Verfahren zur Herstellung von Cycloorganocarbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cycloorganocarbonsäureestern der Formel
EMI1.1
worin R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als ein Rest R2 in der Seitenkette Methyl bedeutet, R5 ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen, R9 Wasserstoff oder der Rest -ORÏ sind, n die Zahl 0, 1 oder 2, nl die Zahl O oder 1 und Q einen zweiwertigen organischen Rest ohne reaktionsfähige Carbonylgruppen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Ro, Q und n1 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
in welcher W, R5 und n die weiter oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man ein Alkalienolat der Formel
EMI1.4
in welcher M ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.5
in welcher Hal Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
Durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man Verbindungen der Formel
EMI1.6
worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe ist und R2, R5 sowie n weiter oben definiert sind, herstellen, indem man ein Enol der Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
oder ein Alkalienolat der Formel
EMI2.3
in welcher M ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.4
in welcher Hal Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
Die unter Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens herstellbaren Verbindungen können dazu verwendet werden, um Prostaglandinderivate herzustellen.
Die Prostaglandine sind Stoffe, welche spannungsvermindernde und die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung besitzen und aus Begleitstoffen der Genital nebendrüsen, aus Samenflüssigkeis usw. gewonnen werden. Es hat sich gezeigt, dass Prostaglandine in der Niere und in den Lungen sowohl von männlichen als auch von weiblichen Tieren sowie in den Samenbläschen von männlichen Tieren enthalten sind. Ein als Prostaglandin bezeichnetes Rohmaterial wurde von von Euler aus Extraktion der vorstehend genannten Ausgangsmaterialien isoliert; vgl.: Arch. Exp. Path. Pharmak.
175, 78 (1934), 181(1936), J. Physiol. 72, 74 (1931), 81, 102 (1934), 84, 21 (1935), 88, 213 (1936), Klin.
Wschr. 14, 1 18L (1935). Kürzlich - vgl. Acta Chemica Scandinavia 14, 1693-1704 (1960) - wurden zwei definierte Verbindungen, die als PGE (jetzige Bezeichnung PGE1) und PUF (jetzige Bezeichnung PGF ) bezeichnet wurden, aus den Rohstoffmaterialien wie dem von von Euler extrahierten Prostaglandin gewonnen.
PGE1 weist als Seitenkette eine ungesättigte nicht aromatische Oxycarbonsäure auf. PGE1 kann in der für die Sättigung äthylenischer Doppelbindungen üblichen Weise selektiv hydriert werden; die Hydrierung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Essigsäure in Gegenwart von Rhodium, Raney-Nickel, Platin, Palladium oder ähnlichen Hydrierungskatalysatoren durchgeführt werden; man erhält dann Dihydro PGE1, welches ebenfalls prostaglandin-ähnliche Wirkung zeigt.
Das PAGE1 weist folgende Struktur auf:
EMI2.5
Diese Verbindung ist (unter Anwendung der vorstehenden Bezifferung) systematisch als 7-[3a-Hydroxy-5-oxo-2ss-(3-hydroxy-1-octenyl)- cyclopent-l a-yl]-heptancarbonsäure zu bezeichnen.
Die gestrichelten Linien in der vorstehenden Formel zeigen an, dass die betreffenden Substituenten in der o-Konfiguration vorliegen, das heisst sich unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes befinden. Wellenförmige Bindungslinien (Wellenlinie) in den Formeln weiter unten bedeuten, dass die betreffenden Substituenten sowohl in der a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes, als auch in der ,B-Konfi- guration, das heisst über der Ebene des Cyclopentanringes, vorliegen können.
Die Reihe der Dihydro-PGE1-Verbindungen ist insbesondere durch die Anwesenheit einer Oxogruppe in der 5-Stellung und einer Hydroxylgruppe in der 3-Stellung des Cyclopentanringes gekennzeichnet. Zu diesen 3 -Hydroxy-5-oxo-Verbindungen existieren isomere Formen, in welchen die Oxogruppen sich in der 3-Stellung und die Hydroxylgruppe in der 5-Stellung befinden.
Die Anwendung des erfisldungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (5) kann aus dem nachfolgenden Reaktionsschema ersehen werden. In diesem Reaktionsschema ist auch die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (4) bzw.
(4a) beschrieben.
EMI3.1
In den vorstehenden Formeln haben die Substituenten M, R, R2, R5 sowie n die weiter oben angegebene Bedeutung
Alle Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können in Form racemischer Gemische hergestellt werden. Die so gewonnenen racemischen Gemische werden gewöhnlich in geeigneten Stufen durch bekannte Methoden, auf die noch eingegangen wird, getrennt, so dass man die entsprechenden optisch reinen Enantiomere erhält.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (4) bzw. (4a) kann folgendermassen ausgeführt werden:
Die Verbindungen der Formel (2), z. B. Cyclopentan1,3-dion, werden mit einem niederen Alkanol (geradoder verzweigtkettig) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, Hexanol, Octanol u. ä. behandelt, so dass man Verbindungen der Formel (3), z. B. 3-Äthoxy- 2-cyclopenten-1-on erhält.
Diese Umsetzung, Reaktion S-1, kann in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Lewis-Säuren wie Bortrifluorid u. ä., vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen 200 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches (das Arbeiten bei Rückflusstemperatur wird bevorzugt) durchgeführt werden. Die Reaktion S-1 wird vorzugsweise mit einem niederen Alkanol durchgeführt, welcher sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel wirkt. Insbesondere setzt man jedoch ein inertes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zu, z. B. Blenzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff u. ä., vorzugsweise Benzol.
Die mit Hilfe der Reaktion S-1 hergestellten Verbindungen der Formel (3) werden gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch nach Neu tralisation des Katalysators abgetrennt und in üblicher
Weise gereinigt, z. B. durch Verdünnen des Reaktions gemisches mit Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid, ithyl- acetat, Benzol, Cyclohexan, Ather, Toluol u. ä., Entfer nung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial durch
Waschen mit Alkali, Chromatographieren (unter Ver wendung von Fluorisil , das ist synthetisches Magnesiumsilikat, oder Silikagel), Dünnschichtchromatographie,
Destillation oder eine Kombination dieser Methoden.
Die Verbindungen der Formel (3) können für die nächste Umsetzung in halbreinem Zustand verwendet werden, so dass die Notwendigkeit, das Reaktionsgemisch
S-1 einer Reinigung zu unterwerfen, entfällt.
Die Verbindungen der Formel (3), z. B. 3-Äthoxy- 2-cyclopenten-l-on, können dann mit einem niederen Alkylformiat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels behandelt werden, z. B. in absolutem Ather, Chloro form, Dioxan, Cyclohexan, tert.-Butanol, Dimethyl sulfoxyd u. ä., vorzugsweise absolutem Äther, welcher gegebenenfalls eine kleine Menge eines niederen Alka nols, z. B. Äthanol, und eine starke Alkalibase, z. B.
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butoxyd, Natriumäthoxyd, Natriummethoxyd, Natrium- oder Kaliummetallat von Dimethylsulfoxyd, Phenyllithium, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid u. ä., die ein Alkalimetall liefern kann, vorzugsweise Natriumhydrid, insbesondere Natriumhydrid, welches in einem Trägermaterial, z. B. Mineralöl, dispergiert ist, enthält. Diese Umsetzung, das heisst die Reaktion S-2, wird in der Regel in einer inerten Atmosphäre zwischen 0 und 800 C, insbesondere bei 200 C in 1 bis 60 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, durchgeführt.
Bei der Durchführung der Reaktion S-2 sollte die Alkylgruppe des niederen Alkylformiats (und die Alkylgruppen des niederen Alkanols und des niederen Alkalialkoxyds, falls diese Verbindungen verwendet werden) dieselbe sein wie R5 in Formel (3), damit vermieden wird, dass ein Reaktionsgemisch anfällt, in welchem Produkte mit verschiedenen Rs-Gruppen vorliegen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (4), z. B. 5Hydroxy- methylen-3 -äthoxy-2-cyclopenten- 1 -on in Form des Natriumsalzes, können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, z. B. durch Ausfällen, Filtrieren, Zentrifugieren, Extrahieren oder eine Kombination dieser Methoden, abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (5) werden vor allem durch eine modifizierte Wittig-Reaktion hergestellt. Eine Beschreibung der Wittig-Reaktion befindet sich bei Tripett, Quart. Rev. XVII, Nr. 4, S. 406 (1963). Die Verbindungen der Formel (4), z. B. das Natriumsalz von 5-Hydroxymethylen-3 -äthoxy-2-cyclopenten- 1 -on, können dann mit einem Triphenylphosphoniumhalogenid der Formel (14) (siehe weiter unten) behandelt werden, so dass man Verbindungen der Formel (5), z. B.
7-(4-Äthoxy-2-oxo-3 -cyclopenten- 1 -yliden)
3,5-heptadiencarbonsäureäthylester, erhält. Diese Reaktion, Reaktion S-3, wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform u. ä. bei Temperaturen zwischen 00 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt, wobei man wenigstens 1 Mol eines Triphenylphosphoniumhalogenides der Formel (14) pro Mol der Verbindung der Formel (4) und vorzugsweise 1,2 bis 2 Mol verwendet.
Die Reaktion S-3 kann in einem Zeitraum von wenigen Stunden bis zu mehreren Tagen - was von der Temperatur und der Konzentration des Reaktionsgemisches sowie dem im Einzelfall eingesetzten Triphenylphosphoniumhalogenid der Formel (14) abhängt - vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Sobald die Reaktion praktisch vollständig ist, werden die Verbindungen der Formel (5) gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Das Rohprodukt kann in üblicher Weise weiter gereinigt werden, z. B. durch Gegenstromverteilung, Umkristallisieren, Chromatographieren, z.
B. über Florisil > oder Silikagel oder beides oder durch Dünnschichtchromatographie.
Die Triphenylphosphoniumhalogenide der Formel:
EMI4.1
in welcher Hal Brom oder Chlor bedeutet und R2, R5 und n die bereits angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.2
in welcher R9, R5, Hal und n die bereits angegebene
Bedeutung haben, mit Triphenylphosphin umsetzt.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (15) mit Triphenylphosphin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Chloroform, Benzol,
Dioxan u. ä. umgesetzt werden.
Durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfah rens können die Verbindungen der Formel (5) auch ausgehend von einem Alkalienolat der Formel (4) fol gendermassen hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel (4), z.B. das Na Natriumsalz von 5-Hydroxymethylen-3-äthoxy-2-cyclo- penten-1-on, stehen natürlich im Gleichgewicht mit den
Verbindungen der Formel (4a), z. B. 5-Hydroxy methylen-3 -äthoxy-2-cyclopenten-1 -on, sowie den freien
Aldehydformen derselben. Die Lage des Gleichgewichtes hängt vor allem vom pH-Wert und der Dielektrizitäts konstanten der Lösung ab und kann geändert werden, indem man diese beiden Faktoren ändert.
Die freien
Enole der Formeln (4a) können erhalten werden, wenn man die Verbindungen der Formel (4) mit einer Säure behandelt und gleichzeitig das freigesetzte freie Enol in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B.
Äther, aufnimmt und so die Hydrolyse des Enoläthers,
Reaktion S-2a, vermeidet. Geeignete Säuren für diese
Reaktionen sind insbesondere anorganische Säuren wie
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. ä. sowie organische Säuren, z. B. Essigsäure, Ameisen säure, Propionsäure u. ä. Die freien Enole der Formel (4a) werden dann in der Regel durch Entfernung des
Lösungsmittels isoliert.
Die Verbindungen der Formel (4a) können in die Verbindungen der Formel (5) mit Hilfe einer Wittig Reaktion umgewandelt werden. (Bezüglich der Wittig Reaktion vgl. die weiter vorn erwähnte Literaturstelle Tripett.)
Hier wird vorzugsweise das gleiche Wittig-Reagenz der Formel (18) wie in der weiter oben beschriebenen .Verfahrensweise verwendet. Dieses Reagenz hat die folgende Formel
EMI4.3
in welcher R2, R5 und n die bereits angegebene Bedeutung haben. Die Wittig-Reagenzien der Formel (18) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der weiter oben angeführten Formel (15) mit Triphenylphosphin zu Triphenylphosphoniumhalogeniden der Formel (14) umsetzt.
Die Triphenylphosphoniumhalogenide der Formel (14) werden in der Regel mit einer Base, wie Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydrid, Natrium- oder Kaliummetallat von Dimethylsulfoxyd, Phenyllithium, Natrium- oder Kaliumhydroxyd u. ä. zu den Wittig-Reagenzien der Formel (18) umgesetzt. Man verwendet im allgemeinen wenigstens 1 Mol Wittig Reagenz auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (4a), vorzugsweise 2 bis 10 Mol Wittig-Reagenz pro Mol Verbindung. Diese Reaktion S-3a wird in der Regel in derselben Weise durchgeführt, wie dies weiter oben für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (4) zu den Verbindungen der Formel (5), Reaktion S-3, angegeben ist.
In den folgenden Beispielen wurden die erhaltenen Produkte durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie (N. M. R.), Infrarot-(I. R.) und Ultraviolett-(U.V.) Spektroskopie sowie Massenspektroskopie charakterisiert und definiert. Bezüglich der N. M. R.-Spetroskopie und ihrer Anwendung zur Bestimmung chemischer Verbindungen, vgl. Rhaca und Williams, Applications of N. M. R. Spectroscopy in Organic Chemistry , Holden Day (1964); L. M. Jackman, Application of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemi stry > , Pergamon, London (1959); J. D. Roberts, Nuclear Magnetic Resonance , McGraw Hill, N. Y.
(1959); Wiberg und Nest, The Interpretation of N. M. R. Spectra , Benjamin, N. Y. (1962).
Alle N. M. R.-Daten wurden auf einem Varian N. M. R.-Apparat , Modell A-60 (welcher mit 60 Megahertz betrieben wurde) gemessen und in Hertz abwärts von Standard-Tetramethylsilan angegeben.
Präparat 1
Cyclopentan-1,3-dion (2); (A)
Eine Lösung von 100 g 4-Cyclopenten-1,3-dion in 1100 ml Benzol und 400 ml absolutem Äthanol wurde in einer automatischen Schüttelvorrichtung unter Verwendung von 0,5 g eines öligen Rhodium-auf-Kohle Katalysators hydriert. In dem Masse, in dem die Reduktion fortschritt, wurden weitere 1,0 g 5 % iger Rhodiumauf-Kohle Katalysator zugesetzt. Die Wasserstoffaufnahme hörte auf, nachdem insgesamt etwa 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden war. Das die Verbindung (A) enthaltende Gemisch, das auf diese Weise erhalten wer den konnte, wurde direkt ohne weitere Reinigung verwandt.
Präparat 2 5-(Carbäthoxy-2,4-pentadienyltriphenylphosphonium- bromid (B)
54,5 g (0,208 Mol) Triphenylphosphin und 41,4 g (0,19 Mol) Äthyl-6-bromsorbat in 180 ml Chloroform wurden unter Kühlen in einem Eisbad vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur abgestellt. Man erhielt auf diese Weise eine Chloroformlösung der Verbindung B.
Verwendet man Methyl-4-bromcrotonat, Methyl-3methyl-4-bromcrotonat, Äthyl-bromacetat u. ä. anstelle von Äthyl-6-bromsorbat, so erhält man
3 -Carbomethoxy-2-propenyl-, 3-Carbomethoxy-2methyl-2propenyl bzw.
Carbäthoxymethyltriphenylphosphoniumbromid.
Präparat 3 2-Oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid (C)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 54 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 1750 ml absolutem Äther suspendiert; zu dieser Suspension gab man 46 g 31-35%iges N-Butyllithium in Wachs und rührte 21/2 Stnuden lang. Das so gewonnene Gemisch wurde durch Glaswolle in eine Lösung aus 26 ml Caproylchlorid in 800 ml absolutem Ather filtriert und eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gab man zunächst 1000 ml Chloroform und dann 500 ml kalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure (50 : 50) und rührte die Mischung 10 Minuten.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde anschliessend mit handelsüblichen Hexanen verrührt, die dann abgegossen wurden. Diese Arbeitsweise wurde noch zweimal wiederholt; danach wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, in 700 ml Äther gegossen und auf 0 C abgekühlt. Das Lösungsmittelgemisch wurde abgegossen; der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und handelsüblichen Hexanen umkristallisiert; auf diese Weise erhielt man die Verbindung C; F: 186-1880 C.
Verwendet man
Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Benzoyl-,
Phenylacetyl-, ss-Phenylpropionyl-,
5 -(2'-Tetrahydropyranyloxy)-hexanoyl-,
5-Methyl-5 -(2'-tetrahydropyranyloxy) -hexanoyl chlorid u. ä. anstelle von Caproylchlorid, so erhält man jeweils
2-Oxopropyl-, 2-Oxobutyl-, 2-Oxopentyl-,
2-Oxohexyl-, 2-Oxo-2-phenyläthyl-,
2-Oxo-3 -phenylpropyl-, 2-Oxo-4-phenylbutyl-, 2-Oxo-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-heptyl-, bzw.
2-Oxo-6-methyl-6-(2'-terahydropyranyloxy) heptyltriphenylphosphoniumchlorid .
Präparat 4 5-Carbäthoxy-2,4-pentadienylidenHtriphenyl- phosphoran (D)
Eine Mischung aus 4,38 g Äthyl-6-bromsorbat, 5,97 g Triphenylphosphin und 25 ml Chloroform wird unter Kühlen in einem Eisbad hergestellt und bleibt in dem schmelzenden Eisbad etwa 24 Stunden stehen. Danach wird die Mischung unter lebhaftem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre mit 25 ml kalter wässriger 5 % iger Natriumhydroxydlösung versetzt. Man setzt das Rühren 10 Minuten fort. Es scheidet sich eine tief orangerote organische Phase ab, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird; man erhält auf diese Weise ein Ö1, welches die Verbindung D darstellt.
Verwendet man Methyl-4-bromcrotonat
Methyl-3-methyl-4-bromcrotonat Äthyl-bromacetat u. ä.
anstelle von Äthyl-6-bromsorbat, so erhält man jeweils
3 -Carbomethoxy-2-propyliden-,
3-Carbomethoxy-2-methyl-2-propyliden- bzw.
Carbäthoxymethylen-triphenylphosphoran .
Präparat 5 2-Oxoheptyliden-triphenylphosphoran (E)
Eine Suspension von 4,0 g 2-Oxoheptyltriphenyl phosphoniumchlorid in 200 ml Methylenchlorid wird mit 100 ml Wasser vermischt und gerührt, bis sich die feste Substanz auflöst. Die Mischung wird dann in einem Eisbad abgekühlt und unter Stickstoff gerührt, während man eine Lösung von 0,31 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser tropfenweise zufügt. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen, bis sie gegen pH-Papier neutral reagiert.
Dann wird die Methylenchloridlösung abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise die Verbindung (E) als Rückstand.
Verwendet man bei der vorstehenden Arbeitsweise stöchiometrisch äquivalente Mengen von 2-Oxopropyl-, 2-Oxobutyl-, 2-Oxo-2-phenyläthyltriphenylphosphoniumchlorid u. ä. anstelle von 2-Oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid, so erhält man 2-Oxopropyliden-, 2-Oxobutyliden- bzw. 2 - Oxo-2-phenyläthyliden - triphenyl- phosphoran.
Präparat 6
Teil A 3-Äthoxy-2-cyclopenten-1-on (F) (3)
Die Mischung, die 102 g Cyclopentan-1,3-dion (2), 1100 ml Benzol und 440 ml Äthanol enthält und gemäss Präparat 1 erhalten worden ist, wird in einen Rundkolben überführt, der mit einer Destillationskolonne, einer Wasserfalle und einem Kühler ausgerüstet ist. Zu der Mischung gibt man 3,3 g p-Toluolsulfonsäure. Die saure Mischung wird zum Rückfluss erhitzt, wobei das Azeotrop aus der Wasserfalle entfernt wird. Im Verlauf von 6,5 Stunden werden so 500 ml entfernt. Das Reaktionsgemisch, welches sich in dem Rundkolben befindet, wird gekühlt und fünfmal mit je 250 ml Natriumhydroxydlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen. Die organischen Schichten aus jedem der fünf Waschvorgänge werden vereinigt und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die jeweiligen Waschwässer wurden mit Methylenchlorid extrahiert, das wiederum mit den ursprünglich erhaltenen organischen Schichten vereinigt wurde. Im Anschluss an die Entfernung der organischen Lösungsmittel im Vakuum verblieben 91,0 g eines Rückstandes, der im Vakuum destilliert wurde. Auf diese Weise erhielt man 62,0 g der Verbindung (F) (3), welche bei 620 C und 5 mm Druck destillierte und folgende Analysendaten aufwies: 1. R. (Hauptbanden; Methylenchlorid): 1700, 1600 cm-t.
Arbeitet man wie im Präparat 6, Teil A, angegeben, verwendet jedoch ein Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, wie Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Octanol, Dodecanol u. a. anstelle von Äthanol, so erhält man die entsprechenden 3-Alkoxy-Verbindungen der Formel (3), nämlich: 3-Methoxy-, 3-Propoxy-, 3-Isopropoxy-, 3-Butoxy-, 3-Octyloxy- bzw. 3-Dodecyloxy 2-cyclopenten- 1 -on.
Teil B 3 -Äthoxy-2-methyl-2-cyclopenten- 1 -on (G) (3)
Wiederholt man das Verfahren gemäss Präparat 6, Teil A, verwendet jedoch 2-Methylen-cyclopentan-1,3dion (vgl. Panouse et al., Bull. Soc. Chim. Francais, 1036, 1955) anstelle von Cyclopentan-1,3-dion, so erhält man die Verbindung (G) (3).
Verwendet man anstelle von Äthanol die anderen am Schluss von Präparat 6, Teil A, aufgeführten Alkanole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, so erhält man die entsprechenden 3 -Alkoxy-2-methyl-2-cyclopenten- 1 -one der Formel (3), in welchen die Alkoxygruppe Methoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Octyloxy, Dodecyloxy bedeutet.
Präparat 7
Natriumsalz von 5 -Hydroxymethylen-3 -äthoxy-
2-cyclopenten-1-on (H) (4)
Eine Lösung von 39,8 g 3-Äthoxy-2-cyclopenten- l-on (E) (3) in 100 ml Äthylformiat und 75 ml absolutem Äther wurde tropfenweise zu einer Minerallösdispersion gegeben, die 7,5 g Natriumhydrid in 600 ml absolutem Äther und 1,0 ml Athylalkohol enthielt; dabei wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Nach Beendigung der tropfen- weisen Zugabe wurde das Eisbad entfernt; das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet; man erhielt auf diese Weise 55,0 g der Verbindung (H) (4) in Form eines hellgelben Pulvers.
Verwendet man die anderen am Schluss der Teile A und B von Präparat 6 angegebenen 3-Alkoxy- und 3-Alkoxy-2-methyl-Verbindungen die entsprechenden Alkylformiate und Alkanole anstelle von 3-Äthoxy-2cyclopenten-l-on, Äthylformiat und Äthanol, so erhält man die Verbindungen der Formel (4), nämlich die Na triumsalze von 5-Hydroxymethylen-3-alkoxy-2-cyclopenten-l-on und 5-Hydroxymethylen-3 -alkoxy-2-methyl- 2-cyclopenten-1-on (Alkoxy = Methoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Octyloxy, Dodecyloxy).
In entsprechender Weise führt der Einsatz anderer Metallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride wie Kalium- oder Lithiumhydrid anstelle von Natriumhydrid in der vorstehenden Umsetzung der entsprechenden
3-Alkoxy- und 3-Alkoxy-2-methyl-Verbindungen der Formel (3) zu den entsprechenden Metallsalzen von 5-Hydroxymethylen-3-alkoxy-2-cyclopenten-1-onen und 5-Hydroxymethyl-3-alkoxy-2-methyl- -2- cyclopenten 1- onen der Formel (4).
Präparat 8 5-Hydroxymethylen-3-äthoxy-2-cyclopenten-1-on (I) (4a)
Eine Mischung von 55,0 g des Natriumsalzes von 5-Hydroxymethylen-3 -äthoxy-2-cyclopenten- 1 -on (3) in
500 ml Eiswasser wird unter Rühren mit etwa 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die mit Eis auf
100 ml verdünnt ist, angesäuert. Man setzt das Rühren etwa 15 Minuten fort; danach wird der gebildete Nieder schlag durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise erhält man die Verbindung (I) (4a).
Verwendet man andere Verbindungen der Formel (3) anstelle des Natriumsalzes von 5-Hydroxymethylen3-äthoxy-2-cyclopenten-1-on, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel (4a), je nach dem verwandten Ausgangsmaterial.
Beispiel 1 3 -(2'-Oxocyclopent- t'-yliden)-propionsäureäthylester
Zu einer Lösung aus 2,4 g 2-Hydroxymethylencyclopentanon in 35 ml Methylenchlorid gibt man 7,0 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran und rührt unter Stickstoff bei 20 C. Nach 16 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt; man erhält dann einen öligen Rückstand. Dieser Rückstand wird bei Raumtemperatur dreimal mit je 100 ml technischen Hexanen verrieben und filtriert. Die Filtrate werden eingedampft; der dabei erhaltene Rückstand (5,1 g) wird in Methylenchlorid gelöst; die Lösung wird auf eine Chromatographierkolonne mit 200 g Florisil gegossen. Die Kolonne wird mit 5 % Aceton-technischen Hexanen eluiert, wobei man 200 ml Portionen auffängt.
Die Fraktionen 3-18 werden vereinigt und eingedampft; auf diese Weise erhält man 2,25 g der im Titel dieses Beispiels genannten Verbindung mit den folgenden Analysendaten: 1. R. (Hauptbanden; Methylenchloridlösung): 1750 und 1665 cm-t.
N.M.R.: 73 Hz (Triplett, J=7); 191 Hz (Dublett aus Tripletts, J = 7,2); 248 (Quadruplett, J = 7).
Verwendet man die äquivalente Menge des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylencyclopentanon und eine entsprechende Menge Carbäthoxymethyltriphenylphos phoniumchlorid anstelle der weiter oben genannten Verbindungen, so erhält man ebenfalls die im Titel von Beispiel 1 genannte Verbindung.
Beispiel 2
3 (2-Oxocyclohex- 1 -yliden)-propionsäureäthylester
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Hydroxymethylen- cyclohexanon in 30 ml Methylenchlorid gibt man 7,0 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran, und zwar unter Rühren bei 20O C. Nach 16 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt; dabei verbleibt ein kristalliner Rückstand. Der Rückstand wird zweimal mit je 100 ml technischen Hexanen verrieben und filtriert.
Das Filtrat wird eingeengt und ergibt 4,5 g eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wird in 50 ml 1: 5 Acetontechnischen Hexanen gelöst; die Lösung wird auf eine kurze Chromatographierkolonne gegossen, die 50 g Florisil enthält. Die Kolonne wird mit einem Liter eines Gemisches (1: 5) aus Aceton und technischen Hexanen eluiert; auf diese Weise erhält man nach Entfernen des Lösungsmittels ein farbloses Ö1 (2,17 g), welches 3-(2'-Oxocyclohex-l'-yliden)-propionsäureäthylester darstellt; diese Verbindung weist folgende Analysendaten auf:
N. M. R.: 74 Hz (Triplett, J = 7); 184 Hz (Dublett aus Tripletts, J = 1,5,7); 247 Hz (Quadruplett, J = 7) und 396 Hz (Triplett aus Tripletts, J = 1,5,7).
Verwendet man anderseits äquivalente Mengen des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylencyclohexanon und äquivalente Mengen Carbäthoxymethyltriphenylphospho- niumchlorid anstelle der in Beispiel 2 genannten Verbindungen, so erhält man ebenfalls die im Titel von Beispiel 2 genannte Verbindung.
Beispiel 3 7-(4'-Athoxy-2'-oxo-3'-cyclopenten-1'-yliden)-
3,5-heptadiencarbonsäureäthylester (K) (5)
Zu einer Mischung von 0,19 Mol 5-Carbäthoxy-2,4 pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid in 180 ml Chloroform, die entsprechend Präpaprat 2 erhalten worden ist, gibt man 100 ml Chloroform und 24 g (0,136 Mol) des Natriumsalzes von 5-Hydroxymethylen3-äthoxy-2-cyclopenten-1-on (4) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre, welches man 68 Stunden lang fortsetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, so dass man einen gummiartigen Rückstand erhält. Der gummiartige Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Chromatographierkolonne gegossen, die 1 kg Florisil enthält.
Die Chromatographierkolonne wird mit 10 % Aceton und 90% handels üblichem Hexan eluiert; die Fraktionen werden in 1000 ml Portionen gesammelt. Die ersten eluierten Fraktionen enthalten kristallines Triphenylphosphin. Die späteren Fraktionen, die nach dem Verdampfen in einem Rotationsverdampfer einen kristallinen Rückstand ergaben, werden vereinigt. Der vereinigte Rückstand, der 11,0 g wiegt, wird in 400 ml wasserfreiem Ather aufgenommen, auf 100 ml eingeengt und filtriert. Die Aus beute beträgt 7,05 g der Verbindung (K) (5) mit einem Schmelzpunkt von 81-87 C.
In einem ähnlichen Versuch wurde dieselbe Verbindung (K) (5) erhalten, deren Analysenprobe einen Schmelzpunkt von 84-870 C aufwies und die folgende Analyse darstellte: berechnet für C16H2004: C 69,54; H 7,30.
gefunden: C 69,43; H 7,32.
1. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel): 3090, 1735, 1680, 1645, 1615, 1595, 1585, 1230, 1201O, 1175, 1135, 1045, 1025, 1000 cm-t.
Ersetzt man 3 -Carbomethoxy-2-propenyl-,
3-Carbomethoxy-2-methyl-2-propenyl- oder Carbäthoxymethyltriphenylphosphoniumbromid u. a. für 5-Carboäthoxy-2, 5 -pentadientriphenylphosphonium - bromid, so erhält man 5-(ROCP*-yliden)-,
3-Methyl-5-(ÄOCP-yliden)-3 pentencarbons äure- methylester bzw.
3(ÄOCP-yliden)-propionsäureäthylester, das heisst die Verbingung der Formel (5).
Setzt man die Salze, vorzugsweise die Natriumsalze, der anderen 5-Hydroxymethylen-3-alkoxy- bzw. 5-Hydroxymethylen-3 -aLkoxy-2-methylen-2-cyclopenten-1 -one (4) anstelle von 5 -Hydroxymethylen-3-äthoxy-2-cyclo- penten-l-on ein und setzt sie mit dem entsprechenden Triphenylphosphonium-bromid, z. B. den in Präparat 2 bezeichneten um, so erhält man die Verbindungen der Formel (5).
* der Einfachheit halber wird die Abkürzung ÄOCP für (4-Äthoxy-2-oxo-3 -cyclopenten- 1 - verwandt.
Beispiel 4 7-(4'-Athoxy-2'-oxo-3'-cyclopenten-1'-yliden)-
3 ,5-heptadiencarbonsäureäthylester (L) (5)
Eine Lösung von 2,5 g 5-Hydroxymethylen-3 äthoxy-2-cyclopenten-1-on (4a) in 35 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 200 C gerührt und mit 7,5 g 5-Carbäthoxy-2,4-pentadienyliden-triphenylphos- phoran versetzt. Die Mischung wird dann etwa 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Auf diese Weise erhält man einen Rückstand, welcher dreimal mit je 100 ml handelsüblichen Hexanen verrieben und filtriert wird, um das Triphenylphosphinoxyd zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft, so dass man einen Rückstand erhält, der in Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird auf eine Chromatographierkolonne gegossen, die 100 g Florisil enthält.
Die Chromatographierkolonne wird mit 10 % Aceton - 90 % technischen Hexanen eluiert, wobei man die Filtration in 100 ml Portionen auffängt. Die zuerst eluierten Fraktionen enthalten kristallines Triphenylphosphin. Die späteren Fraktionen, die nach dem Trocknen in einem Rotationsverdampfer einen kristallinen Rückstand ergeben, werden gereinigt, in wasserfreiem Äther aufgenommen, eingeengt und filtriert. Auf diese Weise erhält man die Verbindung (L) (5).
Verwendet man 3 -Carbomethoxy-2-propenyliden-,
3-Carbomethoxy-2-methyl-2-propenyliden- oder
Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran u. a. anstelle von
5 -Carbäthoxy-2,4-pentadienyliden-triphenyl- phosphor an, so erhält man jeweils 5-(ROCP-yliden)- und 3-Methyl-5-(;TOCP-yliden)-
3-pentencarbonsäuremethylester sowie
3 -(AOCP-yliden)-propionsäureäthylester.
PATENTANSPRÜCHE:
I. Verfahren zur Herstellung von Cycloorganocarbonsäureestern der Formel
EMI7.1
worin R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als ein Rest R2 in der Seitenkette Methyl bedeutet, R5 ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen, Rg Wasserstoff oder der Rest -OR5 sind, n die Zahl 0, 1 oder 2, n1 die Zahl 0 oder 1 und Q einen zweiwertigen organischen Rest ohne reaktionsfähige Carbonylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI7.2
mit einer Verbindung der Formel
EMI7.3
umsetzt, oder dass man ein Alkalienolat der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of cycloorganocarboxylic acid esters
The present invention relates to a process for the preparation of cycloorganocarboxylic acid esters of the formula
EMI1.1
where R2 is hydrogen or the methyl group, provided that no more than one radical R2 in the side chain is methyl, R5 is an alkyl radical with 1-12 C atoms, R9 is hydrogen or the radical -ORÏ, n is the number 0, 1 or 2, nl is the number O or 1 and Q is a divalent organic radical without reactive carbonyl groups.
The inventive method is characterized in that compounds of the formula
EMI1.2
wherein Ro, Q and n1 have the meaning given above, with a compound of the formula
EMI1.3
in which W, R5 and n have the meaning given above, reacted, or that an alkali enolate of the formula
EMI1.4
in which M is an alkali metal, with a compound of the formula
EMI1.5
in which Hal means bromine or iodine, converts.
By using the process according to the invention, compounds of the formula
EMI1.6
where R is hydrogen or the methyl group and R2, R5 and n are defined above, by preparing an enol of the formula
EMI2.1
with a compound of the formula
EMI2.2
or an alkali enolate of the formula
EMI2.3
in which M is an alkali metal, with a compound of the formula
EMI2.4
in which Hal means bromine or iodine, converts.
The compounds which can be prepared using the process according to the invention can be used to prepare prostaglandin derivatives.
The prostaglandins are substances that have a tension-reducing and smooth muscle stimulating effect and are obtained from accompanying substances in the genital glands, from seminal fluid, etc. It has been shown that prostaglandins are contained in the kidneys and lungs of both male and female animals and in the seminal vesicles of male animals. A raw material called prostaglandin was isolated by von Euler from extraction of the above starting materials; see: Arch. Exp. Path. Pharmac.
175, 78 (1934), 181 (1936), J. Physiol. 72, 74 (1931), 81, 102 (1934), 84, 21 (1935), 88, 213 (1936), Klin.
Wschr. 14, 1 18L (1935). Recently - cf. Acta Chemica Scandinavia 14, 1693-1704 (1960) - two defined compounds called PGE (now called PGE1) and PUF (now called PGF) were obtained from raw materials such as prostaglandin extracted by Euler.
PGE1 has an unsaturated, non-aromatic oxycarboxylic acid as a side chain. PGE1 can be selectively hydrogenated in the manner customary for the saturation of ethylenic double bonds; the hydrogenation can be carried out, for example, in a solvent such as ethanol or acetic acid in the presence of rhodium, Raney nickel, platinum, palladium or similar hydrogenation catalysts; Dihydro PGE1 is then obtained, which also has a prostaglandin-like effect.
The PAGE1 has the following structure:
EMI2.5
This compound can be systematically referred to (using the above numbers) as 7- [3a-hydroxy-5-oxo-2ss- (3-hydroxy-1-octenyl) cyclopent-l a-yl] -heptanecarboxylic acid.
The dashed lines in the above formula indicate that the substituents in question are in the o-configuration, that is to say they are below the level of the cyclopentane ring. Wavy bond lines (wavy line) in the formulas below mean that the substituents in question both in the a configuration, i.e. below the level of the cyclopentane ring, and in the B configuration, i.e. above the level of the cyclopentane ring, may exist.
The series of dihydro-PGE1 compounds is characterized in particular by the presence of an oxo group in the 5-position and a hydroxyl group in the 3-position of the cyclopentane ring. There are isomeric forms of these 3-hydroxy-5-oxo compounds in which the oxo groups are in the 3-position and the hydroxyl group in the 5-position.
The use of the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (5) can be seen from the reaction scheme below. In this reaction scheme, the preparation of the starting compounds of the formula (4) or
(4a).
EMI3.1
In the above formulas, the substituents M, R, R2, R5 and n have the meaning given above
All compounds containing one or more asymmetric carbon atoms can be prepared in the form of racemic mixtures. The racemic mixtures obtained in this way are usually separated in suitable stages by known methods, which will be discussed below, so that the corresponding optically pure enantiomers are obtained.
The preparation of the starting compounds of the formula (4) or (4a) can be carried out as follows:
The compounds of formula (2), e.g. B. cyclopentane 1,3-dione, are mixed with a lower alkanol (straight or branched chain) having 1 to 8 carbon atoms, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, hexanol, octanol and the like. Ä. Treated so that compounds of formula (3), z. B. 3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one is obtained.
This reaction, reaction S-1, can be carried out in the presence of an acidic catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, benzenesulfonic acid or Lewis acids such as boron trifluoride and the like. Ä., Preferably p-toluenesulfonic acid, at a temperature between 200 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture (working at the reflux temperature is preferred). Reaction S-1 is preferably carried out with a lower alkanol which acts both as a reactant and as a solvent. In particular, however, an inert, water-immiscible solvent is added, e.g. B. blenzene, toluene, carbon tetrachloride and. Ä., Preferably benzene.
The compounds of the formula (3) prepared with the aid of reaction S-1 are usually separated off from the reaction mixture after neutralization of the catalyst and in the customary manner
Way cleaned, e.g. B. by diluting the reaction mixture with water, extraction with a water-miscible solvent such as methylene chloride, ithyl acetate, benzene, cyclohexane, ether, toluene and. Ä., Removal of unreacted starting material by
Washing with alkali, chromatography (using Fluorisil, which is synthetic magnesium silicate, or silica gel), thin layer chromatography,
Distillation or a combination of these methods.
The compounds of formula (3) can be used for the next reaction in the semi-pure state, so that the need to make the reaction mixture
Subjecting S-1 to cleaning is not necessary.
The compounds of formula (3), e.g. B. 3-ethoxy-2-cyclopenten-l-one, can then be treated with a lower alkyl formate in the presence of an inert solvent, e.g. B. in absolute ether, chloro form, dioxane, cyclohexane, tert-butanol, dimethyl sulfoxide u. Ä., Preferably absolute ether, which optionally a small amount of a lower Alka nols, z. B. ethanol, and a strong alkali base, e.g. B.
Sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium hydride, sodium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium or potassium metalate of dimethyl sulfoxide, phenyllithium, sodium or potassium hydroxide, sodium amide and the like. Ä. That can provide an alkali metal, preferably sodium hydride, especially sodium hydride, which in a carrier material, e.g. B. mineral oil, is dispersed contains. This reaction, that is to say reaction S-2, is generally carried out in an inert atmosphere between 0 and 800 ° C., in particular at 200 ° C. for 1 to 60 hours, preferably 18 hours.
When carrying out reaction S-2, the alkyl group of the lower alkyl formate (and the alkyl groups of the lower alkanol and the lower alkali alkoxide if these compounds are used) should be the same as R5 in formula (3) in order to avoid a reaction mixture being produced which products with different Rs groups are present. The compounds of formula (4) thus obtained, e.g. B. 5Hydroxy- methylen-3-ethoxy-2-cyclopenten- 1 -one in the form of the sodium salt, can from the reaction mixture in a conventional manner, for. B. by precipitation, filtration, centrifugation, extraction or a combination of these methods, are separated.
The compounds of the formula (5) are mainly produced by a modified Wittig reaction. A description of the Wittig reaction can be found in Tripett, Quart. Rev. XVII, No. 4, p. 406 (1963). The compounds of formula (4), e.g. B. the sodium salt of 5-hydroxymethylene-3-ethoxy-2-cyclopenten- 1 -one, can then be treated with a triphenylphosphonium halide of the formula (14) (see below), so that compounds of the formula (5), e.g. . B.
7- (4-ethoxy-2-oxo-3-cyclopentene-1-ylidene)
3,5-heptadienecarboxylic acid ethyl ester is obtained. This reaction, Reaction S-3, is generally carried out in an inert organic solvent such as ether, benzene, toluene, hexane, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, and the like. Ä. Carried out at temperatures between 00 C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at room temperature or below, using at least 1 mole of a triphenylphosphonium halide of the formula (14) per mole of the compound of the formula (4) and preferably 1.2 to 2 moles .
The reaction S-3 can be carried out in a period of a few hours to several days - depending on the temperature and the concentration of the reaction mixture and the triphenylphosphonium halide of the formula (14) used in the individual case - preferably in a nitrogen atmosphere. As soon as the reaction is practically complete, the compounds of the formula (5) are usually separated off from the reaction mixture in a conventional manner, e.g. B. by evaporating the solvent from the reaction mixture or by adding water and extracting with a water-immiscible solvent. The crude product can be further purified in the usual way, e.g. B. by countercurrent distribution, recrystallization, chromatography, e.g.
B. via Florisil> or silica gel or both or by thin layer chromatography.
The triphenylphosphonium halides of the formula:
EMI4.1
in which Hal is bromine or chlorine and R2, R5 and n have the meanings already given, can be prepared by adding a compound of the formula
EMI4.2
in which R9, R5, Hal and n the already specified
Have meaning, reacts with triphenylphosphine.
Optionally, the compounds of formula (15) with triphenylphosphine in the presence of an inert organic solvent, for. B. chloroform, benzene,
Dioxane u. Ä. Implemented.
By using the process according to the invention, the compounds of the formula (5) can also be prepared starting from an alkali enolate of the formula (4) as follows:
The compounds of formula (4), e.g. the sodium salt of 5-hydroxymethylene-3-ethoxy-2-cyclopent-1-one, are of course in equilibrium with the
Compounds of formula (4a), e.g. B. 5-Hydroxy methylene-3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one, and the free
Aldehyde forms thereof. The position of the equilibrium depends primarily on the pH value and the dielectric constant of the solution and can be changed by changing these two factors.
The free
Enols of the formula (4a) can be obtained if the compounds of the formula (4) are treated with an acid and at the same time the liberated free enol in a water-immiscible solvent, e.g. B.
Ether, absorbs and so the hydrolysis of the enol ether,
Reaction S-2a, avoided. Suitable acids for this
In particular, reactions are inorganic acids such as
Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like Ä. As well as organic acids, z. B. acetic acid, formic acid, propionic acid and. Ä. The free enols of formula (4a) are then usually by removing the
Solvent isolated.
The compounds of the formula (4a) can be converted into the compounds of the formula (5) with the aid of a Wittig reaction. (With regard to the Wittig reaction, see the previously mentioned reference Tripett.)
The same Wittig reagent of the formula (18) as in the procedure described above is preferably used here. This reagent has the following formula
EMI4.3
in which R2, R5 and n have the meaning already given. The Wittig reagents of the formula (18) can be prepared by reacting a compound of the formula (15) given above with triphenylphosphine to give triphenylphosphonium halides of the formula (14).
The triphenylphosphonium halides of the formula (14) are, as a rule, with a base such as sodium amide or sodium or potassium hydride, sodium or potassium metalate of dimethyl sulfoxide, phenyllithium, sodium or potassium hydroxide and the like. Ä. Reacted to the Wittig reagents of the formula (18). In general, at least 1 mol of Wittig reagent is used per mol of the compounds of the formula (4a), preferably 2 to 10 mol of Wittig reagent per mol of compound. This reaction S-3a is usually carried out in the same manner as indicated above for the conversion of the compounds of the formula (4) to the compounds of the formula (5), reaction S-3.
In the following examples, the products obtained were characterized and defined by nuclear magnetic resonance spectroscopy (N.M.R.), infrared (I.R.) and ultraviolet (U.V.) Spectroscopy and mass spectroscopy. With regard to the N.M.R. spectroscopy and its application for the determination of chemical compounds, cf. Rhaca and Williams, Applications of N.M.R. Spectroscopy in Organic Chemistry, Holden Day (1964); L. M. Jackman, Application of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry>, Pergamon, London (1959); J. D. Roberts, Nuclear Magnetic Resonance, McGraw Hill, N.Y.
(1959); Wiberg and Nest, The Interpretation of N.M.R. Spectra, Benjamin, N.Y. (1962).
All N.M.R. data were measured on a Varian N.M.R. Model A-60 (operated at 60 megahertz) and reported in Hertz down from standard tetramethylsilane.
Preparation 1
Cyclopentane-1,3-dione (2); (A)
A solution of 100 g of 4-cyclopentene-1,3-dione in 1100 ml of benzene and 400 ml of absolute ethanol was hydrogenated in an automatic shaker using 0.5 g of an oily rhodium-on-carbon catalyst. As the reduction progressed, another 1.0 g of 5% rhodium on carbon catalyst was added. Hydrogen uptake ceased after a total of about 1 mole of hydrogen had been absorbed. The mixture containing the compound (A) obtained in this way was used directly without further purification.
Preparation 2 5- (carbethoxy-2,4-pentadienyltriphenylphosphonium bromide (B)
54.5 g (0.208 mol) of triphenylphosphine and 41.4 g (0.19 mol) of ethyl 6-bromosorbate in 180 ml of chloroform were mixed with cooling in an ice bath. The reaction mixture was placed under a nitrogen atmosphere at room temperature overnight. In this way, a chloroform solution of compound B.
If you use methyl 4-bromocrotonate, methyl 3methyl-4-bromocrotonate, ethyl bromoacetate u. Ä. Instead of ethyl 6-bromosorbate, one obtains
3 -Carbomethoxy-2-propenyl-, 3-carbomethoxy-2methyl-2propenyl or
Carbethoxymethyl triphenylphosphonium bromide.
Preparation 3 2-Oxoheptyltriphenylphosphonium Chloride (C)
54 g of methyltriphenylphosphonium bromide were suspended in 1750 ml of absolute ether under a nitrogen atmosphere; 46 g of 31-35% strength N-butyllithium in wax were added to this suspension and the mixture was stirred for 21/2 hours. The mixture obtained in this way was filtered through glass wool into a solution of 26 ml of caproyl chloride in 800 ml of absolute ether and stirred for one hour under a nitrogen atmosphere. The solvent was then removed under reduced pressure. To the residue were added first 1000 ml of chloroform and then 500 ml of cold dilute hydrochloric acid (50:50), and the mixture was stirred for 10 minutes.
The organic layer was separated, washed twice with water and dried over sodium sulfate; the solvent was removed in vacuo. The residue was then stirred with commercially available hexanes, which were then poured off. This procedure was repeated twice; then the residue was taken up in methylene chloride, poured into 700 ml of ether and cooled to 0.degree. The solvent mixture was poured off; the residue was recrystallized from a mixture of acetone and commercially available hexanes; in this way compound C was obtained; F: 186-1880 C.
If you use
Acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, benzoyl,
Phenylacetyl, ss-phenylpropionyl,
5 - (2'-tetrahydropyranyloxy) -hexanoyl-,
5-methyl-5 - (2'-tetrahydropyranyloxy) hexanoyl chloride and the like. Ä. Instead of caproyl chloride, one obtains in each case
2-oxopropyl, 2-oxobutyl, 2-oxopentyl,
2-oxohexyl-, 2-oxo-2-phenylethyl-,
2-oxo-3-phenylpropyl-, 2-oxo-4-phenylbutyl-, 2-oxo-6- (2'-tetrahydropyranyloxy) -heptyl-, or
2-oxo-6-methyl-6- (2'-terahydropyranyloxy) heptyl triphenylphosphonium chloride.
Preparation 4 5-carbethoxy-2,4-pentadienylidene-triphenyl-phosphorane (D)
A mixture of 4.38 g of ethyl 6-bromosorbate, 5.97 g of triphenylphosphine and 25 ml of chloroform is prepared with cooling in an ice bath and is left to stand in the melting ice bath for about 24 hours. 25 ml of cold aqueous 5% sodium hydroxide solution are then added to the mixture while stirring vigorously under a nitrogen atmosphere. Stirring is continued for 10 minutes. A deep orange-red organic phase separates out, which is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure; in this way an Ö1, which represents the compound D, is obtained.
Use methyl 4-bromocrotonate
Methyl 3-methyl-4-bromocrotonate ethyl bromoacetate u. Ä.
instead of ethyl 6-bromosorbate, one obtains in each case
3 -Carbomethoxy-2-propylidene-,
3-carbomethoxy-2-methyl-2-propylidene or
Carbethoxymethylene triphenylphosphorane.
Preparation 5 2-oxoheptylidene-triphenylphosphorane (E)
A suspension of 4.0 g of 2-oxoheptyltriphenyl phosphonium chloride in 200 ml of methylene chloride is mixed with 100 ml of water and stirred until the solid substance dissolves. The mixture is then cooled in an ice bath and stirred under nitrogen while a solution of 0.31 g of sodium hydroxide in 5 ml of water is added dropwise. As soon as the addition is complete, the organic phase is separated off and washed with water until it reacts neutrally against pH paper.
The methylene chloride solution is then separated off and concentrated under reduced pressure. In this way, compound (E) is obtained as a residue.
If stoichiometrically equivalent amounts of 2-oxopropyl-, 2-oxobutyl-, 2-oxo-2-phenylethyltriphenylphosphonium chloride and the like are used in the above procedure. Ä. Instead of 2-oxoheptyltriphenylphosphonium chloride, 2-oxopropylidene, 2-oxobutylidene or 2-oxo-2-phenylethylidene-triphenyl-phosphorane are obtained.
Preparation 6
Part A 3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one (F) (3)
The mixture, which contains 102 g of cyclopentane-1,3-dione (2), 1100 ml of benzene and 440 ml of ethanol and has been obtained according to preparation 1, is transferred to a round bottom flask equipped with a distillation column, a water trap and a condenser is. 3.3 g of p-toluenesulfonic acid are added to the mixture. The acidic mixture is heated to reflux, removing the azeotrope from the water trap. 500 ml are removed in the course of 6.5 hours. The reaction mixture, which is located in the round bottom flask, is cooled and washed five times with 250 ml of sodium hydroxide solution each time, which is saturated with sodium chloride. The organic layers from each of the five washes are combined and washed twice with water.
The respective wash waters were extracted with methylene chloride, which in turn was combined with the originally obtained organic layers. Following the removal of the organic solvents in vacuo, 91.0 g of a residue remained, which was distilled in vacuo. In this way, 62.0 g of compound (F) (3) were obtained, which distilled at 620 ° C. and 5 mm pressure and had the following analytical data: 1st row (main bands; methylene chloride): 1700, 1600 cm-t.
If you work as in preparation 6, part A, indicated, but uses an alkanol with 1 to 12 carbon atoms, such as methanol, propanol, isopropanol, butanol, octanol, dodecanol and. a. instead of ethanol, the corresponding 3-alkoxy compounds of the formula (3) are obtained, namely: 3-methoxy, 3-propoxy, 3-isopropoxy, 3-butoxy, 3-octyloxy or 3- Dodecyloxy 2-cyclopenten-1-one.
Part B 3 -ethoxy-2-methyl-2-cyclopenten- 1 -one (G) (3)
If the process according to preparation 6, part A is repeated, but using 2-methylene-cyclopentane-1,3-dione (cf. Panouse et al., Bull. Soc. Chim. Francais, 1036, 1955) instead of cyclopentane-1,3- dione, compound (G) (3) is obtained.
If the other alkanols with 1 to 12 carbon atoms listed at the end of preparation 6, part A, are used instead of ethanol, the corresponding 3-alkoxy-2-methyl-2-cyclopenten-1 -ones of the formula (3) are obtained, in which the alkoxy group is methoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, octyloxy, dodecyloxy.
Preparation 7
Sodium salt of 5 -hydroxymethylene-3-ethoxy-
2-cyclopenten-1-one (H) (4)
A solution of 39.8 g of 3-ethoxy-2-cyclopenten- l-one (E) (3) in 100 ml of ethyl formate and 75 ml of absolute ether was added dropwise to a mineral dissolving dispersion containing 7.5 g of sodium hydride in 600 ml of absolute Ether and 1.0 ml of ethyl alcohol; it was stirred under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. When the dropwise addition was complete, the ice bath was removed; the reaction mixture was stirred for about 18 hours and filtered. The residue was dried in vacuo; 55.0 g of compound (H) (4) were obtained in this way in the form of a light yellow powder.
If the other 3-alkoxy and 3-alkoxy-2-methyl compounds specified at the end of parts A and B of preparation 6, the corresponding alkyl formates and alkanols are used instead of 3-ethoxy-2cyclopenten-l-one, ethyl formate and ethanol, the compounds of formula (4), namely the sodium salts of 5-hydroxymethylene-3-alkoxy-2-cyclopenten-1-one and 5-hydroxymethylene-3-alkoxy-2-methyl-2-cyclopentene-1- on (alkoxy = methoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, octyloxy, dodecyloxy).
In a corresponding manner, the use of other metal hydrides, in particular alkali metal hydrides such as potassium or lithium hydride instead of sodium hydride in the above conversion leads to the corresponding reaction
3-alkoxy and 3-alkoxy-2-methyl compounds of the formula (3) to the corresponding metal salts of 5-hydroxymethylene-3-alkoxy-2-cyclopenten-1-ones and 5-hydroxymethyl-3-alkoxy-2- methyl -2-cyclopenten-1-ones of formula (4).
Preparation 8 5-hydroxymethylene-3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one (I) (4a)
A mixture of 55.0 g of the sodium salt of 5-hydroxymethylene-3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one (3) in
500 ml of ice water is stirred with about 30 ml of concentrated hydrochloric acid, which is made up with ice
100 ml is diluted, acidified. Stirring is continued for about 15 minutes; then the precipitate formed is separated off by extraction with methylene chloride, washed with water and dried under reduced pressure. In this way, compound (I) (4a) is obtained.
If other compounds of the formula (3) are used instead of the sodium salt of 5-hydroxymethylene-3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one, the corresponding compounds of the formula (4a) are obtained, depending on the starting material used.
Example 1 3 - (2'-Oxocyclopent- t'-ylidene) propionic acid ethyl ester
7.0 g of carbethoxymethylene triphenylphosphorane are added to a solution of 2.4 g of 2-hydroxymethylene cyclopentanone in 35 ml of methylene chloride and the mixture is stirred under nitrogen at 20 ° C. After 16 hours, the solution is concentrated in vacuo; an oily residue is then obtained. This residue is triturated three times at room temperature with 100 ml of technical grade hexanes and filtered. The filtrates are evaporated; the residue obtained in this way (5.1 g) is dissolved in methylene chloride; the solution is poured onto a chromatography column with 200 g of Florisil. The column is eluted with 5% acetone-technical hexanes, 200 ml portions being collected.
Fractions 3-18 are combined and evaporated; in this way, 2.25 g of the compound named in the title of this example are obtained with the following analytical data: 1st row (main bands; methylene chloride solution): 1750 and 1665 cm-t.
N.M.R .: 73 Hz (triplet, J = 7); 191 Hz (doublet of triplets, J = 7.2); 248 (quadruplet, J = 7).
If the equivalent amount of the sodium salt of 2-hydroxymethylene cyclopentanone and a corresponding amount of carbethoxymethyltriphenylphosphonium chloride are used instead of the compounds mentioned above, the compound named in the title of Example 1 is also obtained.
Example 2
3 (2-Oxocyclohex- 1 -ylidene) propionic acid ethyl ester
7.0 g of carbethoxymethylene triphenylphosphorane are added to a solution of 2.5 g of 2-hydroxymethylene cyclohexanone in 30 ml of methylene chloride, with stirring at 20 ° C. After 16 hours, the solution is concentrated in vacuo; a crystalline residue remains. The residue is triturated twice with 100 ml of technical hexanes each time and filtered.
The filtrate is concentrated and gives 4.5 g of an oily residue. The residue is dissolved in 50 ml of 1: 5 technical acetone hexanes; the solution is poured onto a short chromatography column containing 50 g of Florisil. The column is eluted with one liter of a mixture (1: 5) of acetone and technical hexanes; In this way, after removal of the solvent, a colorless oil (2.17 g) is obtained which is ethyl 3- (2'-oxocyclohex-l'-ylidene) propionate; this connection shows the following analysis data:
N.M.R .: 74 Hz (triplet, J = 7); 184 Hz (doublet of triplets, J = 1.5.7); 247 Hz (quadruplet, J = 7) and 396 Hz (triplet of triplets, J = 1,5,7).
If, on the other hand, equivalent amounts of the sodium salt of 2-hydroxymethylene cyclohexanone and equivalent amounts of carbethoxymethyltriphenylphosphonium chloride are used instead of the compounds mentioned in Example 2, the compound mentioned in the title of Example 2 is also obtained.
Example 3 7- (4'-Athoxy-2'-oxo-3'-cyclopenten-1'-ylidene) -
3,5-heptadiene-carboxylic acid ethyl ester (K) (5)
100 ml of chloroform and 24 g (0.136 mol) of the sodium salt of 5-hydroxymethylene 3- ethoxy-2-cyclopenten-1-one (4) with stirring in a nitrogen atmosphere, which is continued for 68 hours. The reaction mixture is then washed with water, dried and evaporated in vacuo to give a gummy residue. The gummy residue was taken up in methylene chloride and poured onto a chromatography column containing 1 kg of Florisil.
The chromatography column is eluted with 10% acetone and 90% commercial hexane; the fractions are collected in 1000 ml portions. The first fractions to elute contain crystalline triphenylphosphine. The later fractions which gave a crystalline residue after evaporation on a rotary evaporator are combined. The combined residue, which weighs 11.0 g, is taken up in 400 ml of anhydrous ether, concentrated to 100 ml and filtered. The yield is 7.05 g of compound (K) (5) with a melting point of 81-87 C.
In a similar experiment, the same compound (K) (5) was obtained, the analytical sample of which had a melting point of 84-870 C and the following analysis represented: calculated for C16H2004: C 69.54; H 7.30.
Found: C, 69.43; H 7.32.
1st row (main bands, mineral oil mist): 3090, 1735, 1680, 1645, 1615, 1595, 1585, 1230, 12010, 1175, 1135, 1045, 1025, 1000 cm-t.
If you replace 3 -Carbomethoxy-2-propenyl-,
3-carbomethoxy-2-methyl-2-propenyl- or carbethoxymethyltriphenylphosphonium bromide and the like. a. for 5-carboethoxy-2, 5 -pentadiene triphenylphosphonium bromide, one obtains 5- (ROCP * -ylidene) -,
3-methyl-5- (ÄOCP-ylidene) -3 pentenecarboxylic acid methyl ester or
3 (ÄOCP-ylidene) propionic acid ethyl ester, that is the compound of the formula (5).
If the salts, preferably the sodium salts, of the other 5-hydroxymethylene-3-alkoxy- or 5-hydroxymethylene-3-alkoxy-2-methylen-2-cyclopenten-1-one (4) are substituted for 5-hydroxymethylene-3 -ethoxy-2-cyclo-penten-l-one and sets it with the corresponding triphenylphosphonium bromide, z. B. the order designated in preparation 2, the compounds of formula (5) are obtained.
* For the sake of simplicity, the abbreviation ÄOCP for (4-ethoxy-2-oxo-3 -cyclopenten- 1 - is used.
Example 4 7- (4'-Athoxy-2'-oxo-3'-cyclopenten-1'-ylidene) -
3, 5-heptadiene-carboxylic acid ethyl ester (L) (5)
A solution of 2.5 g of 5-hydroxymethylene-3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one (4a) in 35 ml of methylene chloride is stirred under nitrogen at 200 ° C. and 7.5 g of 5-carbethoxy-2,4-pentadienylidene -triphenylphosphorane added. The mixture is then stirred for about 16 hours and then concentrated under reduced pressure. In this way, a residue is obtained which is triturated three times with 100 ml of commercially available hexanes and filtered to remove the triphenylphosphine oxide. The filtrate is evaporated to give a residue which is dissolved in methylene chloride. The solution is poured onto a chromatography column containing 100 g of Florisil.
The chromatography column is eluted with 10% acetone - 90% technical grade hexanes, the filtration being collected in 100 ml portions. The fractions eluted first contain crystalline triphenylphosphine. The later fractions, which after drying in a rotary evaporator give a crystalline residue, are purified, taken up in anhydrous ether, concentrated and filtered. In this way, compound (L) (5) is obtained.
If you use 3 -Carbomethoxy-2-propenyliden-,
3-carbomethoxy-2-methyl-2-propenylidene- or
Carbethoxymethylene triphenylphosphorane u. a. instead of
5 -carbethoxy-2,4-pentadienylidene-triphenyl-phosphorus, one receives in each case 5- (ROCP-ylidene) - and 3-methyl-5 - (; TOCP-ylidene) -
3-pentenecarboxylic acid methyl ester and
3 - (AOCP-ylidene) propionic acid ethyl ester.
PATENT CLAIMS:
I. Process for the preparation of cycloorganocarboxylic acid esters of the formula
EMI7.1
where R2 is hydrogen or the methyl group, provided that no more than one radical R2 in the side chain is methyl, R5 is an alkyl radical with 1-12 C atoms, Rg is hydrogen or the radical -OR5, n is the number 0, 1 or 2, n1 denotes the number 0 or 1 and Q denotes a divalent organic radical without reactive carbonyl groups, characterized in that a compound of the formula
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with a compound of the formula
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converts, or that one alkali enolate of the formula
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