Verfahren zur Herstellung von 17α-Mono-kohlenwasserstoffcarbonsäureestern von 9α,11ss-Dihalo- gen-16-niedrig-alkyl-1,4-pregnadien-17,21-diol-3,20-dionen und ihren 4-Pregnen-Analoga
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden der Pregnanreihe, d.h. von 17α-Mono-kohlenwasserstoffcarbonsäureestern von 9GC,11 - Dihalogen- 1 6a-niedrig-alkyl- 1 ,4-pregnadien- -17α,21-diol-3,20-dionen und ihren 4-Pregnen-Analoga.
Entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe sind bekannt und werden in der Medizin bei der Behandlung von Entzündungen, Rheumatismus und anderen Krankheiten verwendet. Unter den ersten dieser Steroide, für die entzündungshemmende Wirksamkeit und Brauchbarkeit bei der Therapie besonders von Entzündungen gezeigt wurde, waren Verbindungen, die durch folgende Merkmale gekennzeichnet waren: eine 4ständige Doppelbindung oder Doppelbindungen in den Stellungen 1 und 4, 3- und 20ständige Ketonsauerstoffatome, eine 17x-Hy- droxylgruppe, ein Ketonsauerstoffatom oder eine -Hy- droxylgruppe in Stellung 11 und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe in Stellung 21.
In den letzten Jahren haben auch Verbindungen der Pregnanreihe mit 9z- und
11ss-ständigem Halogen als entzündungshemmende Mittel an Interesse gewonnen.
Es wurde nun gefunden, dass eine 17α-ständige Car bonsäureestergruppe gewissen 9a, 11 -Dihalogen- 1 60:-nied- rig-alkyl-steroiden der Pregnanreihe besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften verleiht. Die bemerkenswerteste dieser Eigenschaften ist eine verstärkte entzündungshemmende Wirksamkeit, so dass die 17a-Carbonsäureesterderivate der 9, 11 p-Dihalogen- 1 6α-niedrig- -alkylverbindungen als Klasse gegenüber den entsprechen- den freien 17: 'Hydroxyverbindungen eine stärkere entzündungshemmende Wirksamkeit zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungsklasse der 9oc,11p- -Dihalogen-16α-niedrig-alkyl-1,4-pregnadien-17α,21 - diol- -3,20-dione und ihrer 4-Pregnen-Analoga mit einer 17α- ständigen Carbonsäureestergruppe. Die Verbindungen können im Steroidkern noch in anderen Stellungen, insbesondere in 6α-Stellung, Substituenten tragen.
Innerhalb dieser Klasse von 17α-Carbonsäureestern sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I von besonderer Wichtigkeit:
EMI1.1
Darin bedeuten X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, R eine Niedrig-Alkylgruppe, R' ein Acylradikal und W Wasserstoff, Halogen oder eine Niedrig Alkylgruppe.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen benutzte Ausdruck Niedrig-Alkyl bedeutet durchwegs eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugte Niedrig-Alkylgruppe in der 16a- Stellung und, wenn W Niedrig-Alkyl ist, in der 6z-Stel- lung ist Methyl.
Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I sind die 17α-Carbonsäureester von 6α-W'-9α,11ss-Dihalogen-, insbesondere in -9α,11ss-Dichlor-, -16α-methyl-1,4-pregna- dien-17a,21 -diol-3,20-dionverbindungen , in denen W' Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet. Die Bedeutung dieser besonders bevorzugten Verbindungen rührt von ihrer durch pharmakologische und andere Tests gezeigten ungewöhnlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit her, worin sie den entsprechenden 9α,11ss-Diha- logenverbindungen mit einer freien 17α-Hydroxygruppe überlegen sind.
Ferner ist die entzündungshemmende Wirksamkeit dieser Verbindungen der von entsprechenden 16-Desmethyl-Analoga überlegen und länger andauernd.
Das 17α-ständige Acylradikal enthält in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Dieses Acylradikal kann zum Beispiel ein gesättigtes oder ungesättigtes, gerad- oder verzweigtkettiges aliphatisches oder ein gesättigtes oder ungesättigtes cycloaliphatisches Radikal sein. Geeignete Acylradikale leiten sich zum Beispiel von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure. Valeriansäure, Isovaleriansäure, 2 Methylbuttersäure und Cyclopropylcarbonsäure ab.
Die folgenden Verbindungen sind Beispiele bevorzug ter erfindungsgemäss hergestellter 17-Ester: 9, 11 3-Dichlor- 160c-methyl- 1,4-pregnadien- 17a"21 -diol- -3,20-dion- 17-acetat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-propionat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-butyrat: 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-isobutyrat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-valerat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-isovalerat:
: 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-cyclopropyl-carboxylat; 9α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden Verbindungen: 9α-Fluor-11ss-chlor-Analoga der vorstehenden Verbindungen; 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voranstehenden Verbindungen: 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voran stehenden Verbindungen; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-acetat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,2-dion-17-propionat;
6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-valerat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-isovalerat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat);
6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-cyclopropylcarboxylat; 9α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden 6α-Fluorver- bindungen: 9rc-Fluor-l 19-chlor-Analoga der voranstehenden 6a- -Fluorverbindungen; 9α-Chlor-11ss-brom-Analoga der voranstehenden 6x- -Fluorverbindungen, 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voran stehenden 6a- -Fluorverbindungen:
6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-acetat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-propionat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion-1 7-butyrat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion- 1 7-isobutyrat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-valerat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion- 17-isovalerat;
6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-cyclopropylcarboxylat; 9α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden 6x-Chlor- -verbindungen; 9α-Fluor-11ss-chlor-Analoga der voranstehenden 6α- -Chlor-verbindungen; 9α-Chlor-11ss-brom-Analoga der voranstehenden 6α- -Chlor-verbindungen; 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voranstehenden 6x- -Chlor-verbindungen; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α
;,21- -diol-3,20-dion-17-acetat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-propionat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion- 1 7-butyrat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion- 1 7-valerat;
9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-isovalerat; 9x, l lA-Dichlor-6sc.16x-dimethyl- 1,4-pregnadien- 17x,21- -diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat) 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion- 1 7-cyclopropyl-carboxylat; 9α,11ss-Difluor-Analoga der voranstehenden 6α-Methyl- -verbindungen; 9α-Fluor-11ss-chlor-Analoga der voranstehenden 6α-Me- thyl-verbindungen; 9α-Chlor-11ss-brom-Analoga der voranstehenden 6α-Me- thyl-verbindungen;
und 9α-Brom-11ss-fluor-Analoga der voranstehenden 6x-Me- thyl-verbindungen.
Wie zuvor erwähnt, zeigen die 17α-Carbonsäureester der 9α,11ss-Dihalogensteroide, insbesondere die 17x-Ester der 6α-W'-9α,11ss-Dihalogen-, zum Beispiel -9α,11ss-Di- chlor-, - t 6x-methyl- 1,4-pregnadien - 17x,21 -diol-3,20-dion- -verbindungen (mit W' = Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl) eine starke entzündungshemmende Wirkung, die im allgemeinen um ein Vielfaches grösser als die der entsprechenden freien 17α-Hydroxyverbindungen ist.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Monoesterverbindungen wurde in vivo an Hunden bestätigt, wobei man pharmakologische Standardtests durchführte, zum Beispiel den Intrakutanversuch und klinisch bei lokaler Anwendung den McKenzie-Test (siehe McKenzie und Atkinson, Topical Activities of Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, Vol. 89, 741746).
Bei dieser Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit der neuen 17x-Monoesterverbindungen fiel die ungewöhnliche Eigenschaft auf, dass sie bei oraler Verabreichung an Hunden eine verstärkte Wirkung zeigen. Ferner hält die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen nach einer einzigen oralen therapeutischen Dosis 24 Stunden lang an. Bezeichnenderweise zeigen die 17x-Ester diese andauernde Wirksamkeit ohne Aus bleiben einer raschen Wirkung. Ergebnisse von Parallelversuchen, bei denen die Stammalkohole und die entsprechenden 17a-Esterverbindungen benutzt wurden, zeigen keine Zeitunterschiede beim Beginn von Eosinopenie.
Die 17,x-Esterverbindungen zeigen jedoch eine Eosinopeniewirkung noch lange nach dem Aufhören der Wirkung der freien 17α-Hydroxy-Analoga. Eosinopenie wird allgemein als Anzeichen wirksamer Corticoid-Entzündungshemmungstherapie anerkannt und wird oft als empirisches Mass für Entzündungshemmungswirksamkeit verwendet.
Die 17a-Ester sind nicht nur im Vergleich zu ihren 17a,21-Diol-Analoga als entzündungshemmende Mittel überlegen; sie sind, wie Tests zeigen, dabei auch wirksamer als eine 21-Monoester-verbindung, wie Prednisolon-21-acetat. Gibt man etwa Hunden eine einzige orale therapeutische Dosis von 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4- -pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-17-butyrat, so kann man eine länger andauernde entzündungshemmende Wirkung beobachten als jene bei zehnmaliger Gabe von therapeutischen Dosen von Prednisolonacetat. Diese 17a -Esterverbindungen zeigen auch eine stärkere und länger andauernde orale Wirksamkeit als ihre 1 6-Desmethyl -Analoga.
Die sowohl hohe als auch lang andauernde Wirksamkeit dieser 17a-Ester ermöglicht das Erreichen und Aufrechterhalten einer angemessenen entzündungshemmenden Wirkung bei einer Minimaldosis-Therapie, wobei einerseits die bewirkte Linderung verstärkt und andererseits die Wahrscheinlichkeit des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen vermindert wird.
Erfindungsgemäss können die 17α-Monokohlenwas- serstoffcarbonsäureester von 9α,11ss-Dihalogen-16α-nied- rig-alkyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dionen u. deren 4-Pregnen-Analoga hergestellt werden, indem ein entsprebenen, die generell die Reaktion der Pregnatrienverbindung mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, und die anschliessende Isolierung der 9%, 1 -Dihalogenverbindung zum Inhalt haben.
Die in den voranstehenden Verfahren gebrauchten Halogenierungsmittel sind (a) molekulare gleichatomige Halogene, wie Chlor oder Brom, (b) molekulare Halogendonoren, wie die Additionsverbindungen Pyridiniumbromidperbromid, Jodbenzoldichlorid und p-Jodtoluoldichlorid, (c) Interhalogenverbindungen, wie Jodmonochlorid, (d) Mischungen von Reagenzien, die einen positiven Halogendonor, wie ein molekulares Halogen oder eine Verbindung wie N-Chlorsuccinimid und N-Bromacetamid, zusammen mit einem Halogenidion enthalten, das eine gleiche oder grössere Elektronegativität als die des positiven Halogendonors hat, und (e) Fluoriermittel, wie Schwermetallpolyfluonde, zum Beispiel Bleitetrafluorid oder Mischungen von Schwermetalloxiden mit Fluorwasserstoff.
Zum Beispiel kann die Einführung von Chloratomen in die Stellungen 9a und 1 1f3 durch Chlorierung nach diesem Verfahren erfolgen, indem man die Pregnatrienverbindung mit einem Chlorierungsmittel reagieren lässt, beispielsweise mit Chlor oder mit N-Chlorsuccinimid/Chlorwasserstoff, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Eisessig oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin. Man führt das 9,11 -Dihalogenierungsverfahren zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 5 bis 500C und einer Reaktionsdauer im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden aus, je nach der Reaktivität der Reagenzien.
Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel I am Beispiel der 9%,1 1p-Dichlor-17 -ester-verbindungen der Formel 1' im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst:
EMI3.1
<tb> <SEP> CH2OH <SEP> OH2 <SEP> OH
<tb> <SEP> 0=0 <SEP> 0=0
<tb> <SEP> -- <SEP> OR't <SEP> OR'
<tb> ܸÜ??'R
<tb> <SEP> VII <SEP> < <SEP> I'
<tb> <SEP> XY <SEP> W
<tb> chender 16a - Niedrig-alkyl- 1,4,9(1 1)-pregnatrien- 17a,21- -diol-3,20-dion-17α-monoester oder dessen 4,9(11)-Pregnadien-Analogen in den Stellungen 9α und 11ss dihalogeniert wird.
Ein Beispiel für die Ausgangsverbindung sind 60c-W- -16α-Niedrig-alkyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17α,21-diol-3,20- -dion-17α-carbonsäureesterverbindungen. Dabei besteht das Verfahren in der Halogenierung nach bekannten Verfahren, wobei Halogen in die Stellung 9α und 11ss eingeführt wird.
Geeignete Halogenierungsverfahren sind unter anderen die in der deutschen Patentschrift 1 175 668 beschrie
In den Formeln VII und I' haben W, R und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I.
Beispiel
9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dion-17α-propionat
Man kühlt eine Lösung von 4,13 g (0,01 Mol) 16α- -Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17α,21-diol-3,20-dion-17α- -propionat in 413 ml (100 ml/g) Methylenchlorid und 41 ml (10 ml/g) Pyridin auf -450C. Man fügt rasch 730 mg (0,0103 Mol) Chlor aus einer Vorratslösung, die 85 mg Chlor pro ml enthält, zu. Man rührt die Mischung bei 45 C und zieht in Intervallen von 15 Min. eine Probe für eine dünnschichtchromatographische Probe (Lösungsmittelsystem: Chloroform zu Äthylacetat = 3: 1 vol/vol) und für eine Stärke-Kaliumjodid-Papierprobe.
Sobald die Reaktion beendet ist (negativer Stärke-Kaliumjodid-Test), fügt man einen Liter Methylenchlorid zu, wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet die Me- thylenchloridlösung über Magnesiumsulfat und dampft sie in Vakuum zur Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand um und erhält eine Ausbeute von 2,5 g (50% der Theorie) der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt 214-217 C. [α]D25 = +83 (C = 1% Dioxan).
Das Verfahren des voranstehenden Beispiels ist allgemein anwendbar, und man kann damit mit geeigne- ten Reagenzien erfindungsgemäss jede 17a-Esterverbin- dun herstellen, wie zum Beispiel: 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-butyrat: 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-isobutyrat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-valerat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-isovalerat; 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-(2-methylbutyrat):
: 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-propionat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-valerat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 9α,11ss-Dichlor-6α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-17-isovalerat; 9α,11ss-Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-acetat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α
;,21- -diol-3,20-dion-17-butyrat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-valerat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-isovalerat; 6α,9α,11ss-Trichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-propionat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17-butyrat;
6a-Fluor-9 x,1113-dichlor- 16a-methyl- 1,4-pregnadien- - 17x,21 -diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien- -17α,21-diol-3,20-dion-17-isovalerat; und 6x-Fluor-9x,11 l3-dichlor- 16x-methyl- 1,4-pregnadien- - 17x.21 -diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat).
Die erfindungsgemässen 17x-Ester können als Arzneimittel zweckmässig in der Form von therapeutischen Zubereitungen verwendet werden, die den Ester als aktives Ingredienz in Mischung oder in Verbindung mit einem Träger enthalten. Solche Zubereitungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Für die lokale Anwendung, zum Beispiel für die Linderung von Entzündungen, sind die therapeutischen Zubereitungen meist in der Form von hydrophilen oder hydrophoben Salben, in der Form von Lotionen, die wässrig, nicht wässrig oder emulsionsartig sein können, in der Form von Cremes oder in der Form von Aerosolen.
Geeignete Träger sind feste oder flüssige, organische oder anorganische Substanzen, die die 17-Ester nicht angreifen, zum Beispiel eine oder eine Mischung der folgenden Substanzen: Wasser, öle Fette Polyester, Fett- säuren, Polyalkylenglycole, Wachse und Gele. Im allge- meinen beanspruchen die erfindungsgemässen 17x-Ester den kleineren Anteil und der Träger den grösseren Anteil einer solchen therapeutischen Zubereitung. Insheson- dere enthalten für lokale Anwendung geeignete Zuberei tungen ungefähr 0,01 bis 0,25 Gewichtsprozent Diester.
Andere Substanzen, wie bakteriostatische Mittel, Pigmente, Parfums und Anästhetika, die mit den 17x-Estern verträglich sind, können auch, falls erwünscht, in den Zubereitungen enthalten sein.
Process for the preparation of 17α-monocarboxylic acid esters of 9α, 11ss-dihalo-16-lower alkyl-1,4-pregnadiene-17,21-diol-3,20-dione and their 4-pregnene analogs
The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active steroids of the pregnan series, i. of 17α-monocarboxylic acid esters of 9GC, 11-dihalo-16a-lower alkyl-1, 4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione and their 4-pregnene analogs.
Pregnan series anti-inflammatory steroids are known and used in medicine in the treatment of inflammation, rheumatism and other diseases. Among the first of these steroids to be shown to have anti-inflammatory efficacy and usefulness in the therapy of inflammation, in particular, were compounds characterized by the following features: a 4-position double bond or double bonds in the 1 and 4 positions, 3-position and 20-position ketone oxygen atoms, one 17x-hydroxyl group, a ketone oxygen atom or a -hydroxyl group in position 11 and a free or esterified hydroxyl group in position 21.
In recent years, connections of the Pregnan series with 9z and
11ss halogen has gained interest as an anti-inflammatory agent.
It has now been found that a 17α-carboxylic acid ester group imparts particularly advantageous therapeutic properties to certain 9a, 11 -dihalo-1 60: -low-alkyl steroids of the pregnane series. The most notable of these properties is an increased anti-inflammatory activity, so that the 17α-carboxylic acid ester derivatives of the 9,11 p-dihalo-16α-lower-alkyl compounds as a class show a stronger anti-inflammatory activity over the corresponding free 17: 'hydroxy compounds.
The invention accordingly provides a process for the preparation of the new class of compounds of 9oc, 11p- -dihalogen-16α-lower-alkyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-diones and their 4- Pregnen analogs with a 17α-carboxylic acid ester group. The compounds can also have substituents in the steroid nucleus in other positions, in particular in the 6α-position.
Within this class of 17α-carboxylic acid esters, compounds of the following general formula I are of particular importance:
EMI1.1
Here, X and Y denote identical or different halogen atoms, R denotes a lower alkyl group, R ′ denotes an acyl radical and W denotes hydrogen, halogen or a lower alkyl group.
The term lower alkyl as used in the description and in the claims means throughout an alkyl group having no more than 6 carbon atoms. The preferred lower alkyl group in the 16a position and, when W is lower alkyl, in the 6z position is methyl.
Preferred among the compounds of formula I are the 17α-carboxylic acid esters of 6α-W'-9α, 11ss-dihalogen-, especially in -9α, 11ss-dichloro-, -16α-methyl-1,4-pregna - Diene-17a, 21-diol-3,20-dione compounds in which W 'is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl. The importance of these particularly preferred compounds arises from their unusual anti-inflammatory activity as demonstrated by pharmacological and other tests, in which they are superior to the corresponding 9α, 11ss-dihalogen compounds having a free 17α-hydroxy group.
Furthermore, the anti-inflammatory activity of these compounds is superior to that of the corresponding 16-desmethyl analogs and is longer lasting.
The 17α-acyl radical in the compounds of the formula I preferably contains 1 to 5 carbon atoms. This acyl radical can be, for example, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched-chain aliphatic or a saturated or unsaturated cycloaliphatic radical. Suitable acyl radicals are derived, for example, from acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid. Valeric acid, isovaleric acid, 2-methylbutyric acid and cyclopropylcarboxylic acid.
The following compounds are examples of preferred 17-esters prepared according to the invention: 9, 11 3-dichloro-160c-methyl-1,4-pregnadiene-17a "21-diol -3,20-dione-17-acetate; 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-propionate; 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol -3,20-dione-17-butyrate: 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol--3,20-dione -17-isobutyrate; 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-valerate; 9α, 11ss-dichloro-16α. -Methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-isovalerate:
: 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17- (2-methylbutyrate); 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-cyclopropyl-carboxylate; 9α, 11ss-difluoro analogs of the foregoing compounds: 9α-fluoro-11ss-chlorine analogs of the foregoing compounds; 9α-Bromo-11ss-fluoro analogs of the above compounds: 9α-Bromo-11ss-fluoro analogs of the above compounds; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-acetate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,2-dione-17-propionate;
6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-butyrate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-isobutyrate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-valerate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-isovalerate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17- (2-methylbutyrate);
6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-cyclopropylcarboxylate; 9α, 11ss-difluoro analogs of the above 6α-fluoro compounds: 9rc-fluoro-19-chloro analogs of the above 6a-fluoro compounds; 9α-chloro-11ss-bromo analogs of the above 6x-fluoro compounds, 9α-bromo-11ss-fluoro analogs of the above 6a-fluoro compounds:
6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-acetate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-propionate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-butyrate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-1 7-isobutyrate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-valerate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isovalerate;
6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17- (2-methylbutyrate); 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-cyclopropylcarboxylate; 9α, 11ss-difluoro analogs of the foregoing 6x-chloro- compounds; 9 α-fluoro-11ss-chlorine analogs of the above 6 α-chlorine compounds; 9 α-chlorine-11ss-bromo analogs of the above 6 α-chlorine compounds; 9 α-bromo-11ss-fluoro analogs of the foregoing 6x-chlorine compounds; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α;
;, 21-diol-3,20-dione-17-acetate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-propionate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-1 7-butyrate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isobutyrate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-valerate;
9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isovalerate; 9x, 1 lA-dichloro-6sc.16x-dimethyl-1,4-pregnadiene-17x, 21-diol-3,20-dione-17- (2-methylbutyrate) 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α -dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-cyclopropyl-carboxylate; 9α, 11ss-difluoro analogs of the foregoing 6α-methyl compounds; 9 α-fluoro-11ss-chloro analogs of the above 6 α-methyl compounds; 9 α-chlorine-11ss-bromo analogs of the above 6 α-methyl compounds;
and 9α-bromo-11ss-fluoro analogs of the foregoing 6x-methyl compounds.
As previously mentioned, the 17α-carboxylic acid esters of the 9α, 11ss-dihalo steroids, particularly the 17x-esters of the 6α-W'-9α, 11ss-dihalo-, for example -9α, 11ss-di-chloro- , - t 6x-methyl-1,4-pregnadiene - 17x, 21-diol-3,20-dione- compounds (with W '= hydrogen, chlorine, fluorine or methyl) have a strong anti-inflammatory effect, which is generally around a Is many times greater than that of the corresponding free 17α-hydroxy compounds.
The anti-inflammatory activity of the new monoester compounds has been confirmed in vivo in dogs using standard pharmacological tests, for example the intracutaneous test and, clinically for local application, the McKenzie test (see McKenzie and Atkinson, Topical Activities of Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, Vol. 89, 741746).
In this investigation of the therapeutic efficacy of the new 17x monoester compounds, the unusual property that they show an increased effect when administered orally to dogs was noticed. Furthermore, the anti-inflammatory activity of the compounds persists for 24 hours after a single therapeutic oral dose. Significantly, the 17x esters show this sustained effectiveness without failing to act rapidly. Results of parallel tests using the parent alcohols and the corresponding 17a-ester compounds show no time differences in the onset of eosinopenia.
However, the 17, x ester compounds continue to show eosinopenic activity long after the cessation of the free 17α-hydroxy analogs. Eosinopenia is widely recognized as an indicator of effective corticosteroid anti-inflammatory therapy and is often used as an empirical measure of anti-inflammatory effectiveness.
Not only are the 17a esters superior to their 17a, 21-diol analogs as anti-inflammatory agents; As tests show, they are also more effective than a 21-monoester compound, such as prednisolone-21-acetate. For example, if dogs are given a single oral therapeutic dose of 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4- -pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-butyrate, one can observed longer lasting anti-inflammatory effects than those after ten-fold administration of therapeutic doses of prednisolone acetate. These 17a ester compounds also show greater and longer lasting oral activity than their 16-desmethyl analogues.
The high as well as long-lasting effectiveness of these 17α-esters enables an adequate anti-inflammatory effect to be achieved and maintained with a minimal dose therapy, whereby on the one hand the relief achieved is increased and on the other hand the likelihood of undesirable side effects occurring is reduced.
According to the present invention, the 17α-monocarboxylic acid esters of 9α, 11ss-dihalo-16α-lower alkyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione and the like can be used. their 4-pregnene analogs are prepared by corresponding, which generally involve the reaction of the pregnatriene compound with a halogenating agent, preferably in an inert solvent, and the subsequent isolation of the 9%, 1-dihalogen compound.
The halogenating agents used in the above processes are (a) molecular homatomic halogens such as chlorine or bromine, (b) molecular halogen donors such as the addition compounds pyridinium bromide perbromide, iodobenzene dichloride and p-iodotoluene dichloride, (c) interhalogen compounds such as iodine monochloride, (d) mixtures of Reagents containing a positive halogen donor such as a molecular halogen or a compound such as N-chlorosuccinimide and N-bromoacetamide, together with a halide ion which has an electronegativity equal to or greater than that of the positive halogen donor, and (e) fluorinating agents such as heavy metal polyfluonde , for example lead tetrafluoride or mixtures of heavy metal oxides with hydrogen fluoride.
For example, chlorine atoms can be introduced into positions 9a and 11f3 by chlorination according to this process by allowing the pregnatriene compound to react with a chlorinating agent, for example with chlorine or with N-chlorosuccinimide / hydrogen chloride, preferably in an inert solvent, for example in glacial acetic acid or in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, with the addition of a tertiary organic base such as pyridine. The 9,11 -dihalogenation process is expediently carried out at a temperature in the range from approximately 5 to 50 ° C. and a reaction time in the range from 30 minutes to 24 hours, depending on the reactivity of the reagents.
This process is summarized in the following reaction scheme for the preparation of compounds of the formula I using the example of the 9%, 1 1p-dichloro-17 ester compounds of the formula 1 ':
EMI3.1
<tb> <SEP> CH2OH <SEP> OH2 <SEP> OH
<tb> <SEP> 0 = 0 <SEP> 0 = 0
<tb> <SEP> - <SEP> OR't <SEP> OR '
<tb> Ü¸Ü ?? 'R
<tb> <SEP> VII <SEP> <<SEP> I '
<tb> <SEP> XY <SEP> W
<tb> chender 16a - lower alkyl 1,4,9 (1 1) -pregnatriene- 17a, 21- -diol-3,20-dione-17α-monoester or its 4,9 (11) -pregnadiene- Analogous in positions 9? and 11ss is dihalogenated.
An example of the starting compound is 60c-W- -16α-lower alkyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-17α, 21-diol-3,20-dione-17α-carboxylic acid ester compounds. The method consists of halogenation according to known methods, with halogen in position 9? and 11ss is introduced.
Suitable halogenation processes include those described in German Patent 1,175,668
In formulas VII and I ', W, R and R' have the same meaning as in formula I.
example
9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17α-propionate
A solution of 4.13 g (0.01 mol) of 16α-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-17α, 21-diol-3,20-dione-17α-propionate is cooled in 413 ml (100 ml / g) methylene chloride and 41 ml (10 ml / g) pyridine to -450C. 730 mg (0.0103 mol) of chlorine are rapidly added from a stock solution containing 85 mg of chlorine per ml. The mixture is stirred at 45 ° C. and a sample is taken at 15-minute intervals for a thin-layer chromatographic sample (solvent system: chloroform to ethyl acetate = 3: 1 vol / vol) and for a starch-potassium iodide paper sample.
As soon as the reaction has ended (negative starch potassium iodide test), one liter of methylene chloride is added and the solution is washed with dilute hydrochloric acid and then with water until neutral. The methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized and a yield of 2.5 g (50% of theory) of the desired compound is obtained. Melting point 214-217 C. [α] D25 = +83 (C = 1% dioxane).
The method of the preceding example is generally applicable and can be used to prepare any 17α-ester compound in accordance with the invention using suitable reagents, such as: 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α ;, 21-diol -3,20-dione-17-butyrate: 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol--3,20-dione-17 isobutyrate; 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-valerate; 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-isovalerate; 9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17- (2-methylbutyrate):
: 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-propionate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-valerate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isobutyrate; 9α, 11ss-dichloro-6α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol -3,20-dione-17-isovalerate; 9α, 11ss-dichloro-6α, 16α-dimethyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17- (2-methylbutyrate); 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-acetate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α;
;, 21-diol-3,20-dione-17-butyrate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isobutyrate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-valerate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isovalerate; 6α, 9α, 11ss-trichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17- (2-methylbutyrate); 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-propionate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene -17α, 21-diol-3,20-dione-17-butyrate;
6a-fluoro-9 x, 1113-dichloro-16a-methyl-1,4-pregnadiene- - 17x, 21-diol-3,20-dione-17-isobutyrate; 6α-fluoro-9α, 11ss-dichloro-16α-methyl-1,4-pregnadiene-17α, 21-diol-3,20-dione-17-isovalerate; and 6x-fluoro-9x, 1113-dichloro-16x-methyl-1,4-pregnadiene- - 17x.21-diol-3,20-dione-17- (2-methylbutyrate).
The 17x esters according to the invention can expediently be used as medicaments in the form of therapeutic preparations which contain the ester as an active ingredient in a mixture or in conjunction with a carrier. Such preparations are also the subject of the invention.
For local application, for example for the relief of inflammation, the therapeutic preparations are mostly in the form of hydrophilic or hydrophobic ointments, in the form of lotions, which can be aqueous, non-aqueous or emulsion-like, in the form of creams or in the form of aerosols.
Suitable carriers are solid or liquid, organic or inorganic substances that do not attack the 17-esters, for example one or a mixture of the following substances: water, oils, fats, polyesters, fatty acids, polyalkylene glycols, waxes and gels. In general, the 17x esters according to the invention claim the smaller portion and the carrier the larger portion of such a therapeutic preparation. Inhesives suitable for topical use contain approx. 0.01 to 0.25 percent by weight of diester.
Other substances, such as bacteriostatic agents, pigments, perfumes and anesthetics, which are compatible with the 17x esters, can also be included in the preparations if desired.