Verfahren zur Herstellung von neuen serumlipoidvermindernden Pyridinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, die Serumlipoide vermindernden Pyridinderivaten, die auch gefässerweiternde Eigenschaften aufweisen.
Im Hinblick auf sich mehrende Beweise, die zeigen, dass eine übermässige Serumlipoidkonzentration in Wechselwirkung mit einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefässkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus, steht, ist eine Herabsetzung der Serumlipoidkonzen tration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch Hemmung der Lipoidmobilisierung, wie beispielsweise durch die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreislauf in Form freier Fettsäuren aus gespeicherten Triglyceriden in adipösem Gewebe, erreichen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Chlor steht und A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
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darstellt, in welchen Formeln m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, wobei R1 für Chlor steht, wenn n = 0 und A Alkyl ist, R1 für Wasserstoff steht, wenn n = 1, und wobei höchstens einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff darstellt, wenn n = 0 und m = 1 und A für den Rest II steht, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze gefässerweiternde Eigenschaften aufweisen und zur Herabsetzung übermässiger Serumlipoidkonzentrationen von besonderem Wert sind.
Der Ausdruck therapeutisch unbedenkliches Salz wird in der Technik gebraucht, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und einem Intervall (d.h. einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Anwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise, aber nicht ausschliesslich, Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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worin n und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Z für eine Carboxylgruppe oder ein funktionell äquivalentes Derivat derselben steht, mit einer Verbindung der Formel
Y-A (V) worin A die oben angegebene Bedeutung hat und Y Halogen oder eine Hydroxylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung (I) durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ein therapeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Als Beispiele funktionell äquivalenter Derivate der Verbindung IV können Verbinzungen genannt werden, in denen Z eine Metallcarboxylatgruppe darstellt, sowie Verbindungen, die Derivate von Carbonsäuren sind, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester und ein Säureanhydrid, gemischte Anhydride mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren und anorganischen Säuren, und ferner solche Derivate, die durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodi irnd oder funktionell ähnlichen Verbindungen erhalten wurden, wie z.Z. N,N'-Carbonyl-diimidazol u. N-Äthyl -5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, wobei Z im Falle, dass Y für Halogen steht, eine Metallcarboxylatgruppe darstellt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässerigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chlor roform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Speziell, wenn Z eine Carboxylgruppe und Y eine Hydroxylgruppe bedeuten, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Salze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, einschliesslich mit Wasserstoffionen gesättigter Ionenaustauscher, verwendet werden. In diesem Fall kann das während der Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht zu erhalten, aus dem Reaktionsgemisch durch Azeotropdestillation entfernt oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies Kupfer-II- oder Mangansulfat, oder Molekularsiebe aufgenommen werden.
Wenn die Verbindung der Formel IV ein Säurehalogenid ist, kann durch eine Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert und die Reaktion katalysiert werden.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als therapeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrosulfat od dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermaterial enthalten. Demnach sollen die allgemeinen oder spezifischen Bezeichnungen für die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sowohl die freien Basen wie auch die Säureadditionssalze der freien Basen einschliessen, es sei denn, der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den besonderen Beispielen, liesse eine Auslegung in diesem weiten Sinn nicht zu.
Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-% von Präparaten, die für die Injektion bestimmt sind, und zwischen 2 und 50 Gew.-% von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin; Zellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, einem Polyäthylenglycolwachs und dgl., vermischt werden, worauf die Gemische zu Tabletten verpresst werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid od. dgl. enthalten kann.
Wechselweise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesem Überzug können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden kann.
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösende Überzüge voneinander getrennt sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz gleichmässig verteilt werden, wie beispielsweise einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz.
Brausepulver stellt man durch Vermischen der aktiven Substanz mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat u.
Kaliumhydrngencarbonat, festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffen her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Pflanzen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine, enthalten.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gew.-% der aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylzellu lose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können wässerige Lösungen eines wasserlösli chen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-%. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten u. werden zweckmässig in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten vorgesehen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I 5-Chiorn icotinsä ureäthylester
5-Chlornicotinsäure (121,5 g) wurde vier Stunden mit 1400 ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 Stunden hatte man eine homogene Lösung erhalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und zu dem so erhaltenen Säurechlorid-hydrochlorid wurden 1100 ml absolutes Äthanol langsam bei Raumtemperatur zugesetzt.
Das Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluss erhitzt, und überschüssiges Äthanol wurde dann im Vakuum ausgetrieben. Der feste Rückstand wurde mit überschüssiger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, um die basische Form des Produktes freizusetzen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes im Vakuum ergab 126,1 g einer nahezu farblosen Flüssigkeit, Kp. 121-1230C/14 mm Hg nD25 = 1,5175.
Analyse für CsH8CINO2
Gefunden: Cl 18,9
Berechnet: Cl 19,1
5-Chlornicotinsäure kann gemäss B. Bachmann und D.J. Micucci, Am. Chem. Soc. 70 (1948) 2.381 hergestellt werden.
Beispiel 2 5-Chlor-3-pyridin > nethylnicotinat
5-Chlor-3-pyridynmethylnicotinat wurde analog der unten für die entsprechende 5-Fluor-substituierte Verbindung beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
5-Fluornicotinsäure (5,94 g) wurde 4,5 Stunden mit 24 ml Thionylchlorid unter Rückfluss gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Chloroform (20 ml) und Pyridin (8 ml) 10 Minuten bei 800C erhitzt.
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde eine Lösung von 5-Fluor-3-pyridinmethanol (5,10 g) in 15 ml Chloroform über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eiswasser gegossen, und die Chloroformphase wurde abgetrennt und zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, dann das Lösungsmittel verdampft, und man erhielt 9,0 g eines nahezu farblosen Produkts.
Ausbeute an 5-Chlor-3-pyridinmethylnicotinat: 78%.
Fp. 68,5-69,50C (aus Diisopropyläther).
Analyse für C,2H9N202CI: Gef.: C 58,3 H 3,45 N 11,1 0 13,15 Cl 14,0 Ber.: C 57,95 H 3,65 N 11,26 0 12,86 C1 14,25
Beispiel 3 3-Pyrid inmethyl -5-chlornicotinat
3-Pyridinmethyl-5-chlornicotinat wurde analog der untenstehend für 5-Fluor-3-pyridinmethyl-5-fluomicotinat beschriebenen Weise bereitet.
Zu einer gerührten Suspension von 5-Fluornicotinsäure (7,05 g) und 5-Fluor-3-pyridinmethanol (6,35 g) in 70 ml wasserfreiem Dioxan wurde eine Lösung von N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid (10,3 g) in 50 ml wasserfreiem Dioxan während einer Stunde unter Eiskühlung zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt und dann auf eine kleine Menge von kaltem Äthylacetat gegossen. Der ausgefällte Harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der gelbe halbfeste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, auf eine kurze Aluminiumoxidsäule gegeben und mit 200 ml Chloroform eluiert. Der nach Eindampfen der Chloroformlösung erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther mit etwas zugesetztem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 3-Pyridinmethyl-5-chlornicotinat: 35%.
Fp.90-910C.
Analyse für C1H0N2O3Cl: Gef.: C 58,1 H 3,39 N 11,7 0 12,8 C1 14,4 Ber.: C 57,95 H 3,65 N 11,26 0 12,86 C1 14,25
Beispiel 4 3-Pyridinmethyl-3-pyridinacetat
Ein Gemisch von 3-Pyridinessigsäure (10,4 g), 3-Pyridinmethanol (9,3 g) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) in 200 ml Benzol wurde sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Reaktionswasser wurde kontinuierlich durch Azeotropdestillation entfernt. Die Benzolphase wurde abgegossen und der ölige Rückstand in 50 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung mit wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet u.
filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 9,1 g des Produkts. Destillation im Vakuum ergibt 7,3 g Produkt, Kp. 162-162,50C/0,3 mm Hg; nD25 = 1,5540; Hydrochlorid Fp. 126-1270C.
Analyse (des Hydrochlorids) für C14H16N3O2Cl2: Gef.: C 52,8 H 5,26 N 8,76 0 9,96 C1 22,65 Ber.: C 53,34 H 5,12 N 8,89 0 10,15 Cd 22,49
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
3-Pyridinmethyl-3-pyridinacetat: Rückflusszeit fünf Stunden. Ausbeute 40%, Fp. 53-540C.
Analyse für C1H12N2O2: Gef.: C 68,1 H 5,29 N 12,3 0 14,2 Ber.: C 68,41 H 5,30 N 12,27 0 14,02
Beispiel 5 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropylnicotinat
Nicotinsäure (9,5 g) wurde mit 33 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluss gehalten und der Überschuss an Thionylchlorid wurde im Vakuum ausgetrieben. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von trockenem Benzol (40 ml) und trockenem Pyridin (15 ml) 2 Stunden bei 9'3:C C erhitzt.
Die Mischung wurde in einem Eisbad ge- kühlt, und unter Rühren wurde während einer Stunde in 20 ml trockenem Benzol gelöstes 2-(p-Chlor-phenoxy)-2 -methylpropanol (15,0 g) iugefügt. Die Reaktionsmi > chung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
2 Tage stehengelassen und dann auf Eiswasser gegossen; Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natrium hydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht, und dann wurde Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wur de abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknest. filtriert und eingedampft, wobei 19 g eines semi-kri stallinen Produkts anfielen.
Dieses Produkt wurde in einer Mischung von 300 ml 2 m-Salzsäure und 100 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit 2 m-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die organische Base wurde durch Extraktion mit Äther gewonnen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und man erhielt 7,9 g kristallines Produkt, das aus Isopropyläther umkristallisiert wurde und dann einen Fp. von 41-430C hatte.
Analyse für Cl,iHll;ClNO3: Gef.: C 62,2 H 5,03 Cl 11,75 N 4,65 0 15,8 Ber.: C 62.85 H 5,28 Cl 11.60 N 4,58 0 15,69
Beispiel 6
5-Chlor-3-pyridinmethyl-3-pyridinacetat
Zu einem gerührten Gemisch von 3-Pyridinessigsäure (5.5fy g) und 5-Chlor-3-pyridinmethanol (6,05 g) in 190 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde eine Lösung von N,N' Cyclohexylcarbodiimid in 50 ml wasserfreiem Diäthyl äther bei lGCC während 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt, und dann wurde der gebildete Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 14,2 g Produkt. das in sein Hydrochlorid überführt wurde und aus Äthanol-Äther kristallisierte.
Das reine Hydrochlorid besass einen Schmelzpunkt von 165-1 670C.
Analyse für CazHlh,N.O2Cl3: Gef.: C 45,8 H 4,23 N 8,28 0 9,58 Cl 32,3 Ber.: C 46,52 H 3.90 N 8,35 0 9,53 Cl 31,69 Phamzakologische Versuche:
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf eine Herabsetzung der Konzentration von freien Fettsäuren in dem Serum von Hunden gemäss der Methode untersucht, die in L.A.
Carlsson und S.O. Liljedahl, lipid metabolism and trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver. Acta Med. Scand. 173 (1963). Seiten 787-791, und in S. Bergström, L.A. Carlsson und L. Örö, Effect of prostaglandins on catecholamine induced changes in the free fatty acids of plasma and in blood pressure in the dog. Prostaglandin and related factors 22 , Acta Physiol. Scand. 60 (1964), Seiten 170-180, beschrieben ist. Bei dieser Methode wird die Verbindung an einem Modell für den Stress-Zustand untersucht, in dem eine durch Noradrenalin stimulierte Lipoidmobilisierung bekanntermassen auftritt.
Anästhesierte Hunde erhielten kontinuierlich intravenöse Infusionen von Noradrenalin in einer konstanten Ge schwindigkeit (0,5 mg/kg Körpergewicht und Minute).
Die Testsubstanz wurde intravenös 60 Minuten nach Be ginn der Infusion injiziert.
Der arterielle Gehalt an freien Fettsäuren als eine Funktion der Zeit wurde verfolgt: Nicotinsäure wurde als Bezugssubstanz verwendet. Der qualitative Effekt ist in der Tabelle gezeigt.
Der qualitative Effekt wurde nach der Gesamtverminderung der Konzentration an freien Fettsäuren im Serum und der Dauer der Verminderung beurteilt.
TABELLE
Qualita Verbindung tiver
Effekt Nicotinsäure (Bezugssubstanz) 5-Chlornicotinsäureäthylester *
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Process for the preparation of new serum lipoid-reducing pyridine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new pyridine derivatives which reduce serum lipids and which also have vasodilating properties.
In view of the growing evidence showing that excessive serum lipoid concentration is interrelated with a basic pathogenic mechanism and symptoms of various diseases such as vascular disease, diabetes mellitus and hyperthyroidism, a decrease in serum lipoid concentration is important during the treatment of such diseases.
The reduction in serum lipoid concentration can be achieved by inhibiting lipoid mobilization, for example by reducing the total release of lipoids into the circulation in the form of free fatty acids from stored triglycerides in adipose tissue.
It has now been found that compounds of the general formula
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where n is the number 0 or 1, R1 is hydrogen or chlorine and A is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 12 carbon atoms,
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represents in which formulas m is an integer from 1 to 3 and R2 is hydrogen or chlorine, where R1 is chlorine when n = 0 and A is alkyl, R1 is hydrogen when n = 1, and where at most one of Substituents R1 and R2 represent hydrogen when n = 0 and m = 1 and A stands for the radical II, as well as their pharmaceutically acceptable salts have vasodilating properties and are of particular value for reducing excessive serum lipoid concentrations.
The term therapeutically acceptable salt is used in the art to refer to an acid addition salt which is physiologically harmless when administered at a dose and interval (i.e., frequency of administration) that are effective for the therapeutic use of the compound in question. Typical therapeutically acceptable acid addition salts of compounds of the formula I are for example, but not exclusively, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, of organic acids such as acetic acid, glycolic acid, lactic acid, levulinic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Tartaric acid, benzoic acid and sulfonic acids such as methanesulfonic acid and sulfamic acid.
The compounds of the formula I and their salts are obtained according to the invention by a compound of the formula
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wherein n and R 'are as defined above and Z is a carboxyl group or a functionally equivalent derivative thereof, with a compound of the formula
YA (V) where A has the meaning given above and Y is halogen or a hydroxyl group, is reacted to form a compound of the formula I, whereupon the compound (I) thus obtained is optionally converted into a therapeutically acceptable salt by reaction with the corresponding acid .
As examples of functionally equivalent derivatives of the compound IV, compounds in which Z represents a metal carboxylate group, as well as compounds which are derivatives of carboxylic acids such as an acid halide, an alkyl ester and an acid anhydride, mixed anhydrides with alkoxyformic acids, carboxylic acids, sulfonic acids and inorganic acids can be mentioned , and also those derivatives which have been obtained by reacting a carboxylic acid with a carbodi or functionally similar compounds, such as currently N, N'-carbonyl-diimidazole and the like. N-ethyl -5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonate, where Z represents a metal carboxylate group in the case that Y represents halogen.
The compounds used as starting materials can be prepared by known methods.
The reaction can be carried out in the presence of aqueous or anhydrous organic solvents, such as chlorine form, diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene and toluene, or without a solvent. Specifically, when Z is a carboxyl group and Y is a hydroxyl group, an acid catalyst such as sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid or salts having a high to medium acid strength including ion exchangers saturated with hydrogen ions can be used. In this case, the water formed during the reaction, in order to obtain a more favorable equilibrium, can be removed from the reaction mixture by azeotropic distillation or taken up by drying agents, such as anhydrous copper (II) or manganese sulfate, or molecular sieves.
If the compound of the formula IV is an acid halide, the liberated hydrogen halide can be neutralized and the reaction catalyzed by a base such as pyridine or triethylamine.
In clinical practice, the compounds prepared according to the invention are normally administered orally or by injection in the form of pharmaceutical preparations which contain the active ingredient either as a free base or as a therapeutically acceptable acid addition salt, such as, for example, as a hydrochloride, hydrosulfate or the like permitted carrier material. Accordingly, the general or specific names for the novel compounds obtainable according to the invention are intended to include both the free bases and the acid addition salts of the free bases, unless the context in which such expressions are used, such as in the particular examples, allows for interpretation in this broad sense not to.
The carrier material can be a solid, semi-solid, or liquid diluent or an ingestible capsule. Usually the active substance will be between 0.1 and 95% by weight of the preparation, more particularly between 0.5 and 20% by weight of preparations intended for injection and between 2 and 50% by weight of preparations suitable for oral administration.
For the production of pharmaceutical preparations which contain a compound produced according to the invention in the form of dosage units for oral administration, the selected compound can be mixed with a solid, powdery carrier material, such as, for example, with lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; a starch such as potato starch, corn starch, or amylopectin; Cellulose derivatives or gelatin, and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, a polyethylene glycol wax and the like., Are mixed, whereupon the mixtures are compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores produced as described above can be coated with a concentrated sugar solution which, for example, may contain gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or the like.
Alternatively, the tablet can also be coated with a varnish that is dissolved in a volatile organic solvent or mixture of organic solvents. Coloring agents can be added to this coating so that it is easy to distinguish between tablets containing different active components or different amounts of the active compound.
By using different layers of the active substance, which are separated from one another by slowly dissolving coatings, tablets with delayed release are obtained. Another way of producing tablets with delayed release is to divide the dose of the active substance into granules with coatings of different thicknesses and to compress the granules together with the carrier substance to form tablets. The active substance can also be incorporated into slowly dissolving tablets, which for example consist of fat and wax substances, or it can be evenly distributed in a tablet made of an insoluble substance, such as a physiologically inert plastic substance.
Effervescent powder is made by mixing the active substance with non-toxic carbonates or hydrogen carbonates, such as calcium carbonate, potassium carbonate and the like.
Potassium hydrogen carbonate, solid, non-toxic acids such as tartaric acid and citric acid, and, for example, flavorings.
To produce soft gelatin capsules (pearl-shaped, closed capsules), which consist of gelatin and, for example, glycerin, or similar closed capsules, the active substance can be mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active substance in combination with solid, powdery carrier substances, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, a starch such as potato starch, corn starch or amylopectin, a cellulose derivative or gelatin.
Liquid preparations for oral administration can be in the form of syrups or suspensions, such as solutions containing from 0.2 to 20% by weight of the active substance, the remainder being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerin and propylene glycol. Optionally, such liquid preparations can contain coloring agents, taste-improving agents, saccharin and Carboxymethylzellu loose as thickening agents.
Solutions for parenteral administration by injection can be aqueous solutions of a water-soluble, pharmaceutically acceptable salt of the active substance, preferably in a concentration of 0.5 to 10% by weight. The solutions can also contain stabilizers and / or buffer substances and the like. are conveniently provided in ampoules of various dosage units.
The invention is illustrated in more detail by the following examples.
Example I ethyl 5-chlorinated icotinate
5-chloronicotinic acid (121.5 g) was refluxed with 1400 ml of thionyl chloride for four hours. A homogeneous solution was obtained after 2.5 hours. Excess thionyl chloride was evaporated off, and 1100 ml of absolute ethanol were slowly added to the acid chloride hydrochloride thus obtained at room temperature.
The mixture was refluxed for three hours and the excess ethanol was then driven off in vacuo. The solid residue was treated with excess sodium hydrogen carbonate solution to liberate the basic form of the product. The resulting mixture was extracted with ether and the ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent and distillation of the residue in vacuo gave 126.1 g of an almost colorless liquid, boiling point 121-1230C / 14 mm Hg nD25 = 1.5175.
Analysis for CsH8CINO2
Found: Cl 18.9
Calculated: Cl 19.1
5-chloronicotinic acid can according to B. Bachmann and D.J. Micucci, Am. Chem. Soc. 70 (1948) 2,381.
Example 2 5-chloro-3-pyridine> methyl nicotinate
5-Chloro-3-pyridynmethylnicotinate was prepared analogously to the procedure described below for the corresponding 5-fluoro-substituted compound.
5-fluoronicotinic acid (5.94 g) was refluxed with 24 ml of thionyl chloride for 4.5 hours. Excess thionyl chloride was evaporated and the residue was heated with a mixture of chloroform (20 ml) and pyridine (8 ml) at 80 ° C. for 10 minutes.
The solution was cooled in an ice bath and then a solution of 5-fluoro-3-pyridinemethanol (5.10 g) in 15 ml of chloroform was added over 30 minutes with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then left to stand overnight. The mixture was poured onto ice water, and the chloroform phase was separated and washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The chloroform solution was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, then the solvent was evaporated to give 9.0 g of an almost colorless product.
Yield of 5-chloro-3-pyridinemethyl nicotinate: 78%.
M.p. 68.5-69.50C (from diisopropyl ether).
Analysis for C, 2H9N202CI: Found: C 58.3 H 3.45 N 11.1 0 13.15 Cl 14.0 Calcd .: C 57.95 H 3.65 N 11.26 0 12.86 C1 14 , 25
Example 3 3-pyridine methyl -5-chloronicotinate
3-Pyridinemethyl-5-chloronicotinate was prepared analogously to the manner described below for 5-fluoro-3-pyridinemethyl-5-fluomicotinate.
To a stirred suspension of 5-fluoronicotinic acid (7.05 g) and 5-fluoro-3-pyridinemethanol (6.35 g) in 70 ml of anhydrous dioxane was added a solution of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (10.3 g) in 50 ml of anhydrous dioxane were added over an hour while cooling with ice.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then poured onto a small amount of cold ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was evaporated. The yellow semi-solid residue was dissolved in a small amount of chloroform, applied to a short alumina column and eluted with 200 ml of chloroform. The residue obtained after evaporation of the chloroform solution was recrystallized from petroleum ether with a little added ethanol.
Yield of 3-pyridinemethyl-5-chloronicotinate: 35%.
M.p. 90-910C.
Analysis for C1H0N2O3Cl: Found: C 58.1 H 3.39 N 11.7 0 12.8 C1 14.4 Calculated: C 57.95 H 3.65 N 11.26 0 12.86 C1 14.25
Example 4 3-pyridine-methyl-3-pyridine-acetate
A mixture of 3-pyridine acetic acid (10.4 g), 3-pyridinemethanol (9.3 g) and concentrated sulfuric acid (10 ml) in 200 ml of benzene was refluxed for six hours. The water of reaction formed was continuously removed by azeotropic distillation. The benzene phase was poured off and the oily residue was dissolved in 50 ml of cold water and the solution was made alkaline with aqueous sodium carbonate. The alkaline mixture was extracted several times with diethyl ether, the extract dried over anhydrous potassium carbonate and.
filtered and the solvent evaporated. 9.1 g of the product were obtained. Distillation in vacuo gives 7.3 g of product, b.p. 162-162.50C / 0.3 mm Hg; nD25 = 1.5540; Hydrochloride m.p. 126-1270C.
Analysis (of the hydrochloride) for C14H16N3O2Cl2: Found: C 52.8 H 5.26 N 8.76 0 9.96 C1 22.65 Calculated: C 53.34 H 5.12 N 8.89 0 10.15 Cd 22.49
The following connection was established in an analogous manner:
3-pyridinemethyl-3-pyridine acetate: reflux time five hours. Yield 40%, m.p. 53-540C.
Analysis for C1H12N2O2: Found: C 68.1 H 5.29 N 12.3 0 14.2 Calcd .: C 68.41 H 5.30 N 12.27 0 14.02
Example 5 2- (p-Chlorophenoxy) -2-methylpropyl nicotinate
Nicotinic acid (9.5 g) was refluxed with 33 ml of thionyl chloride for two hours and the excess of thionyl chloride was driven off in vacuo. The residue was heated with a mixture of dry benzene (40 ml) and dry pyridine (15 ml) at 9 ° C. for 2 hours.
The mixture was cooled in an ice bath and 2- (p-chloro-phenoxy) -2-methylpropanol (15.0 g) dissolved in 20 ml of dry benzene was added with stirring over one hour. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature,
Left to stand for 2 days and then poured onto ice water; The mixture was made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then chloroform was added. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate. filtered and evaporated, 19 g of a semi-kri crystalline product were obtained.
This product was dissolved in a mixture of 300 ml of 2M hydrochloric acid and 100 ml of water, the solution was washed with water, made alkaline with 2M sodium hydroxide, and the organic base was recovered by extraction with ether. The ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and 7.9 g of crystalline product were obtained which was recrystallized from isopropyl ether and then had a melting point of 41-430 ° C.
Analysis for Cl, iHll; ClNO3: Found: C 62.2 H 5.03 Cl 11.75 N 4.65 0 15.8 Calcd .: C 62.85 H 5.28 Cl 11.60 N 4.58 0 15.69
Example 6
5-chloro-3-pyridinemethyl-3-pyridine acetate
To a stirred mixture of 3-pyridine acetic acid (5.5fy g) and 5-chloro-3-pyridinemethanol (6.05 g) in 190 ml of anhydrous diethyl ether, a solution of N, N 'cyclohexylcarbodiimide in 50 ml of anhydrous diethyl ether was added at IGCC during Added for 10 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, and then the formed urea was filtered off. The filtrate was evaporated to give 14.2 g of product. which was converted into its hydrochloride and crystallized from ethanol-ether.
The pure hydrochloride had a melting point of 165-1 670C.
Analysis for CazHlh, N.O2Cl3: Found: C 45.8 H 4.23 N 8.28 0 9.58 Cl 32.3 Calc .: C 46.52 H 3.90 N 8.35 0 9.53 Cl 31 , 69 Pharmacological experiments:
Compounds prepared according to the invention were examined for their effect on reducing the concentration of free fatty acids in the serum of dogs according to the method described in L.A.
Carlsson and S.O. Liljedahl, lipid metabolism and trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver. Acta Med. Scand. 173 (1963). Pages 787-791, and in S. Bergström, L.A. Carlsson and L. Örö, Effect of prostaglandins on catecholamine induced changes in the free fatty acids of plasma and in blood pressure in the dog. Prostaglandin and related factors 22, Acta Physiol. Scand. 60 (1964), pp. 170-180. In this method, the compound is investigated on a model for the stress state in which lipoid mobilization stimulated by norepinephrine is known to occur.
Anesthetized dogs received continuous intravenous infusions of norepinephrine at a constant rate (0.5 mg / kg body weight and minute).
The test substance was injected intravenously 60 minutes after the start of the infusion.
The arterial free fatty acid content as a function of time was followed: nicotinic acid was used as a reference substance. The qualitative effect is shown in the table.
The qualitative effect was assessed on the basis of the total reduction in the concentration of free fatty acids in the serum and the duration of the reduction.
TABLE
Qualita connection tiver
Effect of nicotinic acid (reference substance) 5-chloronicotinic acid ethyl ester *
EMI4.1