Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine der Formel I
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fn dieser Formel bedeuten: R, und R die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Alkenyl-. Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aral kyigruppen. wobei diese Gruppen durch Halogenatome, CN-. CF-, Alkyl-.
Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acyl-, Hydroxyalkylreste oder einen Oxydimethylen oder einen Methylendioxy rest weiter substituiert sein können, einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der 3-Aminogruppe gebundenen heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem
Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das wei Xtere Heteroatome enthalten und durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl-, Acyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogen- oder Halogenalkylgruppen oder einen Aryl- oder Aralkylrest substituiert sein kann, Re Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R. Wasserstoff oder die Gruppe CORD, R, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenen falls substituierten Aryl-,
Aralkyl- oder heterocyclischen Rest und X den Rest einer geeigneten Säure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein substituiertes N-Nitroso-amino-acetonitril der Formel II
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durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel in das entsprechend substituierte Sydnonimin überführt; man erhält auf diese Weise die am Stickstoffatom 6 unsubstituierten Sydnonimine. Diese können anschliessend am Stickstoffatom 6 acyliert werden.
Der Ringschluss einer Verbindung der Formel II gelingt unter Verwendung üblicher Kondensationsmittel wie starken organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Säureanhydriden, Lewis-Säuren, z.B. Zinkchlorid oder Cyansäureestern.
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden; als geeignete Lösungsmittel haben sich insbesondere Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Wasser erwiesen. Die Umsetzung kann bei mässig erhöhter Temperatur, bei Zimmertemperatur oder auch unter Kühlung durchgeführt werden.
Zur Herstellung der Endprodukte, die am Stickstoffatom 6 acyliert sind, werden die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit den entspre chenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, oder Nicotinoylchlorid oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Halo genameisensäureestern, beispielsweise Chlorameisensäuremethyl- oder -äthylester, am Iminostickstoff acyliert.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors vorgenommen, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Base wie Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat oder -acetat. gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels.
Wegen der Instabilität der freien Sydnonimine werden die Endprodukte bevorzugt in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze isoliert. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure. Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure. Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Nach dem oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte in Form ihrer Salze mit den oben erwähnten Säuren erhalten werden: 3-Dimethylamino-sydnonimin, 3 -Methyl-propargylamino-sydnonimin, 3-Methyl-p-hydroxybenzylamino-sydnonimin, 3-Methyl-o-methoxybenzylamino-sydnonimin, 3 -Methyl-benzylamino-sydnonimin, 3 -Methyl-13-dimethylaminoäthylamino-sydnonimin, 3-Methyl-3,4-dioxymethylenbenzylamino-sydnonimin, 3-Diallylamino-sydnonimin, 3-Diallylamino-4-methyl-sydnonimjn, 3-Diallylamino-4-phenyläthyl-sydnonimin, 3-Diäthylamino-sydnonimin.
3-Di-( s-chloräthyl)-amino-sydnonimin, ?-Äthyi-o-tnfluormethylbenzylami no-sydnonimin, 3-Äthyl-äthoxymethylamino-sydnonimin, 3-Allyl-hydroxyäthylamino-sydnonimin, 3-n-Propyl-(p-chlorbenzyl)-amino-sydnonimin, 3-Methyl-α-methylbenzylamino-sydnonimin 3-Methyl-phenläthylamino-sydnonimin, 3-Methyl-cyclohexylamino-sydnonimin, 3-Dibenzylamino-sydnonimin, 3-Piperidino-sydnonimin.
3-Piperidino-4-methvl-sydnonimin, 3-(2-Phznyl-piperidino)-sydnonimin, 3-Methyl-(2-piperidinyl-methyl) -amino-sydnonimin, 3-(2-Benzvlpiperidino)-sydnonimin, 3-Isochinolino-svdnonimint 3-(4-Methylpiperazino)-sydnonimin, 3-Hexamethylenimino-sydnonimin, 3-Morpholino-sydnonimin, 3-Pvrrolidino-sydnonimin.
Ferner können z.B. die folgenden acylierten Endprodukte erhalten werden: 3 -Dimethyl-amino-N6-äthoxycarbonyl-sydnonimin, 3-Dimethyl-amino-Ni-phenyl-propionyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-acetyl-sydnonimin, 3-Dimethy]amino-N i-tert.butylacetyl-sydnonimin, 3 -Dimethylamino-N6-benzoyl-sydnonimin, 3-Dimethvlamino-N'i-o -clllorbenzoyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-p-chlorbenzoyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-o-methylbenzoyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N+i-cyclohexylcarbonyl-sydnonimin,
3-Dimethylamino-N'-cydopropylcarbonyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-nicotinoyl-sydnonimin, 3-Diallylamino -N"'-acetyl-sydnonimin, 3-Diallylamino-N6-benzoyl-sydnonimin, 3-Diallylamino-4-äthyl-N6-äthoxy-carbonyl-sydnonimin, 3 Isobutyl p dimethylaminobenzylamino N -athoxycar- bonyl-sydnonimin, 3 -Methyl- > .-methylbenzylamino-N6-nicotinoyl-sydnonimin 3-Hexamethylenimino-N6-benzoyl-sydnonimin, 3-Piperidino -N6-acetyl-sydnonimin, 3-Piperidino-N6-äthoxycarbonyl-sydnonimin, 3-Piperidino-N6-nicotinoyl-sydnonimin.
3 Isochinolino N -acetyl-sydnonimin, 3 -(1 -Acetyl-homopiperazino)-N6-acetyl-sydnonimin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten. So kann man beispielsweise ein disubstituiertes Hydrazinsalz mit einem Alkalimetallcyanid und einem entsprechend substituierten Aldehyd oder einer Aldehydbisulfitverbindung umsetzen und anschliessend nitrosieren. Zum gleichen Ergebnis gelangt man durch Reaktion eines disubstituierten Hydrazinsalzes mit Blausäure und einem Aldehyd und anschliessender Nitrosierung.
Schliesslich kann man auch durch direkte Umsetzung eines disubstituierten Hydrazinsalzes mit Cyanhydrin und anschliessende Behandlung mit Nitrit zu dem gewünschten Ausgangsprodukt der Formel II gelangen.
Als Ausgangsstoffe können z.B. die folgenden Ver bindungen verwendet werden: N-Nitroso-(dimethylamino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(morpholino)-amino-acetonitril.
N-Nitroso-(methyl-phenyläthylamino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(methyl-9-piperidinylmethylamino)-amino- -acetonitril, N-Nitroso -(methyl-z-methylbenzylamino) -amino-aceto- nitril, N-Nitroso-('7-p'nenylpiperidino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(dibenzylamino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(nethyl-propargylamino)-amino-acetonitnl, N-Nitroso-(methyl-benzyLImino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(diallylamino-amino-acetonitril.
N-Nitroso-(hexamethylenimino)-amino-acetonitnl, N-Nitroso-(4-methylpiperazino) -amino-acetonitril N-Nitroso-(1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinyl)-amino- -acetonitril.
N-Nitroso-(piperidino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(diallylamino)-'-phenyläflyl-amino-acetonitnl, N-Nitroso-(diallylamino)- .*-methYl-a!llino-acetonitril, N-Nitroso-(diallylamino )- , -äthyl-amino-acetonitril, N-Nitroso-(pyrrolidino)-amino-acetonitril.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren substituierten 3-Amino-sydnonirnine besitzen interessante pharmakologische Wirkungen. Diese Verbindungen senken beispielsweise den Blutdruck in kleinen Dosen über einen ungewöhnlich langen Zeitraum und zeigen eine Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Ausserdem wurden Anzeichen dafür gefunden, dass sie das Körperfett mobilisieren.
Für die Anwendung in der Therapie werden geeignete Säureadditionssalze der neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- od. Trägerstoffen, Streck-, Spreng-. Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffelktes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage, wobei ausser den neuen Wirk stoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise Saluretika, zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 10 - 100 mg, vorzugsweise 20 - 50 mg Wirksubstanz pro Dosis enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 3-Piperiditio-sydnoiiüiziti
Zu einem Gemisch von 95 g (0,95 Mol) N-Aminopiperidin und 100 ml Wasser werden bei 100C langsam unter Rühren 80 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt, so dass der pH-Wert annähernd neutral wird. Die Mischung wird im Eisbad auf 50C gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 61,5 g (0,95 Mol) Kaliumcyanid in 130 ml Wasser zugefügt. Die Temperatur wird auf 1 00C gehalten und im Verlauf weiterer 30 Minuten 71,5 ml 40%iger Formaldehydlösung (0,95 Mol) zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und dann eine weitere Stunde lang gerührt.
Sodann wird das Gemisch wieder auf 5 C abgekühlt und langsam mit 40 ml konzentrierter Salzsäure und anschliessend mit 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in 140 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird durch allmähliches Zufügen von 40 ml konzentrierter Salzsäure auf einem sauren Wert gehalten.
Das so gebildete Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert; die Rohausbeute beträgt 160 g. Das Rohprodukt wird allrnählich unter Rühren und Kühlen zu einem Liter methanolischer Salzsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 300C eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert.
Danach wird mit 20% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert und 106,2 g (53% d. Th.) 3-Piperidino-sydnonimin-hydrochlorid isoliert. Die Verbindung besitzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Smp.
von 162 - 1630C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 1,2,3 ,2,3,4-TetraXydroisochit?olinyl-sydnonimin
9,2 g (0,05 Mol) N-Amino- 1 ,2,3,4-tetrahydrnisochino- lin-hydrochlorid und 75 ml Wasser werden im Eisbad auf 50C gekühlt; im Verlauf von 15 Minuten wird eine Lösung von 3,5 g (0,05 Mol) Kaliumcyanid in 7,0 ml Wasser zugefügt. Während weiterer 15 Minuten werden 3,8 ml einer 40%igen Formaldehydlösung (0,05 Mol) unter Rühren zugegeben, die Mischung 1 Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird sodann wieder auf 50C abgekühlt und so viel 4 n Salzsäure zugegeben, bis ein pH Wert von 2 erreicht ist. Danach werden 3,83 g (0,05 Mol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung durch allmähliches Zufügen von etwa 20 ml 2 n Salzsäure niedrig gehalten.
Das so entstandene Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert, wobei 11 g Rohprodukt erhalten werden.
Das Rohprodukt wird langsam unter Rühren und Kühlen zu 120 ml methanolischer Salzsäure zugegeben, die resultierende Lösung im Vakuum bei 300C eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert.
Die Elution erfolgte mit 10% Methanol enthaltendem Chloroform; die Ausbeute an 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-sydnonimin-hydrochlorid betrug 6,55 g (52% d.Th.) vom Fp. 1 550C. (Zersetzung; aus Methanol/Äther.)
Beispiel 3 3-N-Methyl-piperazino-sydnonimin
Zu einem im Eisbad auf 50C gekühlten Gemisch aus 10 g (0,066 Mol) I-Amino-4-methylpiperazin-hydro- chlorid und 30 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 4,4 g Kaliumcyanid (0,066 Mol) in 25 ml Wasser zugefügt. Im Verlauf von 30 Minuten werden bei der gleichen Temperatur 5 ml einer 40%igen Formaldehydlösung (0,066 Mol) zugefügt, die Mischung eine Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und sodann eine weitere Stunde gerührt.
Danach wird das Gemisch wieder auf 5 C abgekühlt und langsam 3,5 ml konzentrierte Salzsäure und anschliessend 4,6 g (0,066 Mol) Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugetropft. Der pH Wert der Lösung wird durch allmähliches Zufügen von 3,5 ml konzentrierter Salzsäure niedrig gehalten.
Die Nitrosoverbindung wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltenen 13,8 g Rohprodukt langsam und unter Kühlen zu 70 ml methanolischer Salzsäure zugegeben. Das so erhaltene 3 -N-Methyl-piperazino-sydnon- imin-hydrochlorid kristallisiert spontan aus der Lösung aus. Die kristallhaltige Lösung wird zur Trockne eingedampft und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält eine Ausbeute von 9.9 g (59% d.Th.) vom Fp. 187 - 1880C (unter Zersetzung).
Beispiel 4 3-Hexarnethylemiiitio-sydnoninzin
Zu 114 g (1 Mol) N-Aminohexamethylenimin und 120ml Wasser werden bei 100C langsam unter Rühren 90 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird im Eisbad auf 5 C gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von 66 g (1 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser versetzt. Im Verlauf weiterer 30 Minuten werden 75 ml 40S0iger Formaldehydlösung (1 Mol) zugefügt, das Gemisch 1 Stunde gerührt und im Verlauf einer weiteren Stunde auf Zimmertemperatur gebracht. Nach nochmaligem Abkühlen auf 5 C werden 45 ml konzentrierte Salzsäure und anschliessend 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in 140ml Wasser langsam zugegeben.
Der pH-Wert der Lösung wird durch allmähliches Hinzufügen von 45 ml konzentrierter Salzsäure im sauren Bereich gehalten.
Das Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltenen 172 g Rohprodukt allmählich unter Rühren und Kühlen zu 1 Liter methanolischer Salzsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 300C konzentriert und an Kieselsäure chromatographiert. Nach der Elution mit 10% Methanol enthaltendem Chloroform erhält man das 3-Hexamethylenimino -sydnonimin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 113,8 g (52% d.Th.); nach der Umkristallisation aus Methanol Äther beträgt der Schmelzpunkt der Substanz 153 - 1540C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 3-Diallylamino-sydnonimin
Zu 72 g (0,64 Mol) 1,1-Diallylhydrazin, die in 150 ml Wasser suspendiert sind, werden bei 100C langsam unter Rühren 45 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird im Eisbad auf 50C abgekühlt und im Ver 1auf von 30 Minuten mit einer Lösung von 3 g (0,64 Mol) Kaliumcyanid in 90 ml Wasser versetzt. Die Temperatur wird auf 50C gehalten und im Verlauf 1 Stunde 50ml -} e,ciger Formaldehydlösung (0,65 Mol) zugegeben. Die Mischung wird dann 1 Stunde unter Kühlen gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und sodann 1 weitere Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch wieder auf 50C abge kiihlt und innerhalb von 30 Minuten mit 50 ml 4 n Salzsäure versetzt.
Anschliessend werden 48 g Natriumnitrit (0.07 Mol) in 100 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert durch allmähliche Zugabe von 150 ml 4 n Salzsäure niedrig gehalten. Die Mischung wird bei einer Temperatur von 5 - 1 00C 1 Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum zur Trockne gebracht.
Man erhält 122 g Rohprodukt, das in 180 ml Methanol gelöst und langsam zu 2 Liter methanolischer Salzsäure zugefügt wird. Die resultierende Lösung wird im Va kuum bei jù C konzentriert und an Kieselsäure chromatographiert. Nach der Elution mit 10% Methanol enthaltendem Chloroform erhält man 78 g (56% d.Th.) 3-Diallylamino-sydnonimin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 94 - 960C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6 3-Methyl-benzylarnino-sydnonimin
Unter Rühren und Kühlen werden zu einem Gemisch von 87 g (0,64 Mol) 1 -Benzyl- 1 -methylhydrazin, die in 200 ml Wasser suspendiert sind, 60 ml konzentrierte Salzsäure langsam zugegeben. Das Gemisch wird auf 5C im Eisbad gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 42 g (0,64 Mol) Kaliumcyanid und 90 ml Wasser zugegeben. Innerhalb weiterer 40 Minuten werden bei der gleichen Temperatur 50ml (0,64 Mol) einer 40%igen Formaldehydlösung zugegeben, die Mischung 1 Stunde lang gerührt. auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt.
Danach wird die Mischung wieder auf 5 C abgekühlt und zuerst 70 ml konzentrierte Salzsäure und sodann im Verlauf einer Stunde 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in 140 ml Wasser lang Srm zugetropft.
Das Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltenen 119 g Rohprodukt langsam unter Kühlen und Rühren einem Liter methanolischer Salzsäure zugesetzt. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 30 C konzentriert und an Kieselsäure chromatographiert. Nach der Elution mit 10% Methanol enthalten dem Chloroform erhält man 63 g (41% d.Th.) 3-Methyl -benzylamino-sydnonimin-hydrochlorid vom Fp. 160 C (unter Zersetzung; aus Methanol/Äther).
Nach den oben näher beschriebenen Verfahren wur 'en die lZoloenden weiteren Sydnonimine hergestellt: Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.
Nr.
7 3-Methyl-propargyl- 49% d. Th. 144-1450C amino-sydnonimin- (Zers.) hydrochlorid
8 3-Dibenzylamino- 52% d. Th. 158-1590C -sydnonimin-hydro- (Zers.) chlorid
9 3-(2-Phenyl-piperi- 4lqc d. Th. 173-1740C dino)-sydnonimin- (Zers.) -hydrochlorid 10 3-Methyl-c-methyl- 62% d Th. 1710C benzylamino-sydnon- (Zers.) imin-hydrochlorid 11 3-Methyl-(2-piperi- 38'gc d. Th. 1 550C dinylmethyl)-amino- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 12 3-Methyl-phenyl- 32% d. Th. 138-1400C äthylamino-sydnon- (Zers.) imin-hydrochlorid 13 3-Morpholino-sydno- 67ChC d. Th. 1800C nimin-hydrochlorid (Zers.) 14 3-Dimethylamino- 51' d.
Th. 173-1740C -sydnonimin-hydro- (Zers.) chlorid 15 3-Pyrrolidinyl-syd- 35Nc d. Th. 1820C nonimin-hydro- (Zers.) chlorid 16 3-n-Propyl-(p-chlor- 52% d. Th. 1540C benzyl)-amino-syd- (Zers.) nonimin-hydro chlorid 17 3-Diäthylamino- 64% d. Th. 135-l35,50C -sydnonimin-hydro- (Zers.) chlorid
Beispiel 18
3-Diallylamino-4-phenyläthyl-sydnonimin
Zu 56,3 g (0,05 Mol) Diallylhydrazin werden unter Kühlen 150 ml Wasser und 20 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt.
Die Mischung wird im Eisbad auf 50C gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung on 32.5 (0.5 Mol) Kaliumcyanid in 100 mol Wasser, im Verlauf einer weiteren Stunde 67,1 g (0,5 Mol) Phenyl äthylaldehyd zugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird es wieder auf 50C abgekühlt, 24 mol konzentrierte Salzsäure und anschliessend 34,5 g (0.5 Mol) Natriumnitrit in 100 mol Wasser zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure niedrig gehalten.
Das so gebildete Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert; man erhält 136 g Rohprodukt, das langsam unter Rühren und Kühlen zu 1,5 Liter methanolischer Salzsäure zugetropft wird. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 300C eingeengt und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält 115 g (74% d. Th.) 3- Diallylamino.4-phenyläthyl-sydnonimin-hydro- chlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/ Äther einen Schmp. von 113 - 1 140C (Zers.) besitzt.
Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.
Nr.
19 3-Diallylamino-4- 710/, d.Th. 110-1120C -methyl-sydnonimin- (Zers.) -hydrochlorid 20 3-Diallylamino-4- 72 /c d. Th. 94- 960C -äthyl-sydnonimin- (Zers.) -hydrochlorid
Beispiel 21
3-Piperidino-N6-acetyl-sydnonimin
Zu einer Lösung von 25 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Pyridin werden 2,5 g (0,0125 Mol) 3-Piperidino -sydnonimin-hydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung auf 300C erwärmt, 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur und zwei Tage bei 50C stehengelassen. Die nach dieser Zeit abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Harz aus Methanol/Äther kristallisiert.
Die beiden kristallinen Fraktionen sind identisch und ergeben eine Ausbeute von 1,96 g (33%, basierend auf dem eingesetzten Hydrazin hydrochlond) 3.Piperidino.N6.acetyl.sydnonimin vom Fp. 1750C (Zers.).
Beispiel 22
3-Dimethylamino-N6-äthoxycarbonyl-sydnonimin- -hydrochlorid
Ein Gemisch von 16,5 g (0,1 Mol) 3-Dimethylamino -sydnonimin-hydrochlorid und 200ml Pyridin wird auf - 1 00C gekühlt und tropfenweise mit 16,5 g (0,10 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man lässt die Temperatur zunächst auf 50C und sodann auf Zimmertemperatur ansteigen und rührt bei Zimmertemperatur 3 Stunden. Danach werden 500ml Wasser zugefügt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol/Äther aufgenommen, die Lösung bei - 100C stehengelassen und die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt.
Man erhält 16 g (34%) 3-Dimethylamino-N6-äth- oxycarbonyl-sydnonimin-hydrochlorid vom Fp. 1 550C (Zersetzung).
Beispiel 23
3-Dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-sydnonimin
Zu 150 ml Pyridin werden 12 g (0,07 Mol) 3-Dime thylamino-sydnonimin-hydrochlorid und 17,5 g (0,1 Mol) 5-Nitrofuroylchlorid zugegeben. Die Mischung bleibt 3¸ Stunden bei Zimmertemperatur und sodann über Nacht bei OOC stehen. Danach wird überschüssiges Säurechlorid durch Zufügen von 25 ml Wasser zerstört und die Lösung zwischen 100 ml Wasser und 200 ml Chloroform verteilt. Die beiden Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht viermal mit je 150ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen.
Das verbleibende Harz wird aus Acetonitril/Äther kristallisiert. Man erhält 3 -Dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl- sydnonimin in einer Ausbeute von 12,2 g (= 43% d.Th.) vom Fp. 218 - 2190C (aus Acetonitril/Äther; Zers.).
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden folgende weitere Verbindungen erhalten: Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.
Nr.
24 3-Diallylamino-N6- 36% d. Th. 108-1090C -acetyl-sydnonimin- (Zers.) -hydrochlorid 25 3-Hexamethylenimi- 32% d. Th. 149-1500C no-N6-benzoyl-syd- (Zers.) nonimin-hydro chlorid 26 3-Methyl-α-methyl- 45% d. Th. 1760C benzylamino-N6- (Zers.) nicotinoyl-sydnoni min-hydrochlorid 27 3-Dimethylamino- 35% d. Th. 153-1540C -N6-phenylpropionyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 28 3-Piperidino-N6- 32% d. Th. 139-1410C -äthoxycarbonyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 29 3-Diallylamino-4- 47 ,lo d.
Th. 95-960C -äthyl-N6-äthoxy- (Zers.) -carbonyl-sydnoni min-hydrochlorid 30 3-Dimethylamino- 54 ,gc d. Th. 1 740C -N6-acetylsydnoni- (Zers.) min-hydrochlorid 31 3-Piperidino-N6- 31% d. Th. 96-970C -acetyl-sydnonimin- (Zers.) -methoiodid 32 3.(1.Acetylhomopi- 31 ,; d. Th. 1790C perazino)-N6-acetyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 33 3-l:)imethylamino- 60% d. Th. 1780C -N6-benzoyl-sydnoni- (Zers.) min-hydrochlorid 34 3-Dimethylamino- 67% d. Th. 167-1680C -N6-o-chlorbenzoyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 35 3-Dimethylamino- 62% d.
Th. 184-1850C -N6-p-chlorbenzoyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.
Nr.
36 3-Dimethylamino- 630/, d. Th. 160,162oC -N6-o-methyl-ben- (Zers.) zoyl-sydnonimin-hy drochlorid 37 3-Dimethylamino- 59% d. Th. 1870C -N6-cyclohexyl-car- (Zers.) bonyl-sydnonimin -hydrochlorid 38 3-Dimethylamino- 48 J. d. Th. 181-1840C -N6-cyclopropyl- (Zers.) -carbonyl-sydnoni min-hydrochlorid 39 3-Dimethylamino- 57% d, lii. 198-1990C -N-nicotinoyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 40 3-Dimethylamino- 49% d.
Th. 1680C -N6-tert.butyl-acetyl- (Zers.) -sydnonimin-hydro chlorid 41 3-Morpholino-N6- 61% d, Th. 1870C -cyclohexyl-carbo- (Zers.) nyl-sydnonimin-hy drochlorid
Process for the preparation of new substituted 3-amino-sydnonimines
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted 3-amino-sydnonimines of the formula I.
EMI1.1
In this formula: R 1 and R, which can be the same or different, are alkyl, alkenyl. Alkynyl, cycloalkyl, aryl or aralkyigruppen. these groups being replaced by halogen atoms, CN-. CF-, alkyl-.
Dialkylamino, dialkylaminoalkyl, hydroxy, alkoxy, acyloxy, acyl, hydroxyalkyl radicals or an oxydimethylene or methylenedioxy radical can be further substituted, a heterocyclic ring bonded via an alkylene chain to the nitrogen atom of the 3-amino group or together with the
Nitrogen atom is a heterocyclic ring system which contains further heteroatoms and can be substituted by one or more lower alkyl, hydroxy, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, halogen or haloalkyl groups or an aryl or aralkyl radical , Re is hydrogen, an alkyl or aralkyl group, R. is hydrogen or the group CORD, R, an alkyl or alkoxy radical or an optionally substituted aryl,
Aralkyl or heterocyclic radical and X the radical of a suitable acid, for example hydrohalic acid, sulfuric acid or nitric acid.
The new compounds are prepared by adding a substituted N-nitroso-amino-acetonitrile of the formula II
EMI1.2
converted into the appropriately substituted sydnonimine by treatment with a cyclizing agent; in this way the sydnonimines unsubstituted on the nitrogen atom 6 are obtained. These can then be acylated at the nitrogen atom 6.
The ring closure of a compound of the formula II is achieved using customary condensing agents such as strong organic or inorganic acids, for example hydrohalic acids, acid anhydrides, Lewis acids, e.g. Zinc chloride or cyanic acid esters.
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent; Particularly methanol, ethanol, acetone, chloroform, tetrahydrofuran or water have proven to be suitable solvents. The reaction can be carried out at a moderately elevated temperature, at room temperature or with cooling.
To prepare the end products which are acylated on nitrogen atom 6, the compounds of the formula I obtained in the manner described above, in which R4 is hydrogen, are prepared by customary processes, for example by treatment with the corresponding acid halides or acid anhydrides, such as acetic anhydride, benzoyl chloride, or nicotinoyl chloride or by reaction with the corresponding halogen formic acid esters, for example methyl or ethyl chloroformate, acylated on the imino nitrogen.
This reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor, for example an organic or inorganic base such as pyridine or an alkali metal carbonate or acetate. optionally using a solvent.
Because of the instability of the free sydnone imines, the end products are preferably isolated in the form of their physiologically acceptable salts. Acids suitable for salt formation are, for example, inorganic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or perchloric acid; also organic acids such as formic acid and acetic acid. Propionic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid. Citric acid, maleic acid, ascorbic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid.
According to the method detailed above, e.g. the following end products can be obtained in the form of their salts with the acids mentioned above: 3-dimethylamino-sydnonimine, 3-methyl-propargylamino-sydnonimine, 3-methyl-p-hydroxybenzylamino-sydnonimine, 3-methyl-o-methoxybenzylamino-sydnonimine, 3 -Methyl-benzylamino-sydnonimine, 3-methyl-13-dimethylaminoethylamino-sydnonimine, 3-methyl-3,4-dioxymethylene-benzylamino-sydnonimine, 3-diallylamino-sydnonimine, 3-diallylamino-4-methyl-sydnonimine, 3-diallylamino-4 -phenylethyl-sydnonimine, 3-diethylamino-sydnonimine.
3-Di- (s-chloroethyl) -amino-sydnonimine,? -Ätyi-o-tnfluoromethylbenzylamino-sydnonimine, 3-ethyl-ethoxymethylamino-sydnonimine, 3-allyl-hydroxyethylamino-sydnonimine, 3-n-propyl- (p- chlorobenzyl) -amino-sydnonimine, 3-methyl-α-methylbenzylamino-sydnonimine, 3-methyl-phenlethylamino-sydnonimine, 3-methyl-cyclohexylamino-sydnonimine, 3-dibenzylamino-sydnonimine, 3-piperidino-sydnonimine.
3-Piperidino-4-methvl-sydnonimine, 3- (2-Phznyl-piperidino) -sydnonimine, 3-methyl- (2-piperidinyl-methyl) -amino-sydnonimine, 3- (2-Benzvlpiperidino) -sydnonimine, 3- Isoquinolino-sydnonimine, 3- (4-methylpiperazino) -sydnonimine, 3-hexamethyleneimino-sydnonimine, 3-morpholino-sydnonimine, 3-pyrrolidino-sydnonimine.
Furthermore, e.g. the following acylated end products are obtained: 3-dimethyl-amino-N6-ethoxycarbonyl-sydnonimine, 3-dimethyl-amino-Ni-phenyl-propionyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N6 -acetyl-sydnonimine, 3-dimethy] amino-N i-tert.butylacetyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N6-benzoyl-sydnonimine, 3-dimethvlamino-N'i-o -clllorbenzoyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N6- p-chlorobenzoyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N6-o-methylbenzoyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N + i-cyclohexylcarbonyl-sydnonimine,
3-dimethylamino-N'-cydopropylcarbonyl-sydnonimine, 3-dimethylamino-N6-nicotinoyl-sydnonimine, 3-diallylamino -N "'- acetyl-sydnonimine, 3-diallylamino-N6-benzoyl-sydnonimine, 3-diallylamino-4-ethyl -N6-ethoxy-carbonyl-sydnonimine, 3-isobutyl p-dimethylaminobenzylamino N -athoxycarbonyl-sydnonimine, 3-methyl->.-Methylbenzylamino-N6-nicotinoyl-sydnonimine, 3-hexamethyleneimino-N6-benzoyl-N6-pydnonidino, 3-hexamethyleneimino-N6-benzoyl-sydnoniperidino, -acetyl-sydnonimine, 3-piperidino-N6-ethoxycarbonyl-sydnonimine, 3-piperidino-N6-nicotinoyl-sydnonimine.
3 Isoquinolino N -acetyl-sydnonimine, 3 - (1-acetyl-homopiperazino) -N6-acetyl-sydnonimine.
The compounds of the formula II used as starting materials are obtained by processes known per se. For example, a disubstituted hydrazine salt can be reacted with an alkali metal cyanide and an appropriately substituted aldehyde or an aldehyde bisulfite compound and then nitrosated. The same result is obtained by reacting a disubstituted hydrazine salt with hydrocyanic acid and an aldehyde and then nitrosating.
Finally, the desired starting product of the formula II can also be obtained by direct reaction of a disubstituted hydrazine salt with cyanohydrin and subsequent treatment with nitrite.
As starting materials, e.g. the following compounds are used: N-nitroso- (dimethylamino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (morpholino) -amino-acetonitrile.
N-nitroso- (methyl-phenylethylamino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (methyl-9-piperidinylmethylamino) -amino- acetonitrile, N-nitroso - (methyl-z-methylbenzylamino) -amino-acetonitrile, N -Nitroso - ('7-p'nenylpiperidino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (dibenzylamino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (nethyl-propargylamino) -amino-acetonitnl, N-nitroso- (methyl-benzylimino ) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (diallylamino-amino-acetonitrile.
N-nitroso- (hexamethyleneimino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (4-methylpiperazino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinolinyl) -amino- acetonitrile.
N-nitroso- (piperidino) -amino-acetonitrile, N-nitroso- (diallylamino) -'-phenyläflyl-amino-acetonitrile, N-nitroso- (diallylamino) -. * - methYl-a! Llino-acetonitrile, N-nitroso - (diallylamino) -, -ethyl-amino-acetonitrile, N-nitroso- (pyrrolidino) -amino-acetonitrile.
The substituted 3-amino-sydnonirnine which can be prepared by the process of the invention have interesting pharmacological effects. For example, these compounds lower blood pressure in small doses over an unusually long period of time and have been shown to be effective on the central nervous system. There were also signs that they mobilize body fat.
For use in therapy, suitable acid addition salts of the new compounds are mixed with customary pharmaceutical fillers or carriers, stretchers, disintegrants. Binders, lubricants, thickeners or diluents, solvents or solubilizers or agents for achieving a depot effect mixed which allow enteral or parenteral use. The pharmaceutical preparation forms are e.g. Tablets, coated tablets, pills, capsules, solutions, suspensions or emulsions in question, it being possible to add preservatives or stabilizers, emulsifiers, buffer substances and other therapeutic agents, for example saluretics, in addition to the new active ingredients. The pharmaceutical preparations should generally contain 10-100 mg, preferably 20-50 mg, of active substance per dose.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example 1 3-Piperiditio-sydnoiiüiziti
To a mixture of 95 g (0.95 mol) of N-aminopiperidine and 100 ml of water, 80 ml of concentrated hydrochloric acid are slowly added at 100 ° C. with stirring, so that the pH is approximately neutral. The mixture is cooled to 50 ° C. in an ice bath and a solution of 61.5 g (0.95 mol) of potassium cyanide in 130 ml of water is added over the course of 30 minutes. The temperature is kept at 100 ° C. and 71.5 ml of 40% strength formaldehyde solution (0.95 mol) are added in the course of a further 30 minutes. The mixture is stirred for 1 hour, brought to room temperature and then stirred for an additional hour.
The mixture is then cooled again to 5 ° C. and 40 ml of concentrated hydrochloric acid and then 69 g (1 mol) of sodium nitrite in 140 ml of water are slowly added. The pH of the solution is kept at an acidic value by gradually adding 40 ml of concentrated hydrochloric acid.
The nitroso derivative thus formed is extracted with chloroform; the raw yield is 160 g. The crude product is gradually added to one liter of methanolic hydrochloric acid with stirring and cooling. The resulting solution is evaporated in vacuo at 30 ° C. and the residue is chromatographed on silica.
It is then eluted with chloroform containing 20% methanol and 106.2 g (53% of theory) 3-piperidino-sydnonimine hydrochloride is isolated. After recrystallization from methanol / ether, the compound has an mp.
from 162 - 1630C (with decomposition).
Example 2 1,2,3, 2,3,4-TetraXydroisochit? Olinyl-sydnonimine
9.2 g (0.05 mol) of N-amino-1, 2,3,4-tetrahydrnisoquinoline hydrochloride and 75 ml of water are cooled to 50 ° C. in an ice bath; A solution of 3.5 g (0.05 mol) of potassium cyanide in 7.0 ml of water is added in the course of 15 minutes. 3.8 ml of a 40% strength formaldehyde solution (0.05 mol) are added over a further 15 minutes with stirring, the mixture is stirred for 1 hour, brought to room temperature and stirred for a further hour. The mixture is then cooled again to 50 ° C. and so much 4N hydrochloric acid is added until a pH of 2 is reached. Then 3.83 g (0.05 mol) of sodium nitrite in 7 ml of water are added and the pH of the solution is kept low by gradually adding about 20 ml of 2N hydrochloric acid.
The resulting nitroso derivative is extracted with chloroform, 11 g of crude product being obtained.
The crude product is slowly added to 120 ml of methanolic hydrochloric acid with stirring and cooling, the resulting solution is evaporated in vacuo at 30 ° C. and the residue is chromatographed on silica.
Elution was carried out with chloroform containing 10% methanol; the yield of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl sydnonimine hydrochloride was 6.55 g (52% of theory) with a melting point of 1550C. (Decomposition; from methanol / ether.)
Example 3 3-N-methyl-piperazino-sydnonimine
A solution of 4.4 g of potassium cyanide (0.066 mol) in 25 ml of water is added with stirring to a mixture of 10 g (0.066 mol) of I-amino-4-methylpiperazine hydrochloride and 30 ml of water, which is cooled to 50 ° C. in an ice bath . In the course of 30 minutes, 5 ml of a 40% strength formaldehyde solution (0.066 mol) are added at the same temperature, the mixture is stirred for one hour, brought to room temperature and then stirred for a further hour.
The mixture is then cooled again to 5 ° C. and 3.5 ml of concentrated hydrochloric acid and then 4.6 g (0.066 mol) of sodium nitrite in 75 ml of water are slowly added dropwise. The pH of the solution is kept low by gradually adding 3.5 ml of concentrated hydrochloric acid.
The nitroso compound is extracted with chloroform and the 13.8 g of crude product obtained are added slowly and with cooling to 70 ml of methanolic hydrochloric acid. The 3 -N-methyl-piperazino-sydnon-imine hydrochloride obtained in this way crystallizes spontaneously from the solution. The crystal-containing solution is evaporated to dryness and recrystallized from ethanol. A yield of 9.9 g (59% of theory) with a melting point of 187-1880C (with decomposition) is obtained.
Example 4 3-Hexamethylemiitio-sydnonin in
To 114 g (1 mol) of N-aminohexamethyleneimine and 120 ml of water, 90 ml of concentrated hydrochloric acid are slowly added at 100 ° C. with stirring. The mixture is cooled to 5 ° C. in an ice bath and a solution of 66 g (1 mol) of potassium cyanide in 150 ml of water is added over the course of 30 minutes. Over a further 30 minutes, 75 ml of 40% formaldehyde solution (1 mol) are added, the mixture is stirred for 1 hour and brought to room temperature over a further hour. After cooling again to 5 ° C., 45 ml of concentrated hydrochloric acid and then 69 g (1 mol) of sodium nitrite in 140 ml of water are slowly added.
The pH of the solution is kept in the acidic range by gradually adding 45 ml of concentrated hydrochloric acid.
The nitroso derivative is extracted with chloroform, and the 172 g of crude product obtained are gradually added to 1 liter of methanolic hydrochloric acid with stirring and cooling. The resulting solution is concentrated in vacuo at 30 ° C. and chromatographed on silica. After elution with chloroform containing 10% methanol, 3-hexamethyleneimino-sydnonimine hydrochloride is obtained in a yield of 113.8 g (52% of theory); after recrystallization from methanol ether, the melting point of the substance is 153-1540C (with decomposition).
Example 5 3-Diallylamino-sydnonimine
To 72 g (0.64 mol) of 1,1-diallyl hydrazine, which are suspended in 150 ml of water, 45 ml of concentrated hydrochloric acid are slowly added at 100 ° C. with stirring. The mixture is cooled to 50 ° C. in an ice bath and a solution of 3 g (0.64 mol) of potassium cyanide in 90 ml of water is added over a period of 30 minutes. The temperature is kept at 50 ° C. and 50 ml of ciger formaldehyde solution (0.65 mol) are added over the course of 1 hour. The mixture is then stirred with cooling for 1 hour, brought to room temperature and then stirred for an additional hour. The mixture is then cooled again to 50 ° C. and 50 ml of 4N hydrochloric acid are added over the course of 30 minutes.
Then 48 g of sodium nitrite (0.07 mol) in 100 ml of water are added and the pH is kept low by gradually adding 150 ml of 4N hydrochloric acid. The mixture is stirred at a temperature of 5-10 ° C. for 1 hour, brought to room temperature and extracted three times with chloroform.
The chloroform extracts are dried over sodium sulfate, filtered and brought to dryness in vacuo.
122 g of crude product are obtained, which are dissolved in 180 ml of methanol and slowly added to 2 liters of methanolic hydrochloric acid. The resulting solution is concentrated in vacuo at jù C and chromatographed on silica. After elution with chloroform containing 10% methanol, 78 g (56% of theory) of 3-diallylamino-sydnonimine hydrochloride are obtained, which, after recrystallization from methanol / ether, melts at 94-960 ° C. with decomposition.
Example 6 3-methyl-benzylamino-sydnonimine
With stirring and cooling, 60 ml of concentrated hydrochloric acid are slowly added to a mixture of 87 g (0.64 mol) of 1-benzyl-1-methylhydrazine, which are suspended in 200 ml of water. The mixture is cooled to 5 ° C. in an ice bath and a solution of 42 g (0.64 mol) of potassium cyanide and 90 ml of water is added over the course of 30 minutes. Within a further 40 minutes, 50 ml (0.64 mol) of a 40% formaldehyde solution are added at the same temperature, and the mixture is stirred for 1 hour. brought to room temperature and stirred for a further hour.
The mixture is then cooled again to 5 ° C. and first 70 ml of concentrated hydrochloric acid and then 69 g (1 mol) of sodium nitrite in 140 ml of water are added dropwise over the course of one hour.
The nitroso derivative is extracted with chloroform and the 119 g of crude product obtained are slowly added to one liter of methanolic hydrochloric acid, while cooling and stirring. The resulting solution is concentrated in vacuo at 30 C and chromatographed on silica. After elution with 10% methanol containing chloroform, 63 g (41% of theory) of 3-methylbenzylamino-sydnonimine hydrochloride with a melting point of 160 ° C. (with decomposition; from methanol / ether) are obtained.
The other sydnone imines were prepared by the processes described in more detail above: Example Compound Yield, mp.
No.
7 3-methyl-propargyl- 49% of theory Th. 144-1450C amino-sydnonimine (decomp.) Hydrochloride
8 3-dibenzylamino- 52% d. Th. 158-1590C -sydnonimine-hydro- (decomp.) Chloride
9 3- (2-phenyl-piperi- 4lqc of theory 173-1740C dino) -sydnonimine (decomp.) Hydrochloride 10 3-methyl-c-methyl- 62% of theory 1710C benzylamino-sydnon- (decomp .) imine hydrochloride 11 3-methyl- (2-piperi- 38'gc d. Th. 1 550C dinylmethyl) -amino- (dec.) sydnonimine hydrochloride 12 3-methylphenyl- 32% d. Th. 138-1400C ethylamino-sydnon- (decomp.) Imine hydrochloride 13 3-morpholino-sydno- 67ChC d. Th. 1800C nimine hydrochloride (decomp.) 14 3-Dimethylamino- 51 'd.
Th. 173-1740C -sydnonimine-hydro- (decomp.) Chloride 15 3-pyrrolidinyl-syd- 35Nc d. Th. 1820C nonimine hydro (decomposed) chloride 16 3-n-propyl (p-chloro-52% of theory 1540C benzyl) amino syd (decomposed) nonimine hydrochloride 17 3-diethylamino - 64% d. Th. 135-135.50C -sydnonimine-hydro- (decomp.) Chloride
Example 18
3-diallylamino-4-phenylethylsydnonimine
150 ml of water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added to 56.3 g (0.05 mol) of diallylhydrazine with cooling.
The mixture is cooled to 50 ° C. in an ice bath and a solution of 32.5 (0.5 mol) of potassium cyanide in 100 mol of water and 67.1 g (0.5 mol) of phenylethylaldehyde are added over the course of 30 minutes. The mixture is stirred for 1 hour, brought to room temperature and stirred for an additional hour. It is then cooled again to 50 ° C., 24 mol of concentrated hydrochloric acid and then 34.5 g (0.5 mol) of sodium nitrite in 100 mol of water are added. The pH of the solution is kept low by adding concentrated hydrochloric acid.
The nitroso derivative thus formed is extracted with chloroform; 136 g of crude product are obtained, which is slowly added dropwise, with stirring and cooling, to 1.5 liters of methanolic hydrochloric acid. The resulting solution is concentrated in vacuo at 30 ° C. and the residue is chromatographed on silica. 115 g (74% of theory) 3-diallylamino.4-phenylethylsydnonimine hydrochloride are obtained, which, after recrystallization from isopropanol / ether, has a melting point of 113-1 140 ° C. (decomp.).
Following the procedure described in Example 18, the following compounds were obtained: Example Compound Yield m.p.
No.
19 3-diallylamino-4- 710 /, d.Th. 110-1120C -methyl-sydnonimine- (decomp.) Hydrochloride 20 3-diallylamino-4- 72 / c d. Th. 94-960C ethyl sydnonimine (decomp.) Hydrochloride
Example 21
3-piperidino-N6-acetyl-sydnonimine
2.5 g (0.0125 mol) of 3-piperidino-sydnonimine hydrochloride are added to a solution of 25 ml of acetic anhydride in 5 ml of pyridine. The mixture is warmed to 30 ° C until completely dissolved, left to stand for 3 hours at room temperature and two days at 50 ° C. The crystals separated out after this time are filtered off. The mother liquor is concentrated to dryness and the resin that remains is crystallized from methanol / ether.
The two crystalline fractions are identical and give a yield of 1.96 g (33%, based on the hydrazine hydrochloride used) of 3.Piperidino.N6.acetyl.sydnonimine of melting point 1750C (decomp.).
Example 22
3-dimethylamino-N6-ethoxycarbonyl-sydnonimine hydrochloride
A mixture of 16.5 g (0.1 mol) of 3-dimethylamino-sydnonimine hydrochloride and 200 ml of pyridine is cooled to - 100 ° C. and 16.5 g (0.10 mol) of ethyl chloroformate are added dropwise. The temperature is allowed to rise first to 50 ° C. and then to room temperature and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Then 500 ml of water are added and the solution is extracted with chloroform. The chloroform extracts are dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The residue is taken up in isopropanol / ether, the solution is left to stand at −100 ° C. and the crystals which have separated out are filtered off with suction.
16 g (34%) of 3-dimethylamino-N6-ethoxycarbonyl-sydnonimine hydrochloride with a melting point of 1550C (decomposition) are obtained.
Example 23
3-dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-sydnonimine
12 g (0.07 mol) of 3-dimethylamino-sydnonimine hydrochloride and 17.5 g (0.1 mol) of 5-nitrofuroyl chloride are added to 150 ml of pyridine. The mixture remains at room temperature for 3¸ hours and then at OOC overnight. Excess acid chloride is then destroyed by adding 25 ml of water and the solution is distributed between 100 ml of water and 200 ml of chloroform. The two layers are separated and the aqueous layer is extracted four times with 150 ml of chloroform each time. The combined chloroform solutions are dried and the solvent is stripped off in vacuo.
The remaining resin is crystallized from acetonitrile / ether. 3-Dimethylamino-N6-5-nitrofuroylsydnonimine is obtained in a yield of 12.2 g (= 43% of theory) of melting point 218-2190C (from acetonitrile / ether; decomposition).
The following further compounds were obtained by the processes described above: Example Compound Yield mp.
No.
24 3-diallylamino-N6- 36% d. Th. 108-1090C -acetyl-sydnonimine- (decomp.) -Hydrochloride 25 3-hexamethyleneimi- 32% d. Th. 149-1500C no-N6-benzoyl-syd- (decomp.) Nonimine hydrochloride 26 3-methyl-α-methyl- 45% d. Th. 1760C benzylamino-N6- (decomp.) Nicotinoyl-sydnoni min-hydrochloride 27 3-dimethylamino- 35% d. Th. 153-1540C -N6-phenylpropionyl- (decomp.) -Sydnonimine hydrochloride 28 3-piperidino-N6- 32% of theory Th. 139-1410C ethoxycarbonyl (decomp.) Sydnonimine hydrochloride 29 3-diallylamino-4- 47, lo d.
Th. 95-960C -ethyl-N6-ethoxy- (decomp.) -Carbonyl-sydnoni min -hydrochlorid 30 3-Dimethylamino- 54, gc d. Th. 1 740C -N6-acetylsydnoni- (decomp.) Min-hydrochloride 31 3-piperidino-N6- 31% d. Th. 96-970C -acetyl-sydnonimine- (decomp.) -Methoiodid 32 3. (1. Acetylhomopi- 31,; d. Th. 1790C perazino) -N6-acetyl- (decomp.) -Sydnonimine-hydrochloride 33 3 -l:) imethylamino- 60% d. Th. 1780C -N6-benzoyl-sydnoni- (dec.) Min-hydrochloride 34 3-Dimethylamino- 67% of theory. Th. 167-1680C -N6-o-chlorobenzoyl- (decomp.) -Sydnonimine hydrochloride 35 3-dimethylamino- 62% d.
Th. 184-1850C -N6-p-chlorobenzoyl- (decomp.) -Sydnonimine hydrochloride Example Compound Yield mp.
No.
36 3-dimethylamino-630 /, d. Th. 160.162oC -N6-o-methyl-ben- (decomp.) Zoyl-sydnonimine hydrochloride 37 3-dimethylamino- 59% d. Th. 1870C -N6-cyclohexyl-car- (dec.) Bonyl-sydnonimine hydrochloride 38 3-dimethylamino- 48 J. d. Th. 181-1840C -N6-cyclopropyl- (decomp.) -Carbonyl-sydnoni min hydrochloride 39 3-dimethylamino- 57% d, lii. 198-1990C -N-nicotinoyl- (dec.) -Sydnonimine hydrochloride 40 3-dimethylamino- 49% d.
Th. 1680C -N6-tert-butyl-acetyl- (decomp.) -Sydnonimine hydrochloride 41 3-Morpholino-N6- 61% d, Th. 1870C -cyclohexyl-carbo- (decomp.) Nyl-sydnonimine-hydrochloride