CH517695A - Alkanolamine derivs. - Google Patents

Alkanolamine derivs.

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CH517695A
CH517695A CH1243871A CH1243871A CH517695A CH 517695 A CH517695 A CH 517695A CH 1243871 A CH1243871 A CH 1243871A CH 1243871 A CH1243871 A CH 1243871A CH 517695 A CH517695 A CH 517695A
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alkyl
sep
phenyl
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CH1243871A
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Frederick Crowther Albert
Harold Smith Leslie
Miller Wood Thomas
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Ici Ltd
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Abstract

Alkanolamines - (I) where Y = O - R1, R3, R4 = H - (R2 = Et - (B = 4-Cl-3-Me-phenyl; 3,5-Me2-phenyl - (R2 = n-Pr - (B = 3-tolyl; 3,5-Me2-phenyl; 2,5-Cl2-phenyl; 3-MeO-phenyl - or Y = O R1 = H, opt. substd. alkyl, alkenyl, aralkyl - R3, R4 = H, alkyl - R2 = branched alkyl, substd. alkyl, cycloalkyl alkenyl, opt. substd. ( >7C) aralkyl - B = phenyl substd. at 3 or 4 only, or is substd. at 2 only by: iodine, HO, NO2, acyl, aryl, aryloxy, alkylaryloxy, arylthio, arylsulphonyl, arylamino, aralkyl, aralkoxy; or it is substd. by up to 5 substituents, - or Y = S R1 = H R3, R4 = H, alkyl - R2 = H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl - B = substd. phenyl - together with their esters and salts, but excluding the following 1-(substd. phenoxy)-3-(substd. amino)-2-propanols:- - 1- 4-Cl3- 1-Me-2-Ph-ethyl; cyclohexyl; - isoamyl - 2,6-Me2 isopropyl - 4-t-amylisobutyl; isoamyl; isopropyl - 4-t-butyl isoamyl - 2-MeO isobutyl; N-isopropyl-N-Me. - beta-Adrenergic blockers, useful in the treatment of coronary arterial disease. - A mixt. of 1-Cl-3-(2,3-Me2-phenoxy)-2-propanol (II) (2.03 pts.) and isopropylamine (15 pts.) is heated at 70-80 deg. for 10 hrs - Working up gives 1-(2,3-Me2-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, m.p. 110-2 deg. (petrol).

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten die  ss-adrenergische Blockierungswirksamkeit besitzen und  daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herz  krankheiten brauchbar sind.  



  Gewisse 1- Amino - 3 - phenoxy-2-propanolderivate  sind bekannt, aber es war bisher nicht bekannt, dass  Verbindungen dieses Typs ss-adrenergische Blockie  rungswirksamkeit besitzen.  



  Erfindungsgemäss werden Alkanolaminderivate der  Formel:  
EMI0001.0000     
    worin R2 einen α-verzweigten Alkylrest mit 3 bis 10  Kohlenstoffatomen, einen α-verzweigten     Hydroxyalkyl-          rest    mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen     Cycloalkyl-          oder    Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder  einen α

  -verzweigten Aralkylrest mit 10 bis 15 Kohlen  stoffatomen,     R3    und     R4,    die gleich oder verschieden  sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu  5 Kohlenstoffatomen und eines von A3 und A4 Was  serstoff, das andere ein Halogenatom, oder die     Hy-          droxyl-    oder Nitrogruppe, oder eine Alkyl-, Alkoxy-,  Alkenyl-, Alkylthio- oder Halogenalkylgruppe jeweils  mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Acyl-, Aryl-,  Aryloxy- (z. B. Alkylaryloxy-), Arylthio-, Arylsulfonyl-,  Arylamino-, Aralkyl- oder Aralkoxygruppe jeweils mit  bis zu 10 Kohlenstoffatomen, bzw. ihre Salze herge  stellt.  



  Es versteht sich, dass die obige Definition der  Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere der  selben und Gemische davon umfasst.  



  Als geeignete Bedeutung von R2 sei z. B. der     Iso-          propyl-,    sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Hy-    droxy -1,1- dimethyläthyl-, 1- Methyl-3-phenylpropyl-,  Cyclopentyl und Allylrest erwähnt.  



  Als geeignete Bedeutung von     R3    und R4, wenn sie  Alkylreste bedeuten, sei z. B. der Methylrest genannt.  Als geeignete Bedeutung des Substituenten A3 oder       A4    seien beispielsweise die folgenden genannt: die  Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, die Hydroxyl-,  Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-,     Meth-          oxy-,    Äthoxy-, n-Butoxy-, Allyl-, Methylthio-,     Ace-          tyl-,    Benzoyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxy-,     4-          Tolyloxy-,    Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Anilino-, Ben  zyl-, α,α-Dimethylbenzyl- und Benzyloxyreste.  



  Als besonders wertvolle Verbindungen, die ver  fahrensgemäss hergestellt werden können, seien z. B.  genannt:  1-(3-Tolyloxy)-,  1-(4-Tolyloxy)-,  1-(3-Chlorphenoxy)-,  1-(3-Fluorphenoxy)-,  1-(3-Methoxyphenoxy)-,  1-(3-Nitrophenoxy)-,  1-(3-Trifluormethylphenoxy)-,  1-(3-Phenoxyphenoxy)- und  1-(4-Anilinophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,       1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(3-tolyloxy)-          2-propanol    und  1-tert.-Butylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol  und ihre Salze.  



  Als geeignete Salze der Alkanolamine seien die fol  genden erwähnt: Säureadditionssalze, z. B. von anorga  nischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise     Hy-          drochloride,    Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate,  oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispiels  weise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate,  Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder     1,1'-          Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate),    oder von sau  ren synthetischen Harzen, beispielsweise von     sulfonier-          ten        Polystyrolharzen,    z.

   B.      Zeo-Karb     225     ( Zeo-          Karb     ist eine eingetragene Marke), abgeleitete Salze.      Verhältnismässig unlösliche Salze, beispielsweise die  1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), haben den  Vorteil, dass sie     verlängerte    Blutspiegel des Medika  mentes liefern.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0002.0001     
    worin X die Gruppe  
EMI0002.0002     
    bedeutet, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem  Amin der Formel NH2R2 umsetzt.  



  Als eine geeignete Bedeutung von Z sei beispiels  weise ein Chlor- oder Bromatom erwähnt. Die Um  setzung kann zweckmässig durch Zuführung von Wärme  beschleunigt oder vervollständigt werden, und sie kann  in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel  ausgeführt werden.  



  In den folgenden Beispielen sind die Teile gewichts  mässig angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch von 1,94 Teilen     1,2-Epoxy-3-(3'-          äthoxyphenoxy)-propan    und 25 Teilen Isopropylamin  wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Überschüs  siges Isopropylamin wird durch Destillation unter ver  mindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 2n  Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 50 Tei  len Äther gewaschen und dann mit 2n Natriumhydro  xydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal  mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Äther  extrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen,  über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fil  triert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation ent  fernt. Der Rückstand wird in 20 Teilen Äther gelöst,  und ätherische Oxalsäure wird zugegeben, bis die  Ausfällung beendet ist.

   Das Gemisch wird     filtriert,    und  der feste Rückstand wird aus Dimethylformamid kri  stallisiert. Auf diese Weise wird       1-(3'-Äthoxy-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-          oxalat     vom Schmelzpunkt 155-156  C erhalten.  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch von 10,8 Teilen m-Kresol, 25 Teilen  Epichlorhydrin, 4,8 Teilen Natriumhydroxyd und 100  Teilen Wasser wird 24 Stunden lang bei Umgebungs  temperatur     gerührt.    Das Gemisch wird mit Eisessig  neutralisiert und dann zweimal mit 200 Teilen Chloro  form extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte  werden dreimal mit einem gleichen Volumen Wasser  gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium  sulfat getrocknet.

   Das Gemisch wird filtriert, und das  Lösungsmittel wird durch Destillation unter verminder  tem Druck entfernt. Der Rückstand besteht aus     1,2-          Epoxy-3-(3'-tolyloxy)-propan.    Dieses wird zusammen  mit 60 Teilen Isopropylamin eine Stunde lang am Rück  fluss erhitzt, und das Gemisch wird dann 18 Stunden    lang bei Umgebungstemperatur gehalten. Überschüs  siges Isopropylamin wird durch Destillation entfernt.  Der Rückstand wird in 500 Teilen Wasser suspendiert,  und konzentrierte Salzsäure wird zugegeben, bis die  Auflösung bewirkt worden ist. Die Lösung wird zweimal  mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. Die  wässrige Lösung wird mit 2n Natriumhydroxydlösung  basisch gemacht, und das resultierende Gemisch wird  filtriert.

   Der feste Rückstand wird mit Wasser gewa  schen, getrocknet und aus Cyclohexan kristallisiert. Auf  diese Weise wird     1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-          propanol    vom Schmelzpunkt 79  C erhalten.  



  In ähnlicher Weise wird durch Verwendung von     4-          Benzyloxyphenol    anstelle von m-Kresol     1-(4'-Benzyl-          oxyphenyl)-3-isopropylamino-2-propanol    vom Schmelz  punkt 100-101  C (kristallisiert aus Cyclohexan) er  halten.  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch von 2,1 Teilen     1-Brom-3-(3'-tolyloxy)-          2-propanol    und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem  zugeschmolzenen Rohr 6 Stunden lang auf 100  C er  hitzt. Das Produkt wird mittels eines ähnlichen Ver  fahrens wie des in Beispiel 1 beschriebenen isoliert, und  es wird 1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-propanol  vom Schmelzpunkt 79  C (kristallisiert aus     Cyclohe-          xan)    erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Brom-3-          (3'-tolyloxy)-2-propanol    kann folgendermassen erhalten  werden:  Ein Gemisch von 9 Teilen 3-Tolyloxyacetylchlorid  in 150 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise  während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer  gekühlten (-13  C) Lösung von 16,5 Teilen     Diazome-          than    in wasserfreien Äther gegeben. Das Reaktions  gemisch wird während der Zugabe und danach noch  eine Stunde lang vorsichtig gerührt. Man lässt die Tem  peratur der Lösung auf Umgebungstemperatur steigen,  und die Lösung wird 18 Stunden lang bei dieser Tem  peratur gehalten.

   Die Lösung wird dann     gerührt    und auf  -15  C abgekühlt, und 20 Teile 48 %ige Bromwasser  stoffsäure werden tropfenweise zugegeben. Das Ge  misch wird getrennt, und die ätherische Schicht wird  mit einem gleichen Volumen von 5 %iger wässriger  Natriumcarbonatlösung und dann zweimal mit einem  gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die ätherische  Lösung wird getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat),  und das Lösungsmittel wird dann durch Destillation  unter vermindertem Druck entfernt.  



  Der Rückstand ist     1-Brom-3-(3'-tolyloxy)-2-propa-          non,    dessen 2,4-Dinitrophenylhydrazon einen Schmelz  punkt von 128-130  C aufweist (kristallisiert aus     Ätha-          nol).    2 Teile dieses Rückstandes werden in 25 Teilen  Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0  C abge  kühlt. 2 Teile Natriumborhydrid werden portionenweise  zu der gekühlten Lösung gegeben, und das     Gemisch     wird 18 Stunden lang auf Umgebungstemperatur gehal  ten. Das Gemisch wird in ein Gemisch von Eis und  Salzsäure gegossen, und die resultierende saure Lösung  wird dreimal unter Verwendung je eines gleichen Volu  mens an Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten     Chloro-          formextrakte    werden zweimal mit einem gleichen Vo  lumen Wasser gewaschen, über wasserfreiem     Magne-          siumsulfat    getrocknet und dann filtriert. Das Chloro  form wird dann durch Destillation unter vermindertem  Druck entfernt, und als Rückstand wird     1-Brom-3-          (3'-tolyloxy)-2-propanol    erhalten.      <I>Beispiel 4</I>  Ein Gemisch von 2 Teilen     3-Chlor-1-(3'-tolyloxy)-          2-butanol    und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem  verschlossenen Gefäss 10 Stunden lang auf 100  C er  hitzt.

   Das Produkt wird analog Beispiel 1 isoliert, und  es wird     3-Isopropylamino-1-(3'-tolyloxy)-2-butanol-          monohydrat    vom Schmelzpunkt 78-80  C (kristallisiert  aus wässrigem Äthanol) erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     3-Chlor-1-          (3'-tolyloxy)-2-butanol    kann folgendermassen erhalten  werden:  Eine Lösung von 10 Teilen 3-Tolyloxyacetylchlorid  in 150 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise  während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer gut  gekühlten (-15  C) und vorsichtig     gerührten    Lösung  von 13,6 Teilen Diazoäthan in 300 Teilen wasserfreiem  Äther gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktions  gemisch eine Stunde lang bei -10  C     gerührt.        Dann          lässt    man die Temperatur der Lösung auf Umgebungs  temperatur steigen, und die Lösung wird 10 Stunden  lang bei Umgebungstemperatur gehalten.

   Die Lösung  wird dann auf -15  C abgekühlt, und wasserfreier       Chlorwasserstoff    wird durch die Lösung perlen gelas  sen, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört. Die  Lösung wird dann zweimal mit einem gleichen Volu  men Wasser, einmal mit einem gleichen Volumen  5 %iger Natriumcarbonatlösung und wieder mit einem  gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die Lösung wird  dann getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat).

   Das  Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck     entfernt,     wobei sich als Rückstand     3-Chlor-1-(3'-tolyloxy)-2-bu-          tanon,    dessen 2,4-Dinitrophenylhydrazon einen Schmelz  punkt von     118-119     C (kristallisiert aus Äthanol) er  gibt. 5 Teile dieses Rückstandes werden in 25 Teilen  Äthanol gelöst, und die Lösung wird auf 0  C     abgekühlt.     Zu der Lösung werden 5 Teile Natriumborhydrid in       Portionen    zugegeben, und das resultierende Gemisch  wird 4 Stunden lang auf Umgebungstemperatur ge  halten. Das Gemisch wird in ein Gemisch von Eis und  Salzsäure gegossen, und die resultierende Lösung wird  zweimal mit gleichen Volumen Äther extrahiert.

   Die  vereinigten Extrakte werden mit einem gleichen Volu  men Wasser gewaschen und getrocknet (wasserfreies  Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wird durch De  stillation unter vermindertem Druck entfernt, und auf  diese Weise wird als Rückstand     3-Chlor-1-(3'-tolyloxy)-          2-butanol    erhalten.

      <I>Beispiel 5</I>  Die in Beispiel 4 beschriebene Verfahrensweise  wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das     3-Chlor-1-          (3'-tolyloxy)-2-butanol    durch     1-Chlor-3-(3-tolyloxy)-2-          butanol    ersetzt wird, und auf diese Weise wird       1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-butanol-          oxalathydrat     vom Schmelzpunkt 98-108  C erhalten (kristallisiert  aus einem Gemisch von Athylacetat und Äthanol).  Diese Verbindung wird in der folgenden Weise in ihre  2 Diastereomere getrennt.  



  Die Verbindung wird zusammen mit 20 Teilen  Äthylacetat 10 Minuten lang auf 80  C erhitzt, und das  heisse Gemisch wird dann filtriert, wobei sowohl der  feste Rückstand als auch das Filtrat zurückbehalten  werden. Der feste Rückstand wird mehrere Male aus  einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkri  stallisiert, bis Material mit einem konstanten Schmelz  punkt erhalten wird. Auf diese Weise wird das eine  Diastereomere von     1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-          butanol-oxalat    (Schmelzpunkt 151-152  C) erhalten.  Das oben erwähnte Filtrat wird abgekühlt, und das re  sultierende Gemisch wird filtriert.

   Der feste Rückstand  wird mehrere Male aus Äthylacetat kristallisiert, bis  ein Material mit einem konstanten Schmelzpunkt er  halten wird, und auf diese Weise wird das andere  Diastereomere von     1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-          butanol-oxalat    vom Schmelzpunkt 92-94  C erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Chlor-3-          (3'-tolyloxy)-2-butanol    kann mittels ähnlichen Verfah  rensweisen wie die im Beispiel 4 beschriebenen aus  gehen von &alpha;-(3-Tolyloxy)-propionylchlorid und     Diazo-          methan    erhalten werden, und     &alpha;-(3-Tolyloxy)-propio-          nylchlorid    seinerseits kann folgendermassen erhalten  werden:  Ein Gemisch von 10 Teilen     &alpha;-(3-Tolyloxy)-pro-          pionsäure    und 6,6 Teilen Thionylchlorid wird 4 Stunden  lang auf 60  C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt,  zusammen mit 20 Teilen Petroläther (Siedebereich 60  bis 80  C) gerührt und filtriert.

   Das Filtrat wird unter  vermindertem Druck eingedampft, und es wird als  Rückstand &alpha;-(3-Tolyloxy)-propionylchlorid erhalten.  



  <I>Beispiel 6</I>  Nach denselben Verfahrensweisen wie in den Bei  spielen 1, 2 und 3, unter Verwendung der entsprechen  den Ausgangsprodukte, werden die in folgenden Tabel  len angeführten Verbindungen erhalten:  
EMI0003.0037     
  
EMI0003.0038     
  
    A3 <SEP> R2 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP> (" <SEP> C) <SEP> Umkristallisiert <SEP> aus
<tb>  Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 121-122 <SEP> Äthylacetat/Äthanol
<tb>  Petroläther
<tb>  Chlor <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 88-89 <SEP> (Sdp.

   <SEP> 60-80  <SEP> C)
<tb>  Brom <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 94-95 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Methoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 72-73 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Nitro <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 110-111 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Trifluormethyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 135-136 <SEP> Äthylacetat/Äther
<tb>  Methyl <SEP> tert.-Butyl <SEP> Oxalat <SEP> 204-205 <SEP> Äthylacetat/Äthanol       
EMI0004.0000     
  




  Process for the preparation of alkanolamine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new alkanolamine derivatives which have β-adrenergic blocking activity and are therefore useful in the treatment or prophylaxis of heart diseases.



  Certain 1-amino-3-phenoxy-2-propanol derivatives are known, but it was not heretofore known that compounds of this type have β-adrenergic blocking activity.



  According to the invention, alkanolamine derivatives of the formula:
EMI0001.0000
    wherein R2 is an α-branched alkyl radical having 3 to 10 carbon atoms, an α-branched hydroxyalkyl radical having 4 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl or alkenyl radical having up to 5 carbon atoms or an?

  -branched aralkyl radical with 10 to 15 carbon atoms, R3 and R4, which can be the same or different, hydrogen or alkyl radicals with up to 5 carbon atoms and one of A3 and A4 hydrogen, the other a halogen atom, or the hydroxyl or Nitro group, or an alkyl, alkoxy, alkenyl, alkylthio or haloalkyl group each with up to 4 carbon atoms, or an acyl, aryl, aryloxy (e.g. alkylaryloxy), arylthio, arylsulfonyl, arylamino -, aralkyl or aralkoxy groups each with up to 10 carbon atoms, or their salts Herge provides.



  It will be understood that the above definition of the alkanolamine derivatives encompasses all possible stereoisomers of the same and mixtures thereof.



  A suitable meaning of R2 is e.g. B. the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methyloctyl, 2-hydroxy -1,1-dimethylethyl, 1-methyl-3-phenylpropyl, cyclopentyl and allyl radicals mentioned.



  A suitable meaning of R3 and R4 when they mean alkyl radicals is, for. B. called the methyl radical. Examples of suitable meanings for the substituents A3 or A4 are the following: the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, the hydroxyl, nitro, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, meth- oxy, ethoxy, n-butoxy, allyl, methylthio, acetyl, benzoyl, trifluoromethyl, phenyl, phenoxy, 4-tolyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, anilino, benzyl -, α, α-dimethylbenzyl and benzyloxy radicals.



  Particularly valuable compounds that can be made ver procedurally such. B. mentioned: 1- (3-tolyloxy) -, 1- (4-tolyloxy) -, 1- (3-chlorophenoxy) -, 1- (3-fluorophenoxy) -, 1- (3-methoxyphenoxy) -, 1 - (3-Nitrophenoxy) -, 1- (3-trifluoromethylphenoxy) -, 1- (3-phenoxyphenoxy) - and 1- (4-anilinophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, 1- (2-hydroxy-1 , 1-dimethylethylamino) -3- (3-tolyloxy) -2-propanol and 1-tert-butylamino-3- (3-tolyloxy) -2-propanol and their salts.



  Suitable salts of the alkanolamines are the fol lowing: acid addition salts, eg. B. salts derived from inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts derived from organic acids, for example oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, ss-naphthoates, adipates or 1 , 1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate), or of acidic synthetic resins, for example of sulfonated polystyrene resins, z.

   B. Zeo-Karb 225 (Zeo-Karb is a registered trademark), derived salts. Relatively insoluble salts, for example the 1,1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate), have the advantage that they provide prolonged blood levels of the medicament.



  The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula:
EMI0002.0001
    wherein X is the group
EMI0002.0002
    where Z is a halogen atom, with an amine of the formula NH2R2.



  A chlorine or bromine atom may be mentioned as a suitable meaning of Z, for example. The reaction can expediently be accelerated or completed by the addition of heat, and it can be carried out in an inert diluent or solvent.



  In the following examples, the parts are given by weight.



  <I> Example 1 </I> A mixture of 1.94 parts of 1,2-epoxy-3- (3'-ethoxyphenoxy) propane and 25 parts of isopropylamine is refluxed for 2 hours. Excess isopropylamine is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in 2N hydrochloric acid. The solution is washed twice with 50 parts of ether and then made basic with 2N sodium hydroxide solution. The mixture is extracted twice with 100 parts of ether. The combined ether extracts are washed with 100 parts of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent is removed by distillation. The residue is dissolved in 20 parts of ether and essential oxalic acid is added until the precipitation is complete.

   The mixture is filtered and the solid residue is crystallized from dimethylformamide. In this way, 1- (3'-ethoxyphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol oxalate with a melting point of 155-156 ° C. is obtained. <I> Example 2 </I> A mixture of 10.8 parts of m-cresol, 25 parts of epichlorohydrin, 4.8 parts of sodium hydroxide and 100 parts of water is stirred for 24 hours at ambient temperature. The mixture is neutralized with glacial acetic acid and then extracted twice with 200 parts of chloroform. The combined chloroform extracts are washed three times with an equal volume of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

   The mixture is filtered and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue consists of 1,2-epoxy-3- (3'-tolyloxy) propane. This is refluxed with 60 parts of isopropylamine for one hour and the mixture is then held at ambient temperature for 18 hours. Excess isopropylamine is removed by distillation. The residue is suspended in 500 parts of water and concentrated hydrochloric acid is added until dissolution is effected. The solution is washed twice with an equal volume of ether. The aqueous solution is made basic with 2N sodium hydroxide solution and the resulting mixture is filtered.

   The solid residue is washed with water, dried and crystallized from cyclohexane. 1-Isopropylamino-3- (3'-tolyloxy) -2-propanol with a melting point of 79 ° C. is obtained in this way.



  Similarly, by using 4-benzyloxyphenol instead of m-cresol, 1- (4'-benzyloxyphenyl) -3-isopropylamino-2-propanol with a melting point of 100-101 ° C. (crystallized from cyclohexane) is obtained.



  <I> Example 3 </I> A mixture of 2.1 parts of 1-bromo-3- (3'-tolyloxy) -2-propanol and 15 parts of isopropylamine is heated to 100 ° C. for 6 hours in a sealed tube. The product is isolated using a method similar to that described in Example 1, and 1-isopropylamino-3- (3'-tolyloxy) -2-propanol with a melting point of 79 ° C. (crystallized from cyclohexane) is obtained.



  The 1-bromo-3- (3'-tolyloxy) -2-propanol used as starting material can be obtained as follows: A mixture of 9 parts of 3-tolyloxyacetyl chloride in 150 parts of anhydrous ether is added dropwise over a period of 30 minutes to a cooled ( -13 C) Solution of 16.5 parts of diazomethane given in anhydrous ether. The reaction mixture is carefully stirred during the addition and then for a further hour. The temperature of the solution is allowed to rise to ambient temperature and the solution is kept at that temperature for 18 hours.

   The solution is then stirred and cooled to -15 ° C., and 20 parts of 48% strength hydrobromic acid are added dropwise. The mixture is separated and the ethereal layer is washed with an equal volume of 5% aqueous sodium carbonate solution and then twice with an equal volume of water. The ethereal solution is dried (anhydrous magnesium sulfate) and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure.



  The residue is 1-bromo-3- (3'-tolyloxy) -2-propanone, the 2,4-dinitrophenylhydrazone of which has a melting point of 128-130 ° C. (crystallized from ethanol). 2 parts of this residue are dissolved in 25 parts of methanol, and the solution is cooled to 0 ° C. 2 parts of sodium borohydride are added portionwise to the cooled solution and the mixture is kept at ambient temperature for 18 hours. The mixture is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid and the resulting acidic solution is made three times using an equal volume each Chloroform extracted.

   The combined chloroform extracts are washed twice with an equal volume of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered. The chloroform is then removed by distillation under reduced pressure, and 1-bromo-3- (3'-tolyloxy) -2-propanol is obtained as the residue. <I> Example 4 </I> A mixture of 2 parts of 3-chloro-1- (3'-tolyloxy) -2-butanol and 15 parts of isopropylamine is heated to 100 ° C. for 10 hours in a closed vessel.

   The product is isolated as in Example 1, and 3-isopropylamino-1- (3'-tolyloxy) -2-butanol monohydrate with a melting point of 78-80 ° C. (crystallized from aqueous ethanol) is obtained.



  The 3-chloro-1- (3'-tolyloxy) -2-butanol used as starting material can be obtained as follows: A solution of 10 parts of 3-tolyloxyacetyl chloride in 150 parts of anhydrous ether is added dropwise over a period of 30 minutes to a well-cooled one (-15 C) and carefully stirred solution of 13.6 parts of diazoethane in 300 parts of anhydrous ether. After the addition, the reaction mixture is stirred at -10 C for one hour. The temperature of the solution is then allowed to rise to ambient temperature and the solution is kept at ambient temperature for 10 hours.

   The solution is then cooled to -15 ° C. and anhydrous hydrogen chloride is bubbled through the solution until the evolution of nitrogen ceases. The solution is then washed twice with an equal volume of water, once with an equal volume of 5% sodium carbonate solution and again with an equal volume of water. The solution is then dried (anhydrous magnesium sulfate).

   The solvent is removed under reduced pressure, the residue 3-chloro-1- (3'-tolyloxy) -2-butanone, the 2,4-dinitrophenylhydrazone of which has a melting point of 118-119 C (crystallized from ethanol) he gives. 5 parts of this residue are dissolved in 25 parts of ethanol and the solution is cooled to 0.degree. To the solution, 5 parts of sodium borohydride are added in portions and the resulting mixture is kept at ambient temperature for 4 hours. The mixture is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid, and the resulting solution is extracted twice with equal volumes of ether.

   The combined extracts are washed with an equal volume of water and dried (anhydrous magnesium sulfate). The solvent is removed by distillation under reduced pressure, and in this way 3-chloro-1- (3'-tolyloxy) -2-butanol is obtained as a residue.

      <I> Example 5 </I> The procedure described in Example 4 is repeated with the exception that the 3-chloro-1- (3'-tolyloxy) -2-butanol is replaced by 1-chloro-3- (3-tolyloxy ) -2-butanol is replaced, and in this way 1-isopropylamino-3- (3'-tolyloxy) -2-butanol oxalate hydrate with a melting point of 98-108 ° C. is obtained (crystallized from a mixture of ethyl acetate and ethanol). This compound is separated into its 2 diastereomers in the following manner.



  The compound, along with 20 parts of ethyl acetate, is heated to 80 ° C. for 10 minutes and the hot mixture is then filtered, with both the solid residue and the filtrate being retained. The solid residue is recrystallized several times from a mixture of ethyl acetate and ethanol until material with a constant melting point is obtained. In this way, one diastereomer of 1-isopropylamino-3- (3'-tolyloxy) -2-butanol oxalate (melting point 151-152 ° C.) is obtained. The above-mentioned filtrate is cooled and the resulting mixture is filtered.

   The solid residue is crystallized several times from ethyl acetate until a material with a constant melting point is obtained, and in this way the other diastereomer of 1-isopropylamino-3- (3'-tolyloxy) -2-butanol oxalate has melting point 92-94 C obtained.



  The 1-chloro-3- (3'-tolyloxy) -2-butanol used as the starting material can be obtained by procedures similar to those described in Example 4 starting from α- (3-tolyloxy) propionyl chloride and diazomethane , and α- (3-tolyloxy) -propionyl chloride in turn can be obtained as follows: A mixture of 10 parts of α- (3-tolyloxy) -propionic acid and 6.6 parts of thionyl chloride is heated to 60 ° C. for 4 hours heated. The mixture is cooled, stirred together with 20 parts of petroleum ether (boiling range 60 to 80 ° C.) and filtered.

   The filtrate is evaporated under reduced pressure and α- (3-tolyloxy) propionyl chloride is obtained as a residue.



  <I> Example 6 </I> Using the same procedures as in Examples 1, 2 and 3, using the corresponding starting materials, the compounds listed in the following tables are obtained:
EMI0003.0037
  
EMI0003.0038
  
    A3 <SEP> R2 <SEP> Base <SEP> or <SEP> Salt <SEP> Smp. <SEP> ("<SEP> C) <SEP> Recrystallizes <SEP>
<tb> methyl <SEP> isopropyl <SEP> hydrochloride <SEP> 121-122 <SEP> ethyl acetate / ethanol
<tb> petroleum ether
<tb> Chlorine <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 88-89 <SEP> (Sdp.

   <SEP> 60-80 <SEP> C)
<tb> bromine <SEP> isopropyl <SEP> base <SEP> 94-95 <SEP> cyclohexane
<tb> Methoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 72-73 <SEP> Cyclohexane
<tb> Nitro <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 110-111 <SEP> Ethyl acetate
<tb> trifluoromethyl <SEP> isopropyl <SEP> hydrogen oxalate <SEP> 135-136 <SEP> ethyl acetate / ether
<tb> methyl <SEP> tert-butyl <SEP> oxalate <SEP> 204-205 <SEP> ethyl acetate / ethanol
EMI0004.0000

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderi- vaten der Formel: EMI0004.0003 worin R2 einen &alpha;-verzweigten Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen &alpha;-verzweigten Hydroxyalkyl- rest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen &alpha; PATENT CLAIM Process for the production of alkanolamine derivatives of the formula: EMI0004.0003 wherein R2 is an α-branched alkyl radical having 3 to 10 carbon atoms, an α-branched hydroxyalkyl radical having 4 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl or alkenyl radical having up to 5 carbon atoms or an? -verzweigten Aralkylrest mit 10 bis 15 Koh lenstoffatomen, R3 und R4, die gleich oder verschie den sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und eines von A3 und A4 Was serstoff, das andere ein Halogenatom, oder die Hydro- xyl- oder Nitrogruppe, oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Al- kenyl-, Alkylthio- oder Halogenalkylgruppe jeweils mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Acyl-, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aral- kyl- oder Aralkoxygruppe jeweils mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen, bzw. ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: -Branched aralkyl radical with 10 to 15 carbon atoms, R3 and R4, which can be the same or different, hydrogen or alkyl radicals with up to 5 carbon atoms and one of A3 and A4 hydrogen, the other a halogen atom, or the hydroxyl or nitro group, or an alkyl, alkoxy, alkenyl, alkylthio or haloalkyl group each having up to 4 carbon atoms, or an acyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, arylamino, aralkyl - Or aralkoxy group each with up to 10 carbon atoms or their salts, characterized in that a compound of the formula: EMI0004.0014 worin X die Gruppe EMI0004.0016 bedeutet, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel NH2R2 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass Z das Chlor- oder Bromatom be deutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Zufüh rung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausführt. 4. EMI0004.0014 wherein X is the group EMI0004.0016 where Z is a halogen atom, with an amine of the formula NH2R2. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that Z is the chlorine or bromine atom. 2. The method according to claim, characterized in that the reaction is accelerated or completed by supplying heat. 3. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in an inert diluent or solvent. 4th Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein als Gemisch von Diastereo- meren erhaltenes Verfahrensprodukt durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren auftrennt. Process according to patent claim, characterized in that a process product obtained as a mixture of diastereomers is separated into the two diastereomers by fractional crystallization.
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