Procédé de préparation de dérivés de la dibenzazépine
La présente invention concerne un procédé de pré paration de cétones dérivées de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle Rt représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone et l'un des symboles X représente un atome de chlore, les autres symboles X représentant chacun un atome d'hydrogène.
Selon l'invention les nouvelles cétones de formule générale (I) sont préparées par cyclisation d'un produit de formule générale:
EMI1.2
dans laquelle Rt et X sont définis comme précédemment, par action du diéthylamidure de lithium au sein d'un mélange anhydre de benzène et d'hexaméthylphosphorotriamide à une température de -200(: environ.
Les produits de formule générale (II) peuvent etre obtenus en réalisant la succession de réactions suivantes qui font toutes appel à des méthodes habituelles en chimie organique:
EMI1.3
EMI2.1
La méthyl-2 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue à partir de l'o-toluidine.
La méthyl-2 chloro-3 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue selon le procédé décrit par P. Cohn, Monatsh. Chem., 22, 484 (1901).
La méthyl-2 chloro-4 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue par les méthodes habituelles à partir de la méthyl-2 chloro-4 aniline dont la préparation a été décrite par E. Lillmann et C. Klotz,
Ann., 231, 317 (1884).
La méthyl-2 chloro-5 benzanilide utilisée comme produit de départ peut être obtenue à partir de la méthyl-2 chloro-5 aniline dont la préparation a été décrite par
H. Goldschmidt et M. Honig, Ber., 19, 2440 (1886).
La méthyl-2 chloro-6 carboxy-2' diphénylamine intermédiaire peut être préparée selon la méthode décrite par
O. Hromatka, Monatsh. Chem., 97, 1125 (1966).
Les nouvelles cétones de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiées par les méthodes habituelles en chimie organique telles que distillation, cristallisation ou chromatographie.
Les cétones de formule générale (I) sont d'utiles intermédiaires pour la préparation de dérivés de la dihy dro-10,11 dibenzo [b,f] azépine pharmacologiquement actifs, en particulier des amines de formule générale:
EMI2.2
dans laquelle Rt et X sont définis comme précédemment et R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou phénylalcoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles, amino ou trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des divers autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de carbone.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. La nomenclature des produits utilisée dans ces exemples repose sur les représentations suivantes:
EMI2.3
X représentant un atome de chlore
Exemple I
On obtient 85 g de chloro-l méthyl-5 dihydro-10,1 1 dibenzo [b,f] azépinone-10 (P.F. = 1290 C) par action de 206 g de diéthylamidure de lithium en solution dans un mélange de benzène et d'hexaméthylphosphorotriamide sur 129 g de méthyl-2 chloro-3 méthoxycarbonyl-2' N méthyldiphénylamine en solution dans l'éther, à - 200 C environ.
La méthyl-2 chloro-3 méthoxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylamine de départ peut être préparée de la manière suivante: - Préparation du méthyl-2 chloro-3 benzanilide (P.F.
= 170-1710 C) selon P. Cohn, Monatsh. Chem., 22,
484 (1901).
- Préparation de 256 g de chloro-2 phénylchlorométhy
lènylamino-6 toluène par action de 202 g de penta
chlorure de phosphore sur 238 g de méthyl-2 chloro-3
benzanilide, à 950 C environ.
- Préparation de 378 g de chloro-2 (méthoxycarbonyl-2
phénoxy) phénylméthylènylamino - 6 toluène (P.F.
= 6su C) par action de 174 g de dérivé sodé du sali
cylate de méthyle, en solution méthanolique, sur 256 g
de chloro-2 phénylchlorométhylènylamino- 6 toluène,
en solution dans le tétrahydrofuranne, à 200 C envi
ron.
- Préparation de 268 g de méthyl-2 chloro-3 méthoxy
carbonyl-2' N-benzoyldiphénylamine (P.F. = 1250 C)
par transposition de Chapman, à 205-210 C, de 370 g
de chloro-2 (méthoxycarbonyl-2 phénoxy) phényl
méthylènylamino-6 toluène.
- Préparation de 189 g d'acide N-(méthyl-2 chloro-3
phényl) anthranilique (P.F. = 2100 C) par action de
240g de potasse caustique sur 274,4 g de méthyl-2 chloro -3 méthoxycarbonyl -2' N - benzoyldiphényl-
amine, dans le diméthylsulfoxyde contenant 80/0
d'eau, à 90-950 C.
- Préparation de 190 g de N-(méthyl-2 chloro-3 phényl)
anthranilate de méthyle (P.F. = 70O C) par action de
110g de chlorure de thionyle puis d'un excès de
méthanol sur 184 g d'acide N-(méthyl-2 chloro-3 phé
nyl) anthranilique, en présence de 3joug d'hexamé
thylphosphorotriamide, dans le chloroforme à une
température comprise entre 0 et 200 C.
- Préparation de 165 g de méthyl-2 chloro-3 méthoxy
carbonyl-2' N-méthyldjphénylamine (P.F. = 910 C)
par action de 24 g d'hydrure de sodium, puis de 252 g
d'iodure de méthyle sur 195 g de N-(méthyl-2 chloro-3
phényl) anthranilate de méthyle, dans le diméthoxy
1,2 éthane, à 600 C environ.
Exemple 2
On obtient 4,4 g de chloro-4 méthyl-5 dihydro-10,1 1 dibenzo [b,f] azépinone-l0 (P.F. = 1400C) par action de 7,6 g de diéthylamidure de lithium préparé dans un mélange de benzène et d'hexaméthylphosphorotriamide à 200 C environ, sur 6,2 g de méthyl-2 chloro-6 méthoxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylamine en solution éthérée à - 250 C environ.
La méthyl-2 chloro-6 méthoxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylamine de départ peut être préparée de la manière suivante: - Préparation de la méthyl-2 chloro-6 carboxy-2' diphé
nylamine (P.F. = 2100 C) selon O. Hromatka et coll.,
Monatsh. Chem., 97, 1127 (1966).
- Préparation de 10,3 g de méthyl-2 chloro-6 méthoxy
carbonyl-2' diphénylamine (P.F. = 930 C) par action
de 6,9 g de chlorure de thionyle en présence de
10,4 g d'hexaméthylphosphorotriamide, puis d'un
excès de méthanol anhydre en présence de 10,4 g
d'hexaméthylphosphorotriamide, sur 11,4 g de mé
thyl-2 chloro-6 carboxy-2' diphénylamine, dans le
chloroforme, respectivement à 00 C environ et 200 C
environ.
- Préparation de 8,15 g de méthyl-2 chloro-6 méthoxy
carbonyl -2' N - méthyldiphénylamine (P.F. = 660 C)
par action de 2,4 g d'hydrure de sodium puis de
12,lu d'iodure de méthyle sur 9,65 g de méthyl-2
chloro- 6 méthoxycarbonyl-2' diphénylamine, dans le
diméthoxy-1,2 éthane à 700 C environ.
En opérant de la même manière, à partir des matières premières convenables, on peut obtenir les cétones suivantes: - chloro-3 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]
azépinone-ll fondant à 1620C; - chloro-4 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo b,f]
azépinone-ll fondant à 800C; - chloro-2 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]
azépinone- 10 fondant à 1460 C; - chloro-3 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]
azépinone-l0 fondant à 1300 C; - chloro-2 méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]
azépinone-ll fondant à 1060 C.
Process for the preparation of dibenzazepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of ketones derived from 10,11-dihydro-dibenzo [b, f] azepine of general formula:
EMI1.1
in which Rt represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms and one of the symbols X represents a chlorine atom, the other symbols X each representing a hydrogen atom.
According to the invention, the new ketones of general formula (I) are prepared by cyclization of a product of general formula:
EMI1.2
in which Rt and X are defined as above, by the action of lithium diethylamide in an anhydrous mixture of benzene and hexamethylphosphorotriamide at a temperature of -200 (: approximately.
The products of general formula (II) can be obtained by carrying out the following series of reactions which all make use of the usual methods in organic chemistry:
EMI1.3
EMI2.1
The 2-methylbenzanilide used as a starting material can be obtained from o-toluidine.
The 2-methyl-3-chloro benzanilide used as the starting material can be obtained according to the process described by P. Cohn, Monatsh. Chem., 22, 484 (1901).
The 2-methyl-4-chloro benzanilide used as starting material can be obtained by the usual methods from 2-methyl-4-chloro aniline, the preparation of which has been described by E. Lillmann and C. Klotz,
Ann., 231, 317 (1884).
The 2-methyl-5-chloro benzanilide used as starting material can be obtained from 2-methyl-5-chloro aniline, the preparation of which has been described by
H. Goldschmidt and M. Honig, Ber., 19, 2440 (1886).
The 2-methyl-6-chloro-2'carboxy-diphenylamine intermediate can be prepared according to the method described by
O. Hromatka, Monatsh. Chem., 97, 1125 (1966).
The new ketones of general formula (I) can optionally be purified by the usual methods in organic chemistry such as distillation, crystallization or chromatography.
The ketones of general formula (I) are useful intermediates for the preparation of pharmacologically active derivatives of dihy dro-10,11 dibenzo [b, f] azepine, in particular amines of general formula:
EMI2.2
in which Rt and X are defined as above and R and R ', identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more atoms of halogen and / or alkyl, alkyloxyl, amino or trifluoromethyl radicals, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the various other radicals contain 1 to 5 carbon atoms.
The following examples show how the invention can be put into practice. The nomenclature of the products used in these examples is based on the following representations:
EMI2.3
X representing a chlorine atom
Example I
85 g of 1-chloro-1-methyl-dihydro-10,1 1 dibenzo [b, f] azepinone-10 (mp = 1290 C) are obtained by the action of 206 g of lithium diethylamide dissolved in a mixture of benzene and 'hexamethylphosphorotriamide on 129 g of 2-methyl-3-chloro-2'-methoxycarbonyl-2'N methyldiphenylamine in solution in ether, at - 200 C approximately.
The starting 2-methyl-3-chloro-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamine can be prepared as follows: - Preparation of 2-methyl-3-chloro-benzanilide (P.F.
= 170-1710 C) according to P. Cohn, Monatsh. Chem., 22,
484 (1901).
- Preparation of 256 g of 2-chlorophenylchloromethy
6-lenylamino toluene per action of 202 g of penta
phosphorus chloride on 238 g of 2-methyl-3-chloro
benzanilide, at approximately 950 C.
- Preparation of 378 g of chloro-2 (methoxycarbonyl-2
phenoxy) phenylmethylenylamino - 6 toluene (P.F.
= 6su C) per action of 174 g of sodium derivative of sali
methyl cylate, in methanolic solution, on 256 g
2-chloro-phenylchloromethylenylamino-6 toluene,
in solution in tetrahydrofuran, at 200 C approx.
ron.
- Preparation of 268 g of 2-methyl-3-chloro-methoxy
carbonyl-2 'N-benzoyldiphenylamine (M.P. = 1250 C)
by Chapman's transposition, at 205-210 C, 370 g
2-chloro (2-methoxycarbonyl phenoxy) phenyl
6-methylenylamino toluene.
- Preparation of 189 g of N- (2-methyl chloro-3
phenyl) anthranilic (M.P. = 2100 C) by the action of
240g of caustic potash on 274.4g of 2-methyl chloro -3 methoxycarbonyl -2 'N - benzoyldiphenyl-
amine, in dimethylsulfoxide containing 80/0
of water, 90-950 C.
- Preparation of 190 g of N- (2-methyl-3-chloro-phenyl)
methyl anthranilate (M.P. = 70O C) by the action of
110g of thionyl chloride then an excess of
methanol on 184 g of N- (2-methyl-3-chloro phe
nyl) anthranilic, in the presence of 3 yokes of hexame
thylphosphorotriamide, in chloroform at a
temperature between 0 and 200 C.
- Preparation of 165 g of 2-methyl-3-chloro-methoxy
carbonyl-2 'N-methyldjphenylamine (M.P. = 910 C)
per action of 24 g of sodium hydride, then 252 g
of methyl iodide on 195 g of N- (2-methyl-3-chloro
methyl phenyl) anthranilate, in dimethoxy
1.2 ethane, at approximately 600 C.
Example 2
4.4 g of 4-chloro-5-methyl-10,1-dihydro-dibenzo [b, f] azepinone-10 (mp = 1400C) are obtained by the action of 7.6 g of lithium diethylamide prepared in a mixture of benzene and hexamethylphosphorotriamide at about 200 C, on 6.2 g of 2-methyl-6-chloro-2'-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamine in ethereal solution at - 250 C approximately.
The starting 2-methyl-2-chloro-2-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamine can be prepared as follows: - Preparation of 2-methyl-6-chloro-2-carboxy-diphe
nylamine (m.p. = 2100 C) according to O. Hromatka et al.,
Monatsh. Chem., 97, 1127 (1966).
- Preparation of 10.3 g of 2-methyl-6-chloro-methoxy
2 'carbonyl diphenylamine (M.P. = 930 C) per action
6.9 g of thionyl chloride in the presence of
10.4 g of hexamethylphosphorotriamide, then a
excess anhydrous methanol in the presence of 10.4 g
of hexamethylphosphorotriamide, on 11.4 g of me
2-thyl-6-chloro-2'carboxy-diphenylamine, in the
chloroform, respectively at approximately 00 C and 200 C
about.
- Preparation of 8.15 g of 2-methyl-6-chloro-methoxy
carbonyl -2 'N - methyldiphenylamine (M.P. = 660 C)
per action of 2.4 g of sodium hydride then
12, read of methyl iodide on 9.65 g of 2-methyl
6-chloromethoxycarbonyl-2 'diphenylamine, in the
1,2-dimethoxyethane at approximately 700 C.
By operating in the same way, from suitable raw materials, the following ketones can be obtained: - 3-chloro-5-methyl-10,11-dihydro dibenzo [b, f]
azepinone-II, melting at 1620C; - 4-chloro-5-methyl-10,11-dihydro dibenzo b, f]
azepinone-ll melting at 800C; - 2-chloro-5-methyl-10,11-dihydro dibenzo [b, f]
azepinone- 10, mp 1460 C; - 3-chloro-5-methyl-10,11-dihydro dibenzo [b, f]
azepinone-10, melting at 1300 C; - 2-chloro-5-methyl-10,11-dihydro dibenzo [b, f]
azepinone-ll, melting at 1060 C.