Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxy-A9'll'-steroiden der Pregnanreihe 21-Acyloxy-A9(ll)-steroide der Pregnanreihe sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender hochwirksamer 9a-Halogen-l lia-hydroxysteroide.
Nach dem bekannten Fachwissen werden die 21-Acyl oxy-59fll)-steroide aus den entsprechenden 1 1,21-Dihy- droxysteroiden im 2-Stufenverfahren hergestellt, indem man zunächst die 21 -Hydroxylgruppe mit der letztlich gewünschten Carbonsäure verestert und dann aus dem isolierten 21-Acyloxy-l ll-hydroxy-steroid die 1 lp-Hy- droxygruppe, z.B. über den 1 ll-Mesyl- bzw. Tosylester, eliminiert.
Gegenüber einem erwünschten Einstufenverfahren sind die bekannten angewandten Verfahren aufgrund ihrer 2stufigen Verfahrensweise einerseits mit einem technischen Mehraufwand und andererseits mit einer erheblichen Ausbeuteminderung des letztlich gewünschten Verfahrensproduktes belastet, wobei die Ausbeuteminderung nicht zuletzt auch durch das Auftreten unerwünschter Nebenreaktionen bedingt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxy-ng'll'-steroiden der Pregnanreihe, das dadurch gekennztichnet ist, dass man ein entsprechendes 9a,21- bzw. 11!13,21-Dihydroxysteroid in einer organischen Base löst und entweder a) mit einem Carbonsäureanhydrid und einem wasser abspaltenden Reagenz umsetzt, oder b) mit einem Carbonsäurechlorid bei einer unter Raum temperatur liegenden Reaktionstemperatur umsetzt und dann nach Veresterung der 21-Hydroxylgruppe das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der 9,11
Wasserabspaltung auf Raumtemperatur erwärmt.
Der 21-Acylrest leitet sich her von Carbonsäuren, wie sie in üblicher Weise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden können. Diese Carbonsäuren können gerad- oder verzweigtkettig und gesättigt oder ungesättigt und substituiert, z.B. durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, oder unsubstituiert sein. Beispielsmässig genannt seien Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Dimethylbzw. Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, 2,2-Dime thylbuttersäure u.a.
Neben den Hydroxylgruppen in lllp,21- oder 9a,21- Stellung können die im erfindungsgemässen Verfahren anwendbaren Ausgangssteroide der Pregnanreihe zusätzliche Substituenten enthalten, wie z.B. Ketogruppen in 3-, 6- und/oder 20-Stellung, und/oder freie oder veresterte Hydroxylgruppen in 1-, 3-, 14-, 16-, 17- und/oder 19 Stellung, und/oder niedere Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 16- und/oder 18-Stellung oder Oxido- oder Methylenbrücken in 1,2-, 5,6- und/oder 16,17-Stellung und/oder auch Halogenatome, wie Gl, Br oder F, in 6-Stellung enthalten. Ausserdem können sie gesättigt oder ungesättigt, z.B. in 1,2-, 4,5-, 5,6-, 6,7- und/oder 16,17-Stellung, sein.
Als Lösungsmittel für die Ausgangssteroide werden organische Basen verwendet, wie z.B. Pyridin, Lutidin, Collidin u.ä.
Erfolgt das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante (a), kommen als wasserabspaltende Reagentien alle die dem Fachmann dazu bekannten Reagenzien in Frage. Beispielsweise genannt seien insbesondere Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid u. ä. Es ist aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Carbonsäurechlorids als wasserabspaltendes Reagens zuzusetzen, zweckmässigerweise das entsprechende Säurechlorid zu dem Carbonsäureanhydrid, mit dem die Umsetzung durchgeführt wird.
Damit die mit der Veresterung in 21-Stellung stattfindende Wasserabspaltung unter Einführung der Asfll'-Doppelbindung vollständig und unter Vermeidung von Nebenreaktionen abläuft, beträgt in der Regel die Gesamtmenge an wasserabspaltendem Reagenz, das dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Umsetzung zugesetzt wird, etwa 1-1,5 Mol-Äquivalente.
Die Reaktionstemperatur ist abhängig vom Charakter der Carbonsäure, deren Acyloxyrest in 21-Stellung eingeführt werden soll. Mit den Anhydriden verzweigt kettiger Säuren sind für die gewünschte Umsetzung gewöhnlich höhere Reaktionstemperaturen bei gleichzeitig längeren Reaktionszeiten notwendig; zweckmässigerweise wird die Umsetzung dann bei erhöhter Reaktionstemperatur durchgeführt, z.B. bei 10O-1600C oder bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels. Mit den Anhydriden der geradkettigen Säuren, z.B. Essigsäure, oder Capronsäure, erfolgt die Umsetzung vor allem bereits bei Raumtemperatur bzw. bei Anwendung höherer Reaktionstemperaturen in entsprechend kürzerer Reaktionszeit.
Erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung nach Verfahrensvariante (b), wird das Ausgangssteroid in der organischen Base gelöst und mit dem Säurechlorid bei einer niederen Reaktionstemperatur, die unterhalb Raumtemperatur liegt, umgesetzt. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen verläuft die Umsetzung insbesondere unterhalb 5 C, vorzugsweise bei -5 bis - 300C. Um die Abspaltung der 1 1. bzw. 9cc-HydrOxylgruppe zu vervollständigen, wird nach erfolgter Veresterung der 21 -Hydroxylgruppe das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt, gegebenenfalls das Reaktionsgemisch noch etwa 5 bis 20 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann in üblicher Weise aufgearbeitet.
Insbesondere bei Anwendung der Verfahrensmassnahme (a), aber auch bei Einhaltung der gegebenen Reaktionsbedingungen der Verfahrensmassnahme (b), gestattet das erfindungsgemässe Verfahren die Herstellung der gewünschten 21-Acyloxy-#9(11)-steroide in einer Ausbeute von etwa 85-95%.
Beispiel 1
50 g 6a-Fluor- 16a-methyl-nl4-pregnadien- 11a,21- -diol-3,20-dion werden in 150 ml Pyridin mit 50 ml Trimethylessigsäureanhydrid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit 300 ml Pyridin wird die Reaktionslösung im Eisbad auf 80C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten 20 ml Thionylchlorid zugetropft. Anschliessend wird 30 Minuten im Eisbad gerührt und in 5 Liter Eiswasser ausgefällt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit 500 ml Pentan eine Stunde verrührt. Die Pentanlösung wird abgesaugt und der Rückstand bei 1000C über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 59,13 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 208-2100C. Zur Umkristallisation wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1,5 Liter Methanol versetzt und das Methylenchlorid abdestilliert.
Man erhält so 55,67 g (91% d.Th.) 6α-Fluor-16α-methyl-#1,4,9(11)-pre- gnatrien -21- ol -3,20 - dion - 21-trimethylacetat, F. 211 2120C.
Beispiel 2
50 g 6α-Fluor-16α-methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21- -diol-3,20-dion werden in 1000 ml Pyridin gelöst, auf - 150C gekühlt und mit 100 ml Trimethylessigsäurechlorid tropfenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über - 100C ansteigt. Anschliessend wird 5 Stunden bei -1 00C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält so 52,9 g (90% d.Th.) 6α-Fluor-16α-methyl- -#1,4,9(11)- pregnatrien-21 -ol-3,20-dion-21 -trimethylacetat, F. 211-2120C.
Beispiel 3
1 g 6cc-Fluor-160c-Methyl-A4-pregnen-9cs,21-diol-3,20- -dion (hergestellt aus 6X-Fluor-16a-methyl-A4-pregnen- -21-ol-3,20-dion durch Fermentation mit Curvularia lunata, F. 243-245 C) werden in 3 ml Pyridin mit 1 ml Trimethylessigsäureanhydrid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 6 ml Pyridin wird die Reaktionslösung auf 50 bis lO0C gekühlt, mit 0,4 ml Thionylchlo,- rid versetzt und 30 Minuten im Einbad gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene 6α-Fluor-16α-methyl-#4,9(11) -pregnadien-21 -ol-3,20-dion-21-trimethylacetat schmilzt bei 207-2100C.
UV: #234 = 16400.
Beispiel 4
1 g 6α-Fluor-16α-methyl-#4-pregnen-11ss,21-diol-3,20- -dion werden in 3 ml Lutidin mit 0,3 ml Acetanhydrid 30 Minuten bei 1200C gerührt. Nach Verdünnen mit 10 ml Lutidin wird die Reaktionslösung im Eisbad gekühlt rnit 0,50 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol wird aus 6a-Fluor-16x-methyl-A49(ll)- -pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat erhalten, F. 163,5 164,50C; UV: #234 3 16100; Ausbeute 85% d.Th.
Beispiel 5 16a - Methyl-Al 4-pregnadien- ll,S,21 -diol-3,20-dion wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther/ Methylenchlorid wird das 16α-Methyl-#1,4,5(11)-pregna- trien-21 -ol-3,20-dion-21-trimethylacetat erhalten (Aus beute 90% d.Th.), F. 218-2190C; UV: #239# 16000.
Beispiel 6
6a -Fluor- 16a - methyl - A1,4 - pregnadien = ,21-diol- -3,20-dion wird mit tert.-Butylacetylchlorid (wie im Beispiel 2 beschrieben) umgesetzt und das so erhaltene 6a- -Fluor - 1 6 - methyl-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion- -21-tert.-butylacetat aus Isopropyläther umkristallisiert; Ausbeute 85% d. Th.; F. 131,5-132,5 C; UV: 38 = 16700.
Beispiel 7 6α - Fluor - 16a - methyl -A1,4 - pregnadien -1 11p,21-diol- -3,20- dion wird mit Buttersäureanhydrid und Thionylchlorid in Pyridin gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Das so erhaltene 6a - Fluor- 16z-methyl-Als4X9 (11) -pregnatrien-21- -ol-3,20-dion-21-butyrat (Ausbeute 85% d. Th.) schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 131,5 132,50C; UV: #288 = 16700.
Beispiel 8
100 g 6α-Fluor-16α-methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21- -diol-3,20-dion werden in eine Lösung von 300 ml Pyridin und 100 ml Trimethylessigsäureanhydrid eingetragen und nach Versetzen mit einigen Tropfen Thionylchlorid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden 600 ml Pyridin zugefügt und nach Kühlung auf 5 C 40 ml Thionylchlorid zugetropft. Anschliessend wird 30 Minuten im Eisbad nachgerührt und gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet Das so erhaltene 6a-Fluor-16a-methyl -#1,4,19(11)- pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-trimethylacetate schmilzt bei 211-2120C; Ausbeute 95,5% d. Th.
Beispiel 9
50 g 6α-Fluor-16α-methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21- -diol-3,20-dion werden in 150 ml Pyridin mit 33 ml Capronsäureanhydrid 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Verdünnen mit 450 ml Pyridin wird auf + 50C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten 30 ml Thionylchlorid eingetropft. Anschliessend wird 40 Minuten bei 200C nachgerührt und gemäss in Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene 6;a-Fluor-16a-methyl-nlb9'11' -pregnatrien -21 -ol-3,20-dion-21 -capronat schmilzt bei 121-1220C.
Ausbeute 90% der Theone.
Process for the production of 21-acyloxy-A9'll'-steroids of the pregnane series 21-acyloxy-A9 (II) -steroids of the pregnane series are important intermediate products for the production of corresponding highly effective 9a-halo-lia-hydroxysteroids.
According to the known specialist knowledge, the 21-acyl oxy-59fll) steroids are prepared from the corresponding 1,121-dihydroxysteroids in a 2-step process by first esterifying the 21 -hydroxyl group with the ultimately desired carboxylic acid and then isolating it 21-acyloxy-III-hydroxy-steroid the 1 LP-hydroxy group, e.g. via the 11-mesyl or tosyl ester, eliminated.
Compared to a desired one-step process, the known processes used, due to their two-step procedure, are burdened on the one hand with additional technical effort and on the other hand with a considerable reduction in the yield of the ultimately desired process product, the reduction in yield also being caused not least by the occurrence of undesired side reactions.
The present invention relates to a process for the preparation of 21-acyloxy-ng'll'-steroids of the pregnane series, which is characterized in that a corresponding 9a, 21- or 11! 13,21-dihydroxysteroid is dissolved in an organic base and either a) with a carboxylic anhydride and a dehydrating reagent, or b) with a carboxylic acid chloride at a reaction temperature below room temperature and then, after esterification of the 21-hydroxyl group, the reaction mixture to complete the 9.11
Water elimination warmed to room temperature.
The 21-acyl radical is derived from carboxylic acids such as can be used in the usual way for the esterification of steroid alcohols. These carboxylic acids can be straight or branched chain and saturated or unsaturated and substituted, e.g. by halogen atoms, hydroxyl groups, or unsubstituted. Examples include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, palmitic acid, trimethyl acetic acid, dimethyl or. Diethyl acetic acid, tert.-butylacetic acid, 2,2-dimethylbutyric acid and others
In addition to the hydroxyl groups in the IIIp, 21- or 9a, 21-position, the starting steroids of the pregnane series which can be used in the process according to the invention can contain additional substituents, e.g. Keto groups in the 3-, 6- and / or 20-position, and / or free or esterified hydroxyl groups in the 1-, 3-, 14-, 16-, 17- and / or 19-position, and / or lower alkyl groups in the 1- , 2-, 4-, 6-, 7-, 16- and / or 18-position or oxido or methylene bridges in the 1,2-, 5,6- and / or 16,17-position and / or halogen atoms, such as Gl, Br or F, contained in the 6-position. In addition, they can be saturated or unsaturated, e.g. in the 1,2-, 4,5-, 5,6-, 6,7- and / or 16,17-position.
Organic bases are used as solvents for the starting steroids, e.g. Pyridine, lutidine, collidine and the like.
If the process according to the invention is carried out according to process variant (a), all reagents known to those skilled in the art can be used as dehydrating reagents. Examples include, in particular, thionyl chloride, phosphorus oxychloride and the like. Ä. But it is also possible to add a small amount of a carboxylic acid chloride as a dehydrating reagent to the reaction mixture, expediently the corresponding acid chloride to the carboxylic acid anhydride with which the reaction is carried out.
So that the water elimination occurring with the esterification in the 21-position with the introduction of the Asfll 'double bond proceeds completely and avoiding side reactions, the total amount of water-releasing reagent that is added to the reaction mixture in the course of the reaction is usually about 1-1 .5 mole equivalents.
The reaction temperature depends on the character of the carboxylic acid whose acyloxy radical is to be introduced in the 21-position. With the anhydrides of branched-chain acids, the desired reaction usually requires higher reaction temperatures and, at the same time, longer reaction times; The reaction is then expediently carried out at an elevated reaction temperature, e.g. at 10O-1600C or at the boiling point of the solvent used. With the anhydrides of the straight-chain acids, e.g. Acetic acid, or caproic acid, the reaction takes place above all at room temperature or, if higher reaction temperatures are used, in a correspondingly shorter reaction time.
If the reaction according to the invention takes place according to process variant (b), the starting steroid is dissolved in the organic base and reacted with the acid chloride at a low reaction temperature which is below room temperature. In order to avoid undesirable side reactions, the reaction proceeds in particular below 5 ° C., preferably at -5 to -30 ° C. To complete the cleavage of the 11 or 9cc-hydroxyl group, after esterification of the 21-hydroxyl group, the reaction mixture is slowly warmed to room temperature, optionally the reaction mixture is kept at room temperature for about 5 to 20 hours and then worked up in the usual way.
In particular when using process measure (a), but also when the given reaction conditions of process measure (b) are observed, the process according to the invention permits the production of the desired 21-acyloxy- # 9 (11) -steroids in a yield of about 85-95% .
example 1
50 g of 6a-fluoro-16a-methyl-n14-pregnadiene-11a, 21-diol-3,20-dione are refluxed for 8 hours in 150 ml of pyridine with 50 ml of trimethyl acetic anhydride. After dilution with 300 ml of pyridine, the reaction solution is cooled to 80 ° C. in an ice bath and 20 ml of thionyl chloride are added dropwise within 10 minutes. The mixture is then stirred in an ice bath for 30 minutes and precipitated in 5 liters of ice water. The precipitated reaction product is filtered off with suction and stirred with 500 ml of pentane for one hour. The pentane solution is filtered off with suction and the residue is dried over phosphorus pentoxide at 1000C. 59.13 g of crude product with a melting point of 208-2100 ° C. are obtained. For recrystallization, it is dissolved in 300 ml of methylene chloride, 1.5 liters of methanol are added and the methylene chloride is distilled off.
55.67 g (91% of theory) of 6α-fluoro-16α-methyl- # 1,4,9 (11) -pre-gnatrien -21-ol -3,20-dione-21 are obtained in this way trimethyl acetate, m.p. 211 2120C.
Example 2
50 g of 6α-fluoro-16α-methyl- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione are dissolved in 1000 ml of pyridine, cooled to - 150 ° C. and 100 ml of trimethyl acetic acid chloride are added dropwise, so that the temperature does not rise above - 100C. The mixture is then stirred for 5 hours at -1 00C and 16 hours at room temperature.
Working up is carried out as described in Example 1.
52.9 g (90% of theory) of 6α-fluoro-16α-methyl- - # 1,4,9 (11) - pregnatrien-21 -ol-3,20-dione-21 - are obtained in this way. trimethyl acetate, m.p. 211-2120C.
Example 3
1 g 6cc-fluoro-160c-methyl-A4-pregnen-9cs, 21-diol-3,20- -dione (made from 6X-fluoro-16a-methyl-A4-pregnen- -21-ol-3,20- dion by fermentation with Curvularia lunata, F. 243-245 C) are refluxed for 8 hours in 3 ml of pyridine with 1 ml of trimethyl acetic anhydride. After adding 6 ml of pyridine, the reaction solution is cooled to 50 to 10 ° C., 0.4 ml of thionyl chloride is added and the mixture is stirred in a single bath for 30 minutes. Working up was carried out as described in Example 1. The 6α-fluoro-16α-methyl- # 4,9 (11) -pregnadien-21 -ol-3,20-dione-21-trimethylacetate thus obtained melts at 207-2100C.
UV: # 234 = 16400.
Example 4
1 g of 6α-fluoro-16α-methyl- # 4-pregnen-11ss, 21-diol-3,20- -dione are stirred in 3 ml of lutidine with 0.3 ml of acetic anhydride for 30 minutes at 1200C. After dilution with 10 ml of lutidine, the reaction solution is cooled in an ice bath, 0.50 ml of thionyl chloride is added dropwise and the mixture is stirred for 30 minutes. Working up was carried out as described in Example 1. After recrystallization from methanol, 6a-fluoro-16x-methyl-A49 (II) - -pregnadien-21-ol-3,20-dione-21-acetate is obtained, mp 163.5 164.50C; UV: # 234 3 16100; Yield 85% of theory
Example 5 16a - Methyl-Al 4-pregnadiene-ll, S, 21-diol-3,20-dione is reacted and worked up as described in Example 1. After recrystallization from isopropyl ether / methylene chloride, the 16α-methyl- # 1,4,5 (11) -pregnatriene-21 -ol-3,20-dione-21-trimethylacetate is obtained (yield 90% of theory. ), M.p. 218-2190C; UV: # 239 # 16000.
Example 6
6a -fluoro-16a-methyl-A1,4-pregnadiene =, 21-diol -3,20-dione is reacted with tert-butylacetyl chloride (as described in Example 2) and the 6a-fluorine-1 6 obtained in this way - methyl- # 1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-3,20-dione- -21-tert-butyl acetate recrystallized from isopropyl ether; Yield 85% of theory Th .; M.p. 131.5-132.5 C; UV: 38 = 16700.
Example 7 6? - Fluorine - 16a - methyl -A1,4 - pregnadiene -1 11p, 21-diol -3,20- dione is reacted with butyric anhydride and thionyl chloride in pyridine according to Example 1. The 6a - fluoro-16z-methyl-Als4X9 (11) -pregnatriene-21- -ol-3,20-dione-21-butyrate (yield 85% of theory) melts at 131.5 after recrystallization from isopropyl ether 132.50C; UV: # 288 = 16700.
Example 8
100 g of 6α-fluoro-16α-methyl- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione are added to a solution of 300 ml of pyridine and 100 ml of trimethyl acetic anhydride and a few drops have been added Thionyl chloride heated under reflux for 8 hours. 600 ml of pyridine are added to the reaction mixture and, after cooling to 5 ° C., 40 ml of thionyl chloride are added dropwise. The mixture is then stirred in an ice bath for 30 minutes and worked up according to Example 1. The 6a-fluoro-16a-methyl - # 1,4,19 (11) - pregnatrien-21-ol-3,20-dione-21-trimethylacetate thus obtained melts 211-2120C; Yield 95.5% of theory Th.
Example 9
50 g of 6α-fluoro-16α-methyl- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione are refluxed in 150 ml of pyridine with 33 ml of caproic anhydride for 3.5 hours.
After dilution with 450 ml of pyridine, the mixture is cooled to + 50 ° C. and 30 ml of thionyl chloride are added dropwise within 30 minutes. The mixture is then stirred at 20 ° C. for 40 minutes and worked up as in Example 1. The 6; a-fluoro-16a-methyl-nlb9'11 '-pregnatriene -21 -ol-3,20-dione-21-caproate thus obtained melts at 121-1220C.
Yield 90% of the Theone.