Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1 Amino alkylcycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ro einen Cycloalkylidenrest mit 10 bis 14 Ringgliedern, R1 einen Acylrest, alk einen niederen Alkylenrest, der Ro von R2 durch 3 Kohlenstoffatome trennt, oder einen Rest der Formel
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und R2 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ein Cycloalkylidenrest Ro ist z. B. ein Cyclodecyliden- oder Cyclotetradecylidenrest, insbesondere aber ein Cycloalkylidenrest mit 11 bis 13 Ringgliedern, wie ein Cycloundecyliden- oder Cyclotridecylidenrest, oder vor allem ein Cycloalkylidenrest mit 12 Ringgliedern, d. h. ein Cyclododecylidenrest. Der Cycloalkylidenrest kann auch substituiert sein, besonders durch niedere Alkylreste, wie z. B. durch die unten genannten, vor allem aber durch Methyl- oder Isopropylreste. Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.
Der Rest Alk kann z. B. ein 1,3-Propylenrest sein, der auch durch niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, substituiert sein kann.
Die tertiäre Aminogruppe R2 ist insbesondere eine aliphatische tertiäre Aminogruppe, d. h. eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige Reste aliphatischen Charakters disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Bevorzugte Reste aliphatischen Charakters sind dabei aliphatische Reste. Als Substituenten einer tertiären Aminogruppe sind beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyloder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B.
Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, die auch, z. B.
wie weiter unten für die aromatischen Ringe angegeben, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl- oder Azaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-, Thiaalkylen- oder Oxacycloalkyl-alkylreste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxy äthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1 4)-, Pentylen (1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3 Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dime thyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-,
3-Nie deralkyl-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Hydroxyniederalkyl)-3-aza-pentylen (1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3 Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(l ,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte. wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder äthylreste, oder gegebenenfalls substituierte 1- oder 2 Phenyläthyl-, Benzyl- oder Cinnamylreste.
Die Aminogruppe R9 ist somit z. B. eine Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Dimethyl-, Diäthyl-, N Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Disek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-pipera zino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe.
Unter Acylresten R1 sind vor allem diejenigen von Carbonsäuren zu verstehen. In erster Linie kommen in Betracht die Acylreste aliphatischer Carbonsäuren, wie niederer Fettsäuren, wie von Niederalkansäuren oder Niederalkensäuren, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, 1 0-Un- decensäure vor allem der Essigsäure, oder substituierter Fettsäuren, wie Halogenfettsäuren, wie Halogenniederalkansäuren, z. B. Mono- oder Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylalkan- oder -alkensäuren, z. B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäuren, oder Zimtsäuren, ferner die Acylreste heterocyclischer Carbonsäuren, z. B. von Pyridin-, Furan- oder Thiophen-carbonsäuren.
Dabei können die aromatischen oder heterocyclischen Ringe dieser Carbonsäuren auch substituiert sein, z. B. wie unten für die aromatischen Ringe angegeben. Ferner können die Acylreste Reste von Carbaminsäuren oder Thiocarbaminsäuren sein, wie Carbamylreste, Niederalkylcarbamylreste, gegebenenfalls substituierte Phenylcarbamyloder Phenylniederalkylcarbamylreste, Thiocarbamylreste, Niederalkylthiocarbamylreste oder gegebenenfalls substituierte Phenylthiocarbamyl- oder Phenylniederalkyl-thiocarbamylreste. Als Acylreste kommen aber auch veresterte Carboxylgruppen, wie Carbalkoxyreste in Betracht, wie z. B. niedere Carbalkoxyreste, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen.
In den neuen Verbindungen können Substituenten mit aromatischen Ringen unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind vor allem Meth oxy-, .Nthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyreste und als niedere Alkenyloxygruppen kommen vor allem Allyloxy- oder Methallyloxyreste in Betracht. Als Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften. Vor allem besitzen sie bakterizide, bakteriostatische, und insbesondere fungizide und fungistatische Eigenschaften. So sind die neuen Verbindungen beispielsweise gegen Pilze, wie z. B. Dermatophyten, z. B.
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Mikrosporum gypseum, Epidermophyton floccosum und Keratinomyces Ajelloi, sowie gegen Aspergillus elegans und gegen die pathogene Hefe Candida albicans wirksam. Gegen Dermatophyten zeigen sie z. B. bereits in einer Konzentration von ungefähr 3 bis 20 y/ml eine deutliche Hemmwirkung. Die neuen Verbindungen können daher zur topischen und systemischen Behandlung bakterieller und besonders mykotischer Infektionen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R'o einen gegebenenfalls niederalkylierten Cycloundecyliden-, Cyclotridecyliden- oder insbesondere Cyclododecylidenrest bedeutet, R3 für einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, z. B. einen Acetyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl- oder Propionylrest, einen niederen Carbalkoxyrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Benzoylrest, einen Carbamyl-, Thiocarbamyl-, Niederalkylcarbamyloder Niederalkylthiocarbamylrest oder einen gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierten Phenylcarbamyl- oder Phenylthiocarbamylrest steht, R4 und R5 je für einen niederen Alkylrest, einen niederen Cycloalkylrest oder einen Benzylrest steht, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls C-niederalkylierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinorest bedeuten, und alk' für den Rest der Formel
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oder insbesondere den 1,3-Propylenrest steht.
Besonders wirksam ist das l-Propionyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-cyclododecan, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorides in einer Konzentration von 3 bis 6 r/ml eine deutliche Hemmwirkung auf Dermatophyten aufweist.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
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worin Rsso R3, R4 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ro, alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, an der Hydroxylgruppe acyliert.
Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise z. B.
durch Umsetzen mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon.
Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z. B. Säurehalogenide, wie z. B. Chloride, reaktive Amide, wie Imidazolide, oder Anhydride, z. B. innere Anhydride, wie Isocyanate, Isothiocyanate, Ketene oder Enolester, wie z. B. Isopropenylacetat, oder gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.
Ist R1 eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppe, so kann die Acylierung auch indirekt erfolgen, z. B. dadurch, dass man mit einem reaktionsfähigen Di-Derivat der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure, z. B. einem Kohlensäureoder Thiokohlensäuredihalogenid, wie Phosgen oder Thiophosgen, umsetzt und die so erhaltene reaktionsfähig abgewandelte Carboxyaminogruppe mit einem Alkohol, einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak bzw. die so erhaltene reaktionsfähig abgewandelte Thiocarboxyaminogruppe mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin reagieren lässt.
Die Umsetzung mit dem Säurederivat erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Pyridin oder Alkalicarbonaten oder -acetaten, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Verdünnungsmittels bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur und im offenen oder im geschhlossenen Gefäss unter Druck. Geht man von der freien Säure aus, so arbeitet man in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, wie Cyclohexylcarbodiimid oder ähnlichen Verbindungen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe (je nach Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome) und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren, sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
So kann man insbesondere die zu acylierende Hydroxylverbindung in Form ihrer Salze, wie der 0- Metallsalze, z. B. der O-Alkalimetallsalze wie Natriumoder Kaliumsalze, oder der O-Magnesiumhalogenidsalze, wie Magnesiumbromidsalze, wie sie z. B. bei der Grignard-Reaktion entstehen, einsetzen, d. h. es kann direkt der bei der Grignard-Reaktion anfallende Komplex mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel
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können z. B. erhalten werden, wenn man ein Keton der Formel Ro = O, worin Ro die angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X-alk-R2, worin alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und X für ein geeignetes Metallatom der IA-Gruppe des periodischen Systems, z. B. Lithium, oder für -Mg Hal steht, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod sein kann, umsetzt, und den erhaltenen Komplex zersetzt.
Die Umsetzung der genannten Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, vornehmlich in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels z. B. eines Äthers, wie Di äthyl äther oder Tetrahydrofuran. Die Zersetzung des erhaltenen Komplexes wird in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse vorgenommen.
Erhaltene freie Verbindungen und Salze können wie oben beschrieben ineinander übergeführt werden, und gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische können wie oben beschrieben in die reinen Racemate bzw. Racemate in die optischen Antipoden gespalten werden.
Die oben beschriebenen 1-(Aminoalkyl)-1-acyloxy cycloalkane können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die orale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die genannten Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die oben beschriebenen 1-(Aminoalkyl)-1-acyloxycycloalkane können auch als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z. B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dergleichen, sowie auch zur Desinfektion bzw. Konservierung von Nahrungs- oder Futtermitteln verwendet werden. Sie können allein oder in Mischung mit den üblichen Streck- oder Trägermaterialien Verwendung finden.
Die oben beschriebenen l-(Aminoalkyl)-l-acyloxy- cycloalkane und 1-(Aminoalkyl)-cycloalkanole besitzen auch eine insektizide und akarizide Wirkung sowie eine Wirkung gegen phytopathogene Fungi und können als insektizide und akarizide Mittel, sowie als Mittel gegen phytopathogene Fungi Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
27,0 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecanol werden mit 200 ml Propionsäureanhydrid 5 Stunden im Bad auf 700 erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 100 ml Essigester auf und versetzt mit 43 ml 2,5 n äthanolischer Salzsäure. Beim Zusatz von weiteren 100 ml Essigester kristallisiert das l-Propionyloxy-l-(3-dimethylamino- propyl)-cyclododecan-hydrochlorid der Formel
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vom F. 204-2050 aus.
Beispiel 2
26,9 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecanol werden in 150 ml Benzol gelöst. Dann gibt man 20,0 g (0,2 Mol) Triäthylamin zu und tropft 14,1 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid in 50 ml Benzol in die Lösung ein. Man erwärmt 5 Stunden auf 700, kühlt, saugt von den öligen Kristallen ab, zieht das Benzol dreimal mit Wasser aus, verdampft das Benzol auf etwa 100 ml, gibt 50 ml Essigester zu, versetzt mit 59 ml 2,1 n äthanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Nach Versetzen mit 200 ml Äther scheidet sich' das 1-Benzoyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-cy- clododecanhydrochlorid der Formel
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in Form von Kristallen vom F. 173-175 aus.
Beispiel 3
13,47 g (0,05 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)cyclododecanol werden in 75 ml Benzol gelöst. Man gibt 10,0 g (0,1 Mol) Triäthylamin zu und tropft während 20 Minuten 13,12 g (0,075 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml Benzol in die Lösung ein. Man saugt vom Triäthylamin-hydrochlorid ab und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst, 25 ml 2,4 n äthanolischer Salzsäure versetzt und von einer geringen Kristallisation befreit.
Die Mutterlauge wird mit 300 ml Ather versetzt und liefert das 1 -(p-Chlorbenzoyloxy)- 1 -(3-dimethylamino- propyl)-cyclododecanhydrochlorid der Formel
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in Form von weissen Nadeln, die nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 172-175 schmelzen.
Beispiel 4
13,47 g (0,05 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)cyclododecanol werden in 75 ml Benzol gelöst und mit 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man 15,21 g 10-Undecenoylchlorid in 25 ml Benzol zu und erhitzt anschliessend 5 Stunden auf 700. Man saugt vom Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht mit Benzol nach, verdampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in 75 ml Essigester, gibt 25 ml 2,5 n äthanolische Salzsäure zu und versetzt mit Essigester (100 ml) bis zur Kristallisation. Das kristalline l-(10-Undecenoyloxy)-1-(3-dimethylaminopropyl)- cyclododecan-hydrochlorid der Formel
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schmilzt bei 125-1270.
Beispiel 5
17,4 g l-[l-(Dimethylaminomethyl)-vinyl]-cyclodo- decanol werden in 150 ml Propionsäure-anhydrid 5 Stunden auf 700 erwärmt. Man verdampft das überschüssige Säureanhydrid im Vakuum, löst den Rückstand in 200 ml Aceton, versetzt ihn mit 30 ml 2,5 n äthanolischer Salzsäure und gibt Äther (etwa 200 ml) bis zur Kristallisation zu. Man erhält so das 1-[1-(Dimethylaminomethyl)-vinyl] - 1 -(propionyloxy)-cyclodode- can-hydrochlorid der Formel
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vomF. 187-1890.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[1-(Dimethylaminomethyl)-vinyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden:
Man stellt aus 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium und 49,2 g (0,3 Mol) N,N-Dimethyl-2-bromallylamin in 70 ml Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her. Diese wird auf 250 gekühlt, und mit 45,6 g Cyclododecanon (0,25 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erhitzt anschliessend 8 Stunden bei 950 Aussentemperatur, giesst das Gemisch auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser und nimmt das Öl in Äther auf. Die ätherische Phase wird von kristallinen Nebenprodukten durch Filtration befreit. Man zieht die ätherische Lösung mit insgesamt 500 ml 2n Salzsäure aus, stellt den Auszug mit 100 ml 10 n Natronlauge alkalisch und äthert aus.
Durch Verdampfen des Äthers erhält man das rohe 1 [1-(Dimethylaminomethyl)-vinyl]-cydodode- canol, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden kann.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 176-1810.
Beispiel 6
13,4 g (0,05 Mol) 1 -[1 -(Dimethylaminomethyl)-vi- nyl]-cyclododecanol werden in 75 ml Benzol gelöst und mit 10,1 g Triäthylamin (0,1 Mol) versetzt. Man tropft 13,12 g (0,075 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml Benzol zu, wobei die Temperatur sich leicht erhöht, und erwärmt anschliessend 5 Stunden auf 700.
Man saugt vom gebildeten Triäthylamin-hydrochlorid ab, verdampft im Vakuum zur Trockene, löst den Rückstand in 75 ml Essigester und versetzt ihn mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion. Durch Zusatz von mehr Essigester wird das kristalline 1 - [1 - (Dimethylaminomethyl)-vinyl]-1-(p-chlor benzoyloxy)-cyclododecan-hydrochlorid der Formel
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erhalten, das bei 1770 schmilzt.
Beispiel 7
26,9 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecanol werden in 150 ml Benzol gelöst und mit 20 g (0,2 Mol) Triäthylamin versetzt. Zur Lösung wird 19,55 g (0,15 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Benzol zugetropft, wodurch sich die Temperatur auf etwa 300 erhöht. Man erwärmt 5 Stunden auf 700, saugt von gebildetem Triäthylamin-hydrochlorid ab, verdampft das Benzol im Vakuum auf etwa 100 ml, gibt 50 ml Essigester sowie 55 ml äthanolische Salzsäure (2,4 n) zu und bringt mit ungefähr 100 ml; Äther zur Kristallisation. Man erhält so das 1-(2-Furoyloxy)-1-(3-dimethylaminopropyl)-cyclodo decan-hydrochlorid der Formel
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vom F. 1390 (sintert ab 124").
Beispiel 8
29,9 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclododecanol werden in 150 ml Benzol gelöst, mit 20 g (0,2 Mol) Triäthylamin und dann mit 22,05 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Benzol versetzt.
Man erwärmt 5 Stunden auf 700, saugt von gebildetem Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht das Benzol mit Wasser, trocknet, verdampft im Vakuum auf etwa 100 ml, gibt 55 ml 2,4 n äthanolische Salzsäure und dann langsam 200 ml Äther zu. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 50 ml Essigester, und lässt zur Kristallisation stehen. Man erhält so das 1 (2-Thenoyloxy)-1 -(3 -dimethylaminopropyl) cyclododecan-hydrochlorid der Formel
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vom F. 177-1790.
Beispiel 9
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, kann man durch Umsetzen von 1 -[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclodecanol mit Propionylchlorid das 1 -Propionyloxy-1-[3-(N'-methylpiperazino)-propyl]- cyclododecan der Formel
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bzw. dessen Dihydrochlorid erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden:
12,0 g Magnesium (0,5 Mol) werden mit Jod aktiviert und mit 40 ml Tetrahydrofuran übergossen. Mit wenig Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht. Dann werden 88,1 g (0,5 Mol) 3-(N'-Methylpiperazino)-propylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Reaktion dauernd im Sieden bleibt. Man hält noch 3 Stunden im Sieden; tropft 82,0 g Cyclododecanon (0,45 Mol) in 200 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 8 Stunden unter Rückfluss.
Man giesst auf 100 g Ammoniumchlorid in 850 ml Wasser, schüttelt mit Äther aus, filtriert den Äther von unlöslichen Nebenprodukten und zieht ihn anschliessend mit 2n Salzsäure (total 750 ml) aus. Der Salzsäureauszug wird mit 250 ml 10n Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl erneut mit Äther extrahiert. Der Ätherrückstand liefert das 1-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclododecanol, das roh bei 79-820 schmilzt. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung, hergestellt in absolutem Äthanol und äthanolischer Salzsäure hat einen F. von 263-2650.
Beispiel 10
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, kann man durch Umsetzen von Methylpiperazinomethyl)-vinyl]-cyclododecanol mit Propionylchlorid das 1 -Propionyloxy-1-[1 -(N'-methylpiperazinomethyl)- vinyl]-cyclododecan der Formel
EMI6.2
bzw. dessen Dihydrochlorid erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[1-(N'-Methyl-piperazinomethyl)-vinyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden:
7,2 g (0,3 Mol) Magnesium werden aktiviert und mit 20 ml Tetrahydrofuran überdeckt. Man leitet die Reaktion mit etwa 0,8 g Äthylbromid ein und tropft 65,7 g 1-(2-Bromallyl)-4-methyl-piperazin (0,3 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man hält 2 Stunden unter Rückfluss, tropft 54,6 g Cyclododecanon (0,3 Mol) in 125 ml Tetrahydrofuran zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluss. Man giesst auf 6 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äther, filtriert diesen und zieht ihn mit total 600 ml 2 n Salzsäure aus. Der Salzsäureauszug wird gekühlt und mit 100 ml 6,15 n Salzsäure versetzt, worauf Kristallisation eintritt.
Man erhält so das 1-[ 1 -(N'-Methyl-piperazinomethyl)-vinyl]- cyclododecanol-dihydrochlorid vom F. 215C (Zers.).
Beispiel 11
Eine Salbe, enthaltend 0,5 % Wirkstoff, kann in üblicher Weise z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 1 -Propionyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl) cyclododecan-hydrochlorid 0,5 g Bienenwachs 2,0 g Vaseline, weiss 97,5 g
100,0 g
Beispiel 12
Eine Salbe, enthaltend 2,0 5S Wirkstoff, kann in üblicher Weise z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 1 -Propionyloxy- 1 -(3-dimethylaminopropyl)- cyclododecan-hydrochlorid 2,0 g Bienenwachs 2,0 g Vaseline, weiss 96,0 g
100,0 g
In analoger Weise kann man eine Salbe, enthaltend 2,0 % 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-cyclododecanol- hydrochlorid, herstellen.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkylcycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
EMI6.3
worin Ro einen Cycloalkylidenrest mit 10 bis 14 Ringgliedern, R1 einen Acylrest, alk einen niederen Alkylenrest, der Ro von R2 durch 3 Kohlenstoffatome trennt, oder den Rest der Formel
EMI6.4
und R2 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI6.5
worin Ro, alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, an der Hydroxylgruppe acyliert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of new cyclic compounds
The present invention relates to 1 amino alkylcycloalkane compounds of the general formula
EMI1.1
wherein Ro is a cycloalkylidene radical with 10 to 14 ring members, R1 is an acyl radical, alk is a lower alkylene radical which separates Ro from R2 by 3 carbon atoms, or a radical of the formula
EMI1.2
and R2 represents a tertiary amino group, and processes for their preparation.
A cycloalkylidene radical Ro is z. B. a cyclodecylidene or cyclotetradecylidene radical, but especially a cycloalkylidene radical with 11 to 13 ring members, such as a cycloundecylidene or cyclotridecylidene radical, or especially a cycloalkylidene radical with 12 ring members, d. H. a cyclododecylidene radical. The cycloalkylidene radical can also be substituted, especially by lower alkyl radicals, such as. B. by the below, but especially by methyl or isopropyl radicals. However, it is preferably unsubstituted.
The remainder Alk can z. B. be a 1,3-propylene radical, which can also be substituted by lower alkyl radicals, especially methyl radicals.
The tertiary amino group R2 is in particular an aliphatic tertiary amino group, i. H. an amino group disubstituted by one divalent or two monovalent radicals of aliphatic character. Residues of aliphatic character are referred to here as those whose first member, connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system. Preferred radicals of aliphatic character are aliphatic radicals. Examples of substituents of a tertiary amino group are: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted in the carbon chain by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or, e.g. B. can be substituted by hydroxyl groups.
Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino groups are above all alkyl, alkenyl, alkylene, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or Aralkenyl radicals, such as. B.
Phenyl lower alkyl or alkenyl, which also, for. B.
as indicated below for the aromatic rings, may be substituted. Residues of this type interrupted by heteroatoms are above all oxaalkyl or azaalkyl, oxaalkylene, azaalkylene, thiaalkylene or oxacycloalkyl-alkyl radicals. Mention may be made as substituents of the amino groups in particular methyl, ethyl, allyl, methallyl, propyl, isopropyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position, 3- Oxabutyl, 3-oxapentyl, 3-oxaheptyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, butylene (14), pentylene (1,5), hexylene (1,5), hexylene - (1.6) -, hexylene- (2.5) -, heptylene- (1.7) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3 oxapentylene- (1, 5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -, 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentylene- (1,5) -,
3-Never deralkyl-3-azapentylene- (1,5) -, such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-hydroxy-lower alkyl) -3-aza-pentylene (1,5) - such as 3- (ss-hydroxyethyl) -3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-oxahexylene- (1,6) - or 3-azahexylene- (1,6) radicals, optionally lower alkylated. such as methylated, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radicals or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexylmethyl or ethyl radicals, or optionally substituted 1- or 2 phenylethyl, benzyl or cinnamyl radicals.
The amino group R9 is thus z. B. a di-lower alkylamino group, such as a dimethyl, diethyl, N methyl-N-ethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl, disec-butyl or di-amyl-amino group or an optionally C-lower alkylated and / or ß-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group in the ring or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'-lower alkyl or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
Acyl radicals R1 are primarily to be understood as meaning those of carboxylic acids. The acyl radicals of aliphatic carboxylic acids, such as lower fatty acids, such as lower alkanoic acids or lower alkenoic acids, e.g. B. propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, acrylic acid, valeric acid, 1 0-undecenic acid, especially acetic acid, or substituted fatty acids, such as halogen fatty acids, such as halogen-lower alkanoic acids, eg. B. mono- or dichloroacetic acid or trifluoroacetic acid. Other acyl radicals to be considered are the radicals of aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as benzoic acids or phenylalkanoic or alkenoic acids, e.g. B. phenylacetic acids, phenylpropionic acids, or cinnamic acids, also the acyl radicals of heterocyclic carboxylic acids, eg. B. of pyridine, furan or thiophene carboxylic acids.
The aromatic or heterocyclic rings of these carboxylic acids can also be substituted, for. B. as given below for the aromatic rings. Furthermore, the acyl radicals can be radicals of carbamic acids or thiocarbamic acids, such as carbamyl radicals, lower alkylcarbamyl radicals, optionally substituted phenylcarbamyl or phenyl-lower alkylcarbamyl radicals, thiocarbamyl radicals, lower alkylthiocarbamyl radicals or optionally substituted phenylthiocarbamyl-lower alkyl or phenylthiocarbamyl-thiocarbamyl-lower alkyl or phenylthiocarbamyl-lower alkyl radicals. However, esterified carboxyl groups, such as carbalkoxy groups, are also suitable as acyl groups, such as. B. lower carbalkoxy radicals, such as carbomethoxy or carbethoxy groups.
In the new compounds, substituents with aromatic rings can be unsubstituted or have one, two or more substituents. Such substituents are, in particular, lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups and amino groups.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position. Lower alkoxy radicals are primarily methoxy, nthoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy radicals, and allyloxy or methallyloxy radicals are particularly suitable as lower alkenyloxy groups. Particularly fluorine, chlorine or bromine atoms should be mentioned as halogen atoms.
The new compounds have valuable pharmacological, in particular antimicrobial, properties. Above all, they have bactericidal, bacteriostatic and, in particular, fungicidal and fungistatic properties. The new compounds are for example against fungi, such as. B. dermatophytes, e.g. B.
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Mikrosporum gypseum, Epidermophyton floccosum and Keratinomyces Ajelloi, as well as effective against Aspergillus elegans and the pathogenic yeast Candida albicans. Against dermatophytes they show z. B. already in a concentration of about 3 to 20 y / ml a significant inhibitory effect. The new compounds can therefore be used for the topical and systemic treatment of bacterial and particularly mycotic infections. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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wherein R'o is an optionally lower alkylated cycloundecylidene, cyclotridecylidene or, in particular, cyclododecylidene radical, R3 represents an optionally halogenated lower alkanoyl radical, e.g. B. an acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl or propionyl radical, a lower carbalkoxy radical, an optionally, z. B. as indicated, substituted benzoyl radical, a carbamyl, thiocarbamyl, lower alkylcarbamyl or lower alkylthiocarbamyl radical or an optionally, z.
B. as stated, substituted phenylcarbamyl or phenylthiocarbamyl radical, R4 and R5 each represent a lower alkyl radical, a lower cycloalkyl radical or a benzyl radical, or R4 and R5 together with the nitrogen atom an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino , Thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino radical, and alk' for the remainder of the formula
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or in particular the 1,3-propylene radical.
1-Propionyloxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -cyclododecane is particularly effective, for example in the form of its hydrochloride in a concentration of 3 to 6 r / ml, it has a marked inhibitory effect on dermatophytes.
The compounds of the formula are also of importance
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wherein Rsso R3, R4 and R5 have the meanings given.
The new compounds are obtained by methods known per se.
The preferred procedure is to use a compound of the formula
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wherein Ro, alk and R2 have the meanings given, acylated on the hydroxyl group.
The acylation is carried out in the usual manner, for. B.
by reaction with an appropriate carboxylic acid or a reactive functional acid derivative thereof.
Reactive functional acid derivatives are e.g. B. acid halides, such as. B. chlorides, reactive amides such as imidazolides, or anhydrides, e.g. B. internal anhydrides such as isocyanates, isothiocyanates, ketenes or enol esters, such as. B. isopropenyl acetate, or mixed anhydrides with carbonic acid monoalkyl esters, such as carbonic acid monoethyl or isobutyl ester.
If R1 is an esterified carboxyl group, a carbamyl or thiocarbamyl group, the acylation can also be carried out indirectly, e.g. B. by using a reactive di-derivative of carbonic acid or thiocarbonic acid, e.g. B. a carbonic acid or thiocarbonic acid dihalide, such as phosgene or thiophosgene, and the reactive modified carboxyamino group thus obtained reacts with an alcohol, a primary or secondary amine or with ammonia or the reactive modified thiocarboxyamino group thus obtained reacts with ammonia or a primary or secondary amine.
The reaction with the acid derivative is carried out in a customary manner, preferably in the presence of an acid-binding agent such as an organic or inorganic base, e.g. B. pyridine or alkali metal carbonates or acetates, preferably in the presence of a solvent and / or diluent at reduced, normal or elevated temperature and in an open or in a closed vessel under pressure. If you start from the free acid, then you work in the presence of a dehydrating condensing agent, such as a carbodiimide, such as cyclohexylcarbodiimide or similar compounds.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, sipfelic, tartaric, lemon, ascorbic acids , Maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials (depending on the number of asymmetric carbon atoms) and working methods, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are, for. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
So you can in particular the hydroxyl compound to be acylated in the form of its salts, such as the 0-metal salts, eg. B. the O-alkali metal salts such as sodium or potassium salts, or the O-magnesium halide salts, such as magnesium bromide salts, such as are, for. B. arise in the Grignard reaction, use, d. H. the complex resulting from the Grignard reaction can be reacted directly with the acylating agent.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The compounds of the formula used as starting materials
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can e.g. B. obtained when a ketone of the formula Ro = O, where Ro has the meaning given, with a compound of the formula X-alk-R2, where alk and R2 have the meanings given and X is a suitable metal atom of the IA- Group of the periodic table, e.g. B. lithium, or -Mg Hal, where Hal can be chlorine, bromine or iodine, converts, and decomposes the complex obtained.
The compounds mentioned are reacted in a manner known per se, primarily in the presence of a solvent or diluent, e.g. B. an ether, such as diet ethyl ether or tetrahydrofuran. The decomposition of the complex obtained is carried out in a conventional manner, e.g. B. made by hydrolysis or aminolysis.
Free compounds and salts obtained can be converted into one another as described above, and any isomer mixtures obtained can be split into the pure racemates or racemates into the optical antipodes as described above.
The 1- (aminoalkyl) -1-acyloxy cycloalkanes described above can, for. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for oral or topical application.
The compounds mentioned can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
The 1- (aminoalkyl) -1-acyloxycycloalkanes described above can also be used as disinfectants or preservatives, e.g. B. for the disinfection of the skin, of instruments, bandages, linen or the like, as well as for the disinfection or preservation of food or feed. They can be used alone or in a mixture with the customary stretching or carrier materials.
The above-described l- (aminoalkyl) -l-acyloxy-cycloalkanes and 1- (aminoalkyl) -cycloalkanols also have an insecticidal and acaricidal effect and an effect against phytopathogenic fungi and can be used as insecticidal and acaricidal agents, and as agents against phytopathogenic fungi Find.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
27.0 g (0.1 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) cyclo-dodecanol are heated to 700 in the bath with 200 ml of propionic anhydride for 5 hours. It is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and treated with 43 ml of 2.5N ethanolic hydrochloric acid. When a further 100 ml of ethyl acetate are added, the l-propionyloxy-l- (3-dimethylaminopropyl) cyclododecane hydrochloride of the formula crystallizes
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from F. 204-2050.
Example 2
26.9 g (0.1 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) cyclo-dodecanol are dissolved in 150 ml of benzene. Then 20.0 g (0.2 mol) of triethylamine are added and 14.1 g (0.1 mol) of benzoyl chloride in 50 ml of benzene are added dropwise to the solution. The mixture is heated to 700 for 5 hours, cooled, the oily crystals are filtered off with suction, the benzene is extracted three times with water, the benzene is evaporated to about 100 ml, 50 ml of ethyl acetate are added, and 59 ml of 2.1N ethanolic hydrochloric acid are added acidic reaction. After adding 200 ml of ether, the 1-benzoyloxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -cyclododecane hydrochloride of the formula separates
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in the form of crystals from F. 173-175.
Example 3
13.47 g (0.05 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) cyclododecanol are dissolved in 75 ml of benzene. 10.0 g (0.1 mol) of triethylamine are added and 13.12 g (0.075 mol) of p-chlorobenzoyl chloride in 25 ml of benzene are added dropwise to the solution over a period of 20 minutes. Triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, 25 ml of 2.4 N ethanolic hydrochloric acid are added and the residue is freed from slight crystallization.
300 ml of ether are added to the mother liquor and give 1 - (p-chlorobenzoyloxy) -1 - (3-dimethylaminopropyl) -cyclododecane hydrochloride of the formula
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in the form of white needles which, after drying in a high vacuum, melt at 172-175.
Example 4
13.47 g (0.05 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) cyclododecanol are dissolved in 75 ml of benzene, and 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine are added. 15.21 g of 10-undecenoyl chloride in 25 ml of benzene are added dropwise to this solution and the mixture is then heated to 700 for 5 hours. Triethylamine hydrochloride is suctioned off, washed with benzene, evaporated to dryness in vacuo, and the residue is dissolved in 75 ml Ethyl acetate, 25 ml of 2.5N ethanolic hydrochloric acid are added and ethyl acetate (100 ml) is added until crystallization. The crystalline 1- (10-undecenoyloxy) -1- (3-dimethylaminopropyl) cyclododecane hydrochloride of the formula
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melts at 125-1270.
Example 5
17.4 g of 1- [1- (dimethylaminomethyl) vinyl] cyclododecanol are heated to 700 in 150 ml of propionic anhydride for 5 hours. The excess acid anhydride is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of acetone, 30 ml of 2.5N ethanolic hydrochloric acid are added and ether (about 200 ml) is added until crystallization. The 1- [1- (dimethylaminomethyl) vinyl] - 1 - (propionyloxy) cyclododecane hydrochloride of the formula is obtained in this way
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vomF. 187-1890.
The 1- [1- (dimethylaminomethyl) vinyl] cyclododecanol used as the starting material can be obtained as follows:
A Grignard solution is prepared from 7.2 g (0.3 mol) of magnesium and 49.2 g (0.3 mol) of N, N-dimethyl-2-bromoallylamine in 70 ml of tetrahydrofuran. This is cooled to 250, and 45.6 g of cyclododecanone (0.25 mol) in 100 ml of tetrahydrofuran are added. The mixture is then heated for 8 hours at an outside temperature of 950, the mixture is poured onto 60 g of ammonium chloride in 500 ml of water and the oil is taken up in ether. The ethereal phase is freed from crystalline by-products by filtration. The ethereal solution is extracted with a total of 500 ml of 2N hydrochloric acid, the extract is made alkaline with 100 ml of 10N sodium hydroxide solution and etherified.
Evaporation of the ether gives the crude 1 [1- (dimethylaminomethyl) vinyl] -cydododecanol, which can be used further without further purification.
The hydrochloride of this compound melts at 176-1810.
Example 6
13.4 g (0.05 mol) of 1 - [1 - (dimethylaminomethyl) vinyl] cyclododecanol are dissolved in 75 ml of benzene, and 10.1 g of triethylamine (0.1 mol) are added. 13.12 g (0.075 mol) of p-chlorobenzoyl chloride in 25 ml of benzene are added dropwise, the temperature rising slightly, and the mixture is then heated to 700 for 5 hours.
The triethylamine hydrochloride formed is filtered off with suction, evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 75 ml of ethyl acetate and ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is weakly acidic. By adding more ethyl acetate, the crystalline 1 - [1 - (dimethylaminomethyl) vinyl] -1- (p-chlorobenzoyloxy) cyclododecane hydrochloride of the formula
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preserved melting at 1770.
Example 7
26.9 g (0.1 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) cyclo-dodecanol are dissolved in 150 ml of benzene, and 20 g (0.2 mol) of triethylamine are added. 19.55 g (0.15 mol) of furan-2-carboxylic acid chloride in 50 ml of benzene are added dropwise to the solution, as a result of which the temperature increases to about 300. The mixture is heated to 700 for 5 hours, the triethylamine hydrochloride formed is filtered off with suction, the benzene is evaporated to about 100 ml in vacuo, 50 ml of ethyl acetate and 55 ml of ethanolic hydrochloric acid (2.4 N) are added and approximately 100 ml are added; Ether for crystallization. The 1- (2-furoyloxy) -1- (3-dimethylaminopropyl) -cyclododecane hydrochloride of the formula is obtained in this way
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vom F. 1390 (sinters from 124 ").
Example 8
29.9 g (0.1 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) cyclododecanol are dissolved in 150 ml of benzene, with 20 g (0.2 mol) of triethylamine and then with 22.05 g of thiophene-2-carboxylic acid chloride in 50 ml of benzene are added.
The mixture is heated to 700 for 5 hours, the triethylamine hydrochloride formed is suctioned off, the benzene is washed with water, dried, evaporated in vacuo to about 100 ml, 55 ml of 2.4N ethanolic hydrochloric acid are added and then 200 ml of ether are slowly added. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and left to crystallize. This gives 1 (2-thenoyloxy) -1 - (3 -dimethylaminopropyl) cyclododecane hydrochloride of the formula
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from F. 177-1790.
Example 9
In a manner analogous to that described in Examples 1 to 8, 1-propionyloxy-1- [3- (N'-methylpiperazino) can be obtained by reacting 1 - [3- (N'-methylpiperazino) propyl] -cyclodecanol with propionyl chloride ) propyl] cyclododecane of the formula
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or obtained its dihydrochloride.
The 1- [3- (N'-methylpiperazino) -propyl] -cyclododecanol used as starting material can be obtained as follows:
12.0 g of magnesium (0.5 mol) are activated with iodine and poured over with 40 ml of tetrahydrofuran. The reaction is started with a little ethyl bromide. 88.1 g (0.5 mol) of 3- (N'-methylpiperazino) propyl chloride in 100 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise in such a way that the reaction continues to boil. It is kept in the boil for another 3 hours; 82.0 g of cyclododecanone (0.45 mol) in 200 ml of tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is refluxed for a further 8 hours.
It is poured onto 100 g of ammonium chloride in 850 ml of water, extracted with ether, filtered to remove insoluble by-products and then extracted with 2N hydrochloric acid (total 750 ml). The hydrochloric acid extract is made alkaline with 250 ml of 10N sodium hydroxide solution and the separated oil is extracted again with ether. The ether residue yields the 1- [3- (N'-methylpiperazino) propyl] cyclododecanol, which crude melts at 79-820. The dihydrochloride of this compound, produced in absolute ethanol and ethanolic hydrochloric acid, has a F. of 263-2650.
Example 10
In a manner analogous to that described in Examples 1 to 8, 1-propionyloxy-1- [1 - (N'-methylpiperazinomethyl) vinyl] cyclododecane of the formula can be obtained by reacting methylpiperazinomethyl) vinyl] cyclododecanol with propionyl chloride
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or obtained its dihydrochloride.
The 1- [1- (N'-methyl-piperazinomethyl) -vinyl] -cyclododecanol used as starting material can be obtained as follows:
7.2 g (0.3 mol) of magnesium are activated and covered with 20 ml of tetrahydrofuran. The reaction is initiated with about 0.8 g of ethyl bromide and 65.7 g of 1- (2-bromoallyl) -4-methyl-piperazine (0.3 mol) in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. The mixture is kept under reflux for 2 hours, 54.6 g of cyclododecanone (0.3 mol) in 125 ml of tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is refluxed for 8 hours. It is poured onto 6 g of ammonium chloride in 500 ml of water, extracted with ether, filtered and extracted with a total of 600 ml of 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is cooled and 100 ml of 6.15 N hydrochloric acid are added, whereupon crystallization occurs.
This gives 1- [1 - (N'-methyl-piperazinomethyl) -vinyl] -cyclododecanol dihydrochloride with a melting point of 215C (decomp.).
Example 11
An ointment containing 0.5% active ingredient can be used in the usual manner, for. B. be prepared in the following composition: 1-propionyloxy-1- (3-dimethylaminopropyl) cyclododecane hydrochloride 0.5 g beeswax 2.0 g petrolatum, white 97.5 g
100.0 g
Example 12
An ointment containing 2.0 5S active ingredient can be used in the usual manner, for. B. be prepared in the following composition: 1-propionyloxy- 1 - (3-dimethylaminopropyl) - cyclododecane hydrochloride 2.0 g beeswax 2.0 g petrolatum, white 96.0 g
100.0 g
An ointment containing 2.0% 1- (3-dimethylaminopropyl) -cyclododecanol hydrochloride can be prepared in an analogous manner.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 1-aminoalkylcycloalkane compounds of the general formula
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wherein Ro is a cycloalkylidene radical with 10 to 14 ring members, R1 is an acyl radical, alk is a lower alkylene radical which separates Ro from R2 by 3 carbon atoms, or the radical of the formula
EMI6.4
and R2 denotes a tertiary amino group, or salts thereof, characterized in that one is a compound of the formula
EMI6.5
wherein Ro, alk and R2 have the meanings given, or a salt thereof, acylated on the hydroxyl group.
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.