Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und da her für die Behandlung oder Prophylaxe von Herz krankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhyth mien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom beim Menschen brauchbar sind.
Erfindungsgemäss werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI0001.0000
worin Rl einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxy- gruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthogruppen weiter substituiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsulfo- nylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-,
Alkylsulfonyl- oder Alkoxy- carbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkyl- thio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen,
welcher durch die Hydroxyl- oder Phe nylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder ein oder mehrere Halogenatome sub stituiert ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben hergestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle möglichen Stereoisomeren und Gemische derselben umfassen.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vor zugsweise am α-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B. der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei die ser Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxyl gruppen, Alkoxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und Phenoxyresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein können, gewählt sind.
Eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls sub stituierten Alkylrest darstellt, ist daher der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylrest.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der Cyclo- propyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.
Als geeignete Bedeutung von R2 sei als Alkanoyl- rest, beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl- oder Heptanoylrest, als Halogenalkanoylrest, beispiels weise der Chloracetylrest, als Cycloalkancarbonylrest, beispielsweise der Cyclopropancarbonyl- oder Cyclo- hexancarbonylrest, als Aroylrest, beispielsweise der Benzoyl-, p-Methylbenzoyl- oder p-Chlorbenzoylrest, als Aralkanoylrest, beispielsweise der Phenylacetylrest, als Aryloxyalkanoylrest, beispielsweise der Phenoxy- acetylrest, als Alkansulfonylrest,
beispielsweise der Me- thansulfonyl- oder Äthansulfonylrest, als Arylsulfonyl- rest, beispielsweise der Benzolsulfonyl- oder Toluol-p- sulfonylrest, oder als Alkoxycarbonylrest, beispielsweise der Äthoxycarbonylrest, genannt.
Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es ein Halo- genatom darstellt, sei z. B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom genannt.
Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycar- bonylrest darstellt, ist z. B. der Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest.
Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Phenyl- oder Phenoxyrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder Methoxyreste, substituiert ist, sei beispielsweise der p-Tolyloxyrest genannt.
Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen substituierten Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder α-Phenyläthylrest.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind z. B. von anorga nischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydro- chloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen- bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von sauren synthe tischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, z. B. Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abgeleitete Harze.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungs gemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Ver bindungen der Formel:
EMI0002.0012
worin R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest und R6 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu ten, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Alkanol- aminderivate werden im folgenden in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Unter diesen Derivaten werden die jenigen Verbindungen bevorzugt, die die oben zuletzt angegebene Formel haben, wobei a) R1 den Isopropylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Methylthio- oder den Phenylrest oder R6 den Äthylrest und R3 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod- atom oder den Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-, α
-Phenyläthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylrest oder R6 den n-Propylrest und R3 den p-Tolyloxyrest oder R6 dien n-Butyl- oder n-Hexylrest und R3 das Brom atom bedeuten oder b) R1 den tert.-Butylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Chloratom oder R6 den Athylrest und R3 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Methylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluor- methyl-, Benzyl-, α
-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyanorest oder R6 den n-Propyl-, n-Pentyl- oder Phenyl rest und R3 das Bromatom bedeuten oder c) R1 den sek.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder Cyclopentylrest, R6 den Äthylrest und R3 das Brom atom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstel lung der oben definierten Alkanolaminderivate ist da- durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0027
in welcher R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R5 einen hydrogenolysierbaren Rest darstellt, oder ein Säureadditionssalz davon hydrogenolysiert.
Eine geeignete Bedeutung von R5 ist z. B. ein α-Arylalkylrest, beispielsweise der Benzylrest. Die Hy- drogenolyse kann beispielsweise durch katalytische Hy drierung, z. B. Hydrierung in Gegenwart eines Palla dium-auf-Kohle-Katalysators, in einem inerten Ver dünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder wässrigem Äthanol, bewirkt werden. Das Verfahren kann durch das Vorhandensein eines sauren Katalysa- tors, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Das verwendete Ausgangsmaterial kann durch Acy- lierung der entsprechenden Verbindung, worin R2 Was serstoff darstellt, mit einem von einer Säure der Formel R2-OH abgeleiteten Acylierungsmittel erhalten werden. Ein geeignetes Acylierungsmittel ist z. B. ein Acyl- halogenid oder Säureanhydrid oder die Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimides.
Das Ausgangsmaterial kann aber auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0038
in welchen R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Y für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der Formel NHR1R5, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0041
mit einer Verbindung der Formel: Y-CH2-CHOH-CH2-NR1R5
EMI0002.0042
in welchen R1, R5 und Y obige Bedeutung besitzen, er halten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderi- vate können durch Umsetzung mit einer Säure in be kannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss er hältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Behand lung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Ferner be- sitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanol- aminderivate eine selektive ss-adrenergische Blockie rungswirkung. Verbindungen, welche diese selektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der Herz-ss- Rezeptoren als der ss-Rezeptoren in den peripheren Blutgefässen und Bronchenmuskeln.
Daher kann bei einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope Herzwirkung eines Brenzkatechinamins [z. B. von Iso- prenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- aminoäthanol] blockiert, aber die durch Isoprenalin her vorgerufene Entspannung des glatten Luftröhrenmus kels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhafter weise zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B.
Isoprenalin, Orciprenalin, Adre nalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege schädigenden Krank heiten verwendet werden, da die selektiv wirksame Ver bindung im wesentlichen die unerwünschte stimulie rende Wirkung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber die erwünschte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht behindert.
Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindun gen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich in Einzeldosen im Abstand von 6 bis 8 Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwi schen 1 mg und 20 mg täglich verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kap seln, die zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 10 oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lö sungen der Alkanolaminderivate oder der nicht toxi schen Säureadditionssalze derselben, welche Lösungen zwischen 0,05 und 1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, insbesondere 0,1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff ent halten.
Die Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig angege ben sind: <I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 6 Teilen 1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)- 3-N-benzyl-N-tert.-butylamino-2-propanol in 100 Teilen Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 Teil eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Absorption von Wasser stoff aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Siede bereich 60 bis 80 C) kristallisiert, und auf diese Weise wird 1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)- 3-tert.-butylaminopropan-2-ol vom Schmelzpunkt 139,5 bis 141 C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)- 3-N-benzyl-N-tert.-butylamino-2-propanol kann folgendermassen hergestellt werden: Ein Gemisch aus 98 Teilen N-Benzyl-tert.-butyl- amin und 63 Teilen Epichlorhydrin wird während 4 Stunden auf 95 bis 100 C erhitzt und dann während 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Gemisch wird während 10 Minuten mit 100 Teilen 20 % iger wässriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit 150 Teilen 35 % iger wässriger Natriumhydroxyd lösung versetzt und das Gemisch während 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene einge dampft.
Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, und auf diese Weise wird 1,2-Epoxy-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan vom Siedepunkt 118 bis 120 C/1,5 mm erhalten. Eine Lösung von 3 Teilen 2-Chlor-4-propion-amidophenol, 3,3 Teilen 1,2-Epoxy-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan und 0,6 Teil Natriumhydroxyd und 100 Teilen Äthanol wird während 5 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, bis nur 1/4 des ursprüngli chen Volumens übrig ist, und dann in 250 Teile Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und auf diese Weise wird als Rückstand 1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)- 3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung anderer Ausgangsprodukte wieder holt, wobei man die in der folgenden Tabelle angeführ ten Verbindungen erhält.
EMI0003.0022
R1 Rss R3 SMP. ( C)
Kristallisiert aus tert.-Butyl Äthyl Benzyl Hydrochlorid Isopropanol/Wasser 246 tert.-Butyl p-Tolyl Benzyl Hydrochlorid Isopropanol/Wasser 266-268 Isopropyl Äthyl p-Tolyloxy 88 Essigester Isopropyl n-Propyl p-Tolyloxy 88 Essigester Isopropyl Äthyl a-Phenäthyl 104-106 Essigester
tert.-Butyl Äthyl a-Phenäthyl Hydrochlorid Isopropanol/Äther 222-224 Isopropyl Äthyl Cyclohexyl Pikrat Äthanol/Wasser 216 Cyclopentyl Äthyl Brom 124 Essigester sek.-Butyl Äthyl Brom 108 Essigester tert.-Butyl n-Propyl Brom Hydrochlorid Isopropanol/Äther l90-192 2-Hydroxy-1,
1- Äthyl Brom 118 Essigester dimethyläthyl tert.-Butyl n-Pentyl Brom 96 Essigester/Petroläther (Sdp. 80-100 C)
Isopropyl Äthyl Propionyl 92 Essigester tert.-Butyl Äthyl Methylthio 148-150 Essigester Isopropyl n-Butyl Brom 124 Essigester Isopropyl n-Hexyl Brom 130-132 Essigester Isopropyl Äthyl Methoxymethyl 129-130 Petroläther (Sdp. 60-80 C)
Isopropyl Äthyl Phenyl 115-l16 Essigester Isopropyl Äthyl Brom 146-148 Essigester tert.-Butyl Äthyl Brom Hydrochlorid Isopropanol/Äther 200-202 Isopropyl Methyl Methylthio l42-144 Essigester Isopropyl Methyl Fluor 122-123 Essigester tert.-Butyl Äthyl Fluor 108-110 Essigester Isopropyl Äthyl Fluor Öl <RTI
ID="0004.0070"> - Isopropyl Methyl Phenyl 155-156 Essigester tert.-Butyl Äthyl Trifluormethyl Hydrochlorid 210-214 tert:
Butyl Äthyl Cyan Oxalathemihydrat 187-190 terL-Butyl Äthyl Methoxycarbonyl 143-145 Essigester 1,1-Dimethyl-2- Methyl Chlor 114-117 Essigester phenyläthyl Isopropyl Methyl Chlor 141,
5-142 Essigester Isopropyl Methyl Brom 142-144 Essigester Isopropyl Äthyl Chlor 146-147 Essigester/Hexan tert.-Butyl Methyl Chlor 97-99 Essigester/Petroläther (Sdp. 60-80 C) Cyclopentyl Methyl Chlor 103-105 Essigester/Petroläther (Sdp. 60-80 C)
tert.-Butyl Äthyl Hydroxymethyl 161-164 Methanol/ Essigester/Hexan tert.-Butyl Phenyl Brom Hydrochlorid Äther 189-191 Die 4-Amino- und 4-Acylaminophenole, welche zur Herstellung der Ausgangsprodukte verwendet werden, können folgendermassen charakterisiert werden:
EMI0005.0002
Process for the preparation of alkanolamine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new alkanolamine derivatives which have ss-adrenergic blocking action and are therefore used for the treatment or prophylaxis of heart diseases, e.g. B. angina and cardiac arrhythmias, and for the treatment of hypertension and pheochromocytoma in humans are useful.
According to the invention, new alkanolamine derivatives of the formula:
EMI0001.0000
wherein Rl is an alkyl radical with up to 12 carbon atoms, which is optionally substituted by one or two of the following substituents: hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 5 carbon atoms, phenyl and phenoxy groups, the phenyl and phenoxy groups in turn optionally by one or several chlorine or bromine atoms or methyl, ethyl, methoxy or etho groups are further substituted, or R1 is a cycloalkyl radical with up to 8 carbon atoms, R2 is an alkanoyl, cycloalkanecarbonyl, aroyl, aralkanoyl, aryloxyalkanoyl or arylsulfo- nyl radical, each with up to 10 carbon atoms, or a haloalkanoyl,
Alkylsulfonyl or alkoxycarbonyl radical, each with up to 6 carbon atoms, and R3 a halogen atom, the cyano radical or an alkylthio, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl radical, each with up to 6 carbon atoms, or the phenyl or phenoxy radical, which are optionally substituted by one or more halogen atoms or nitro groups or alkyl or alkoxy groups with up to 4 carbon atoms, or an alkyl radical with up to 4 carbon atoms,
which is substituted by the hydroxyl or phenyl group or an alkoxy group with up to 6 carbon atoms or one or more halogen atoms, and the acid addition salts thereof are prepared. It goes without saying that the above definition of alkanolamine derivatives is intended to encompass all possible stereoisomers and mixtures thereof.
A suitable meaning of R1 when it represents an optionally substituted alkyl radical are, for. For example, the following radicals are mentioned: an alkyl radical with in particular 3, 4 or 5 carbon atoms, which is preferably branched on the α-carbon atom, e.g. B. the isopropyl, sec-butyl or tert-butyl radical, which alkyl radical can optionally be substituted by one or two substituents consisting of hydroxyl groups, alkoxy radicals with up to 5 carbon atoms, eg. B. methoxy and propoxy radicals, and phenyl and phenoxy radicals, which in turn may optionally be substituted by one or more chlorine or bromine atoms or one or more methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radicals, are selected.
A specific meaning of R1, if it represents an optionally substituted alkyl radical, is therefore isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl or 1,1-dimethyl 2-phenylethyl radical.
A suitable meaning of R1 when it represents a cycloalkyl radical is, for example, the cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl radical.
A suitable meaning of R2 as an alkanoyl radical, for example the formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, pentanoyl, hexanoyl or heptanoyl radical, as a haloalkanoyl radical, for example the chloroacetyl radical, as a cycloalkanecarbonyl radical, for example the cyclopropanecarbonyl or cyclohexanecarbonyl radical, as the aroyl radical, for example the benzoyl, p-methylbenzoyl or p-chlorobenzoyl radical, as the aralkanoyl radical, for example the phenylacetyl radical, as the aryloxyalkanoyl radical, for example the phenoxyacetyl radical, as the alkanesulfonyl radical,
for example the methanesulfonyl or ethanesulfonyl radical, as the arylsulfonyl radical, for example the benzenesulfonyl or toluene-p-sulfonyl radical, or as the alkoxycarbonyl radical, for example the ethoxycarbonyl radical.
A suitable meaning of R3 when it represents a halogen atom is z. B. called the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
A suitable meaning of R3 when it represents an alkylthio, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl radical is z. B. the methylthio, ethylthio, cyclohexyl, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical.
A suitable meaning of R3 when it represents a phenyl or phenoxy radical which is optionally replaced by one or more halogen atoms or one or more nitro groups or alkyl or alkoxy groups each having up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl or methoxy radicals, may be mentioned, for example, the p-tolyloxy radical.
A suitable meaning for R3 when it represents a substituted alkyl radical is, for example, hydroxymethyl, methoxymethyl, n-butoxymethyl, trifluoromethyl, benzyl or α-phenylethyl radical.
Suitable acid addition salts of the alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are, for. B. salts derived from inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts derived from organic acids, for example oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, ss-naphthoates, adipates or 1, 1-methylene bis (2-hydroxy-3-naphthoate), or of acidic synthetic resins, e.g. B. sulfonated polystyrene resins, e.g. B. Zeo-Karb 225 (branded product), derived resins.
A particularly preferred group of alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are the compounds of the formula:
EMI0002.0012
where R1 is the isopropyl or tert-butyl radical and R6 is an alkyl radical with up to 6 carbon atoms, and the acid addition salts thereof.
Specific alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are described in Examples 1 and 2 below. Among these derivatives, those compounds are preferred which have the formula given last above, where a) R1 is the isopropyl radical and either R6 is the methyl radical and R3 is the fluorine, chlorine or bromine atom or the methylthio or phenyl radical or R6 is the ethyl radical and R3 denotes the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the phenyl, p-tolyloxy, methoxymethyl, benzyl,?
-Phenylethyl, cyclohexyl or propionyl radical or R6 the n-propyl radical and R3 the p-tolyloxy radical or R6 are n-butyl or n-hexyl radical and R3 is the bromine atom or b) R1 is the tert-butyl radical and either R6 the Methyl radical and R3 the chlorine atom or R6 the ethyl radical and R3 the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the methylthio, phenoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, benzyl,?
-Phenylethyl, methoxycarbonyl or cyano radical or R6 is the n-propyl, n-pentyl or phenyl radical and R3 is the bromine atom or c) R1 is the sec-butyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl or Cyclopentyl radical, R6 the ethyl radical and R3 the bromine atom, as well as the acid addition salts thereof.
The process according to the invention for the preparation of the above-defined alkanolamine derivatives is characterized in that a compound of the formula:
EMI0002.0027
in which R1, R2 and R3 have the above meaning and R5 represents a hydrogenolysable radical, or an acid addition salt thereof is hydrogenolysed.
A suitable meaning of R5 is e.g. B. an α-arylalkyl radical, e.g. benzyl radical. The hydrogenolysis can for example dration by catalytic Hy, z. B. hydrogenation in the presence of a palladium-on-carbon catalyst, in an inert Ver diluent or solvent, eg. B. ethanol or aqueous ethanol can be effected. The process can be achieved by the presence of an acidic catalyst, e.g. B. hydrochloric acid or oxalic acid, accelerated or completed.
The starting material used can be obtained by acylating the corresponding compound in which R2 is hydrogen with an acylating agent derived from an acid of the formula R2-OH. A suitable acylating agent is e.g. B. an acyl halide or acid anhydride or the acid itself in the presence of a condensing agent, e.g. B. a carbodiimide.
The starting material can, however, also be converted into a compound of the formula:
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in which R2 and R3 have the above meaning and Y stands for a halogen atom, with an amine of the formula NHR1R5, or by reacting a compound of the formula:
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with a compound of the formula: Y-CH2-CHOH-CH2-NR1R5
EMI0002.0042
in which R1, R5 and Y have the above meaning, he will keep.
The alkanolamine derivatives obtainable according to the invention can be converted into the acid addition salts by reaction with an acid in a known manner.
As stated above, the alkanolamine derivatives obtainable according to the invention are valuable for the treatment or prophylaxis of heart diseases. Furthermore, some of the alkanolamine derivatives obtainable according to the invention have a selective β-adrenergic blocking effect. Compounds exhibiting this selective action have a greater degree of specific action in blocking cardiac ß-receptors than do ß-receptors in peripheral blood vessels and bronchial muscles.
Therefore, such a compound may be selected at a dose such that the compound exhibits the chronotropic cardiac action of a catecholamine [e.g. B. of isoprenaline, d. H. 1- (3,4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropyl-aminoethanol], but does not block the relaxation of the smooth tracheal muscle caused by isoprenaline or the peripheral vasodilating effect of isoprenaline. Because of this selective action, one of these compounds can advantageously be used in conjunction with a sympathomimetic bronchodilator, e.g. B.
Isoprenaline, orciprenaline, adrenaline or ephedrine, can be used for the treatment of asthma and other diseases damaging the airways, since the selectively effective connection essentially inhibits the undesired stimulatory effect of the bronchodilator on the heart, but the desired therapeutic effect of the bronchodilator not disabled.
It is expected that the preferred compounds will be administered to humans at an oral dose between 20 mg and 600 mg daily in single doses spaced 6 to 8 hours apart or at an intravenous dose between 1 mg and 20 mg daily. Preferred oral dosage forms are tablets or capsules which contain between 10 and 100 mg, preferably 10 or 40 mg, of the active ingredient. Preferred intravenous dosage forms are sterile aqueous solutions of the alkanolamine derivatives or the non-toxic acid addition salts thereof, which contain solutions between 0.05 and 1% (weight / volume) active ingredient, in particular 0.1% (weight / volume) active ingredient.
The invention is illustrated by the following examples, in which the parts are given by weight: <I> Example 1 </I> A solution of 6 parts of 1- (2-chloro-4-propionamidophenoxy) -3-N-benzyl- N-tert-butylamino-2-propanol in 100 parts of ethanol is shaken with hydrogen in the presence of 0.5 part of a 5% palladium-on-carbon catalyst until the absorption of hydrogen ceases. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling range 60 to 80 ° C.), and in this way 1- (2-chloro-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylaminopropan-2-ol with a melting point of 139 is obtained , 5 to 141 C.
The 1- (2-chloro-4-propionamidophenoxy) -3-N-benzyl-N-tert-butylamino-2-propanol used as starting material can be prepared as follows: A mixture of 98 parts of N-benzyl-tert-butyl The amine and 63 parts of epichlorohydrin are heated to 95 to 100 ° C. for 4 hours and then kept at ambient temperature for 17 hours. The mixture is shaken for 10 minutes with 100 parts of 20% strength aqueous sodium carbonate solution, 150 parts of 35% strength aqueous sodium hydroxide solution are added, and the mixture is stirred and refluxed for 3 hours. The mixture is extracted with ether and the ethereal layer dried over potassium carbonate and evaporated to dryness.
The oily residue is distilled under reduced pressure, and in this way 1,2-epoxy-3- (N-benzyl-N-tert-butylamino) propane with a boiling point of 118 to 120 ° C./1.5 mm is obtained. A solution of 3 parts of 2-chloro-4-propionamidophenol, 3.3 parts of 1,2-epoxy-3- (N-benzyl-N-tert-butylamino) propane and 0.6 part of sodium hydroxide and 100 parts Ethanol is refluxed for 5 days. The solution is evaporated until only 1/4 of the original volume is left, and then poured into 250 parts of water and the mixture extracted with ether. The ethereal extract is dried and evaporated to dryness, and thus 1- (2-chloro-4-propionamidophenoxy) -3 (N-benzyl-N-tert-butylamino) -2-propanol is obtained as a residue.
<I> Example 2 </I> The method described in Example 1 is repeated using other starting materials, the compounds listed in the table below being obtained.
EMI0003.0022
R1 Rss R3 SMP. (C)
Crystallized from tert-butyl ethyl benzyl hydrochloride isopropanol / water 246 tert-butyl p-tolyl benzyl hydrochloride isopropanol / water 266-268 isopropyl ethyl p-tolyloxy 88 ethyl acetate isopropyl n-propyl p-tolyloxy 88 ethyl acetate isopropyl ethyl a-phenethyl 104 -106 ethyl acetate
tert-butyl ethyl a-phenethyl hydrochloride isopropanol / ether 222-224 isopropyl ethyl cyclohexyl picrate ethanol / water 216 cyclopentyl ethyl bromine 124 ethyl acetate sec-butyl ethyl bromine 108 ethyl acetate tert-butyl n-propyl bromine hydrochloride isopropanol / ether 190- 192 2-hydroxy-1,
1- ethyl bromine 118 ethyl acetate dimethylethyl tert-butyl n-pentyl bromine 96 ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 80-100 C)
Isopropyl ethyl propionyl 92 ethyl acetate tert-butyl ethyl methylthio 148-150 ethyl acetate isopropyl n-butyl bromine 124 ethyl acetate isopropyl n-hexyl bromine 130-132 ethyl acetate isopropyl ethyl methoxymethyl 129-130 petroleum ether (b.p. 60-80 C)
Isopropyl ethyl phenyl 115-116 ethyl acetate isopropyl ethyl bromine 146-148 ethyl acetate tert-butyl ethyl bromine hydrochloride isopropanol / ether 200-202 isopropyl methyl methylthio l42-144 ethyl acetate isopropyl methyl fluorine 122-123 ethyl acetate tert-butyl ethyl fluorine 108-110 Ethyl acetate isopropyl ethyl fluorine oil <RTI
ID = "0004.0070"> - isopropyl methyl phenyl 155-156 ethyl acetate tert-butyl ethyl trifluoromethyl hydrochloride 210-214 tert:
Butyl ethyl cyano oxalate hemihydrate 187-190 terL-butyl ethyl methoxycarbonyl 143-145 ethyl acetate 1,1-dimethyl-2-methyl chlorine 114-117 ethyl acetate phenylethyl isopropyl methyl chlorine 141,
5-142 ethyl acetate isopropyl methyl bromine 142-144 ethyl acetate isopropyl ethyl chlorine 146-147 ethyl acetate / hexane tert-butyl methyl chlorine 97-99 ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60-80 C) cyclopentyl methyl chlorine 103-105 ethyl acetate / petroleum ether ( Bp. 60-80 C)
tert-butyl ethyl hydroxymethyl 161-164 methanol / ethyl acetate / hexane tert-butyl phenyl bromine hydrochloride ether 189-191 The 4-amino- and 4-acylaminophenols, which are used to produce the starting materials, can be characterized as follows:
EMI0005.0002