em-4-carboxylic acid tert-butyl ester, which is obtained by ring closure from the non-isolated a + 4frformylmethyl-mercapto-2-oxo-3N-phenylacetyl- amino 1-azetidinylia-triphenylphosphoranylidene-acetic acid tert-butyl ester is eluted with a 4 mixture of toluene and ethyl acetate; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.48 (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet Absorption Spectrum (in pure ethanol): Xmax 258 mull; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00 13, 3.48 13, 5.62 y 5.81, 5.9311, 6.10 U, 6.67 13, 7.15 13, 7.31 13, 7.70 11, 8.65 y and 9.03 13,
A mixture of 0.03 g of 7- (N-phenylacetyl-aminotceph-3-em4-carboxylic acid tert-butyl ester and 0.5 ml of trifluoroacetic acid is left to stand for one hour at room temperature.
The trifluoroacetic acid is then removed under reduced pressure and the residue is taken to dryness twice with 5 ml each of a mixture of benzene and chloroform. The residue is chromatographed on 5 g of silica gel and the 7- (N-phenylacetyl-amino) -ceph-3-em4-carboxylic acid is eluted with methylene chloride containing 5% acetone; Thin-layer chromatogram (silica gel: development with iodine): Rf = 0.49 (system: n-butano / pyridine / acetic acid / water 40: 24: -6: 30).