Verfahren zur Herstellung von Triazinolndolen
In der britischen Patentschrift Nr. 1 023 720 sind as -Triazino(5,6-b)indole der allgemeinen Formel
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beschrieben, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Aralkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe SO, SO2 oder NH3 ist, in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Z ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl oder Aralkylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel -AlkOH oder -AlkNR4Ro ist, in der Alk einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und Rr und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten bzw.
zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der noch andere Heteroatome enthalten kann, oder Z ein Wasserstoffatom ist, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Z eine Aminogruppe ist, wenn der Rest X eine NH-Gruppe bedeutet, oder der Rest X-Z einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der über das Ringstickstoffatom gebunden ist, oder der Rest X-Z ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Patentschrift beschreibt auch die pharmakologisch verträglichen Salze.
Es wurde festgestellt, dass diejenigen Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der X die Gruppe NR2 bedeutet, und die Gruppe Z den Rest der allgemeinen Formel AlkOH darstellt, in der Alk eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls im verzweigten oder unverzweigten Teil durch einen Arylrest oder eine weitere Hydroxylgruppe substituiert ist, eine grössere Aktivität gegenüber Rhinovirus besitzen, als die entsprechenden bekannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Triazinoindolen der allgemeinen Formel
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in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Mercapto,, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino- oder Trifluormethylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Alk einen verzweigten Alkylenrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls im unverzweigten oder verzweigten Kettenrest, z.B. durch einen Arylrest oder eine weitere Hydroxylgruppe, substituiert ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Der Ausdruck verzweigte Kette bedeutet im Zusammenhang mit dem Alkylenrest eine Kohlenstoffkette, die an mindestens einem der Kohlenstoffatome in der geraden Kette vom Stickstoffatom zur Hydroxylgruppe verzweigt ist, einschliesslich einer Verzweigung am Koh- lenstoffatom, an dem die Hydroxylgruppe steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen der verzweigte Alkylenrest 4 bis 8, insbesondere 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält. Besonders bevorzugte Verbindungen enthalten 5 bzw. 6 Kohlenstoffatome in der verzweigten Alkylenkette. Der Rest R ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die Salze leiten sich z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Citronensäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure und Benzoesäure ab. Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine ausgeprägte Aktivität gegenüber Rhinovirus.
Zur Herstellung von Arzneipräparaten können sie mit pharmazeutischen Excipientien mit oder ohne zusätzlichen Arzneistoffen zu Tabletten, Kapseln, Salben, intranasalen Präparaten oder Iniektionspräparaten verarbeitet werden. Zur oralen Verabreichung enthalten die Präparate 100 mg bis 1 g je Dosierungseinheit und sie können 1 bis 4 mal täglich oder mehr verabfolgt werden. Eine Tagesdosis im Bereich von 0,5 bis 7 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 5 g/Tag kann gegeben werden. Intranasale Präparate werden am besten als 0,5 bis 10%ige Suspensionen in Form eines Sprays oder als Nasentropfen mehrmals täglich gegeben.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Erfindung eine bevorzugte Unterklasse der in der britischen Patentschrift Nr. 1 023 720 beschriebenen Verbindungen darstellen.
Die Verbindungen der Erfindung können nach dem in der genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Z.B. können die Verbindungen der Erfindung durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten 5[Hl-as-Triazino(5,6-b)indol-3-thion mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HNR3AlkOH hergestellt werden. Die 5[H]-as-Triazino- (5,6-b)indol-3-thione sind identisch mit den entsprechenden 3-Mercaptoderivaten, die in der britischen Patentschrift offenbar sind. Zwischen der Mercaptogruppe und der Thiongruppe besteht Tautomerie. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen zumindest in festem Zustand hauptsächlich in der Thionform vorliegen.
Anstelle des Thions kann auch ein gegebenenfalls substituiertes 3-Alkylthio-5- [H] - as-triazino(5, 6- b)indol verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch Erhitzen eines 3-Chlor-5-[Hl-as-triazino(5,6-b)indol mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HNR2 AlkOH in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Rückfluss hergestellt werden. Die verfahrensgemäss eingesetzten 3-Chlortriazinoindole werden durch Behandlung der entsprechenden 3 -Hydroxytriazinoindole,, die in der britischen Patentschrift offenbart sind, mit Phosphoroxychlorid in Dimethylanilin hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Triazinoindole der allgemeinen Formel I
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und deren pharmakologisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazinoindol der allgemeinen Formel II
EMI2.2
in der R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Chloratom oder eine Gruppe S-Z ist, in der Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HNR3AlkOH (III) in der Rn und Alk die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in das Salz überführt.
Die Verbindungen, in denen R2 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, werden entweder aus einer Verbindung hergestellt, die bereits einen derartigen Rest R2 enthält, oder durch Alkylierung des in 3-Stellung die Hydwxyalkylaminogruppe aufweisenden Produktes mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid nach bekannten Verfahren.
Verbindungen mit einer gegebenen R1-Gruppe werden aus der entsprechenden Isatinverbindung erhalten, die bereits die entsprechende Gruppe aufweist. Bestimmte Verbindungen werden jedoch durch chemische Umwandlung einer R1-Gruppe in eine andere Gruppe erhalten.
Z.B. kann eine Verbindung, in der der Rest R1 eine Hydroxyl- oder Thiogruppe bedeutet, durch Spaltung der entsprechenden Alkoxy- oder Methylthioverbindung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure hergestellt werden.
Eine Verbindung, in der R1 eine Amino-, Alkylaminooder Dialkylaminogruppe bedeutet, wird durch Umsetzung der entsprechenden Bromverbindung mit Ammoniak, einem Alkylamin oder Dialkylamin hergestellt.
Eine 8-Nitroverbindung kann durch Nitrierung eines 3 -Chlortriazinoindols mit Salpetersäure und Schwefelsäure und anschliessende Aminierung der 3-Stellung erhalten werden.
Gegebenenfalls können die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Quaternisierungsmitteln in ihre Salze oder quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit Basen in ihre Salze verwandelt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellirng von 3-(3-H.vdrory-3-methylbutylamino)-5- -methyl-5[H]-as-triazino(5,6-h)indol
Ein Gemisch aus 4,2 g 5-Methyl-5[H]-as-triazino- (5,6-b)indol-3-thion und 6,4 g 4-Amino-2-methyl-2-butanol werden 45 Minuten in einem Heizbad auf 168 bis 1700C erhitzt. Anschliessend wird die Badtemperatur auf 1800C erhöht und die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 170 bis 1800C gerührt. Hierbei entwickelt sich Schwefelwasserstoff. Dann wird das Gemisch 63 Stunden stehengelassen. Die halbfeste Masse wird mit 50 ml Wasser verrührt. Der ungelöste Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und bei 1000C getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,15 g der Verbindung in Form hellgelber Rosetten vom Fp. 192 bis 1930C erhalten.
Beispiel 2 Herstellmrg von 3-(3-Hydrnxy-2,2-dimethylprnpylamino) -5-methyl -S[H] -as-triazino(5,6-h)itidol
6 g 5-Methyl-5.[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 18 g 3-Amino-2,2-dimethylpropanol werden 12 Stunden auf 140 bis 1500C erhitzt und gerührt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird die Suspension abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert und bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,2 g des Produktes in Form gelber Plättchen vom Fp. 228 bis 228,50C erhalten.
Beispiel 3 Herstelllmg von 3-(3-Hydroxybutylamino)-5-methyl- -5[H] -as-triazino(5,6-b)indol
Eine Lösung von 5 g 5-Methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b) indol-3-thion in 8,2 g 4-Amino-2-butanol wird im Ölbad 5/2 Stunden auf 160 bis 1700C erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden mit 80 ml Wasser verrührt, abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 1000C getrocknet. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) werden 4,05 g des Produktes in Form hellgelber Nadeln vom Fp. 168 bis 168,50C erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-2-metAzyl-2- plles2yl- -propyiFnlirrb-5-methyl-5[H] -as-triazino(5,6-b)indol
10 g 5-Methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 30 g 3-Amino-2-methyl-2-phenylpropanol werden 7 Stunden auf 170 bis 1850C erhitzt und gerührt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit 85 ml Aceton versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 5,4 g des Produktes in Form gelber Nadeln vom Fp.
186.5 bis 1880C erhalten.
Beispiel 5 Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylamino)-5- -ncethyl-8-trifluormethyl-5[H]-as-triazino(5 -as-triizino'5,6-b)indol
In einem mit einem Rührer ausgerüsteten Kolben werden 9,0 g (û,054 Mol) Chloralkylhydrat in 60 ml Wasser, 120 g kristallines Natriumsulfat, 8,76 (0,05 Mol) p -Trifluormethyl-N-methylanilin (hergestellt durch Umsetzung von p-Trifluormethylbrombenzol mit 5 Äquivalenten Methylamin im Autoklav bei 1 100C während
8 Stunden) gelöst in 30 ml Wasser, das 4,2 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und eine Lösung von 11,0 g (0,158 Mol) Hydroxylamin. HCI in 50 ml Wasser vorgelegt. Der Kolbeninhalt wird 4 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktion.
gemisch abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Lösung werden 5,5 g (41,5% der Theorie) eines weisslich festen Produktes erhalten, das ohne weitere Reinigung zum
Isatin cyclisiert wird.
Ein Gemisch aus 5,5 g (0,022 Mol) p-Trifluormethyl -N-methyl-isonitrosoacetanilid und 25 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird auf dem Dampfbad 10 Minuten er hitzt und dann auf zerstossenes Eis gegossen. Die orange farbenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,8 g (75,5% der Theorie). Nach Umkristallisation aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Petroläther schmelzen die orangenen Kristalle von 5-Trifluormethyl-N-methylisa tin bei 131 bis 1330C.
Ein Gemisch aus 3,8 g (0,0165 Mol) 5-Trifluormethyl-N-methylisatin in 150 ml Wasser, das 1,6 g Thiosemicarbazid und 4,6 g K2CO2 enthält, wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die dunkel-bernsteinfarbene Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,0 g Rohprodukt (85% der Theorie). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 274 bis 2760C.
Ein Gemisch von 2,8 g (0,01 Mol) des erhaltenen 5 -Methyl - 8-trifluormethyl-5[H]-as - triazino(5,6-b)indol -3 -thion in 16 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird im Ölbad 3 Stunden auf 185 bis 1900C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und das gelbliche Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril werden 2,2 g gelbe Kristalle von Fp. 210 bis 211 0C erhalten. Ausbeute 63% der Theorie.
Beispiel 6
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylamino)-5- -niethyl-8 -fluor-5[H] -as-triazino-(5,6- indol
Ein Gemisch aus 5,8 g (0,0324 Mol) l-Methyl-5- -fluorisatin, 3,25 g (0,0358 Mol) Thiosemicarbazid, 5,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 650 ml Wasser wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,6 g des Thions in quantitativer Ausbeute vom Fp. 300 bis 3050C (Zersetzung) erhalten.
Nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid schmilzt die analysenreine Verbindung bei 308 bis 3 100C unter Zersetzung.
Zu einer auf 0 bis 50C abgekühlten Lösung von
1,17 g (0,005 Mol) des erhaltenen 5-Methyl-8-fluor-5[H]- -as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 15 ml 1n Natronlauge werden unter Rühren rasch 0,4 ml (0,91 g; 0,0064 Mol) Methyljodid gegeben. Nach 1 bis 2 Minuten scheiden sich Kristalle aus. Danach wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 21; Stunden gerührt. Die gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,15 g (93% der Theorie). Das Rohprodukt schmilzt bei 208 bis 2120C. Eine analysenreine Probe der 3-Methylthioverbindung wird zunächst aus wässriger Essigsäure und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 214 bis 2150C.
Ein Gemisch aus 1,24 g (0,005 Mol) des erhaltenen
3 -Methylthio-5-methyl-8-fluor-5[H] -as-triazino(5,6-b)-indol und 1,5 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird im ölbad auf 170 bis 1800C 5 Stunden erhitzt und gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die dunkelbraune Festsubstanz abfiltriert. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g (66 der Theorie) gelbliche Kristalle vom Fp. 223 bis 2240C.
Beispiel 7
Herstellung von 3-(3-Hvdroxy-3-methylbutylamino)-5- -methyl-8-butyl-5[H] -as-triazino-(5,6-b)indol
Eine Lösung von 4,06 g (0,02 Mol) 5-Butylisatin in
60 ml Methanol wird unter Rühren mit 20 ml 10%iger
Kaliumhydroxydlösung in Methanol in kleinen Anteilen sowie rasch mit 3,0 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Tem peratur des Reaktionsgemisches steigt auf 350C an. Danach wird das Reaktionsgemisch 50 Minuten gerührt.
Das auskristallisierte Kaliummethylsulfat wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der zurückbleibende rote Sirup wird mit 100 ml 3n Salzsäure behandelt, 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend wird das abgekühlte Gemisch dreimal mit insgesamt 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3,55 g (83% der Theorie) 1-Methyl-5-butylisatin als roter Syrup. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ein Gemisch aus 3,50 g (0,0161 Mol) des erhaltenen l-Methyl-5-butylisatins, 1,62 g (0,0178 Mol) Thiosemicarbazid, 2,8 g Kaliumcarbonat und 370 ml Wasser wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert Das ausgefällte gelbe 5-Me thyl-8-butyl-5[H]-as-triazin(5,6-b)indol-3-thion wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 2,68 g (61wo der Theorie) Fp. 242 bis 2440C (Zersetzung).
Nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid schmilzt die analysenreine Probe bei 243 bis 2450C (Zersetzung).
Eine Lösung von 5,44 g (0,02 Mol) des erhaltenen 5-Methyl-8-butyl-5tH]-as-triazino(5,6-b)indol- 3-thion in 60 ml In Natronlauge und 50 ml Äthanol wird unter Rühren rasch mit 1,6 ml (3,62 g; 0,0255 Mol) Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion und es bildet sich sofort eine Fällung. Nach 2stündigem Rühren wird die rohe 3-Methylthioverbindung abfiltriert und aus Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 4,0 g (70% der Theorie), Fp. 138 bis l390C.
Ein Gemisch aus 2,86 g (0,01 Mol) des erhaltenen 3-Methylthio-5-methyl-8-butyl-5[EIl - as - triazino(5,6-b)indol und 4,0 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird in Stickstoffatmosphäre 12 Stunden im Ölbad auf 170 bis 1 900C erhitzt und gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingegossen. Das Rohprodukt kristallisiert beim Abkühlen und Anreiben aus.
Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt aus Acetonitril mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (64,5% der Theorie) Fp. 125 bis 1270C.
Die Alkylierung des 5-Butylisatins mit Phenäthylbromid anstelle von Dimethylsulfat ergibt das 5-Butyl -I-phenäthylisatin, das als Ausgangsmaterial im vorstehend beschriebenen Verfahren das entsprechende 5 Phenäthyltriazinoindol liefert.
Beispiel 8 hrerstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylamino)- -5,8-diniethyl-5[H] -as-mazino-(5,6-b)indol
2,0 g 1,5-Dimethylisatin, 1,25 g Thiosemicarbazid und 1,94 g Kaliumcarbonat werden 6 Stunden in 400 ml Wasser unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird mit Eisessig angesäuert und das ausgefällte gelbe 5,8-Di methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion abfiltriert. Fp.
299 bis 3010C.
1,32 g der erhaltenen Verbindung und 15 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol werden 4 Stunden auf 1850C erhitzt. Das klare gelbe Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Hierbei scheiden sich gelbe Kristalle vom Fp.
202 bis 2040C aus.
A IternativverfOrez2
5-Methylisatin wird in etwa 90%iger Ausbeute nach der Sandmeyer'schen Isonitrosoacetanilidmethode nach dem Verfahren von Marvel und Hiers, Org. Synth. Coll.
Vol. 1, Seite 327, hergestellt.
Ein Gemisch aus 31,3 g rohem 5-Methylisatin, 20 g Thiosemicarbazid, 42 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1 Liter Wasser wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach 2/stündigem Kochen wird eine klare dunkelbraune Lösung erhalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und die auskristallisierte Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft und schliesslich bei 800C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 4,0 g 8-Me thyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 8l0/,iger Aus beste in Form orangefarbener Kristalle vom Fp. 3500C erhalten.
54 g der erhaltenen Thionverbindung in 580 ml In Natronlauge werden unter Rühren rasch mit 20 ml Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und das Produkt scheidet sich innerhalb einer Minute aus. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten stehengelassen. Danach werden die Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 40,0 g (69,6'7c der Theorie) grünstichige Kristalle vom Fp. 311 bis 3120C (Zersetzung).
Nach Umkristallisation einer Probe aus Dimethylformamid und schliesslich aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid wird das 8-Methyl-3-methyl thio-5-[H]-as-triazino(5,6-b)indol in Form gelber Rosetten vom Fp. 326 bis 326,50C (Zersetzung) erhalten.
Eine Suspension von 25 g der 3-Methylthioverbindung in 170 ml Dimethylformamid wird mit 4,8 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in öl) versetzt und 15 Minuten gerührt. Die erhaltene orangebraune Lösung wird unter kräftigem Rühren rasch mit 7,5 ml Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und innerhalb einer Minute scheiden sich Kristalle aus. Das Gemisch wird 20 Minuten stehengelassen und dann gekühlt. Anschliessend werden 10 ml Äthanol zugegeben.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Danach werden die Kristalle mit Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 20,3 g (83,2% der Theorie) Produkt in Form grünstichig-blauer Kristalle vom Fp. 191 bis 1 920C erhalten.
Nach zweimaliger Umkristallisation einer Probe aus Äthanol und Dimethylformamid fällt das Produkt in Form hellgrüner Nadeln vom Fp. 195 bis 1960C an.
Ein Gemisch aus 24,4 g 5,8-Dimethyl-3-methylthio -5[H]-as-triazino(5,6-b)indol und 31 g 4-Amino-2-methyl -2-butanol wird 18 Stunden im ölbad auf 180 bis 1900C erhitzt und gerührt. Hierbei entwickelt sich Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen wird das halbfeste Gemisch mit 100 ml kaltem Äthanol verrührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und bei 700C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 25,75 g (86% der Theorie) Produkt vom Fp. 205,5 bis 207,50C erhalten. Eine Probe wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden hellcremefarbene Nadeln vom Fp. 206,5 bis 2070C erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von 3-3-Hydroxy-3-methylbutylamit)-8- -rnethw-y-5-rnethyl-5[}1\ -as-triazino(5,6-b)indol
0,5 g 5-Methoxy-N-methylisatin, 0,263 g Thiosemicarbazid und 0,447 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Wasser suspendiert und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ansäuern der klaren gelb-orangen Lösung kristallisiert das 5-Methyl-8-methoxy-5[H]-as-tri- azino(5,6-b)indol-3-thion in Form orangefarbener Kristalle vom Fp. 310 bis 3120C aus.
Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 8 g 5-Me thyl-8-methoxy-5[H]-as-triazino(5,6 - b)indol- 3 - thion in 120 ml 1n Natronlauge werden 2,9 ml Methyljodid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die grünen Kristalle des 3-Methylthio-5-methyl -8 -methoxy-5[H] -as-triazino(5,6-b)indols abfiltriert. Fp.
164 bis l670C.
7,0 g der erhaltenen Verbindung werden 5 Stunden in 25 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol auf 1600C erhitzt.
Der nicht umgesetzte Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das gelbe Produkt wird isoliert und aus Benzol umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 184 bis 185,50C.
Beispiel 10
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylumino)-5- -methvl -8-butoxy-5[$ -as-triazino(5,6-b)indol
Ein Gemisch aus 16,5 g (0,1 Mol) p-Butoxyanilin in 48 ml Benzol und 36 ml Wasser, das 3,75 g Natriumhydroxyd enthält, wird tropfenweise mit 9,6 g Essigsäureanhydrid unter Rühren versetzt. Die Temperatur wird mit einem Eisbad zwischen 30 und 350C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten weissen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Benzol gewaschen und getrocknet. Es werden 20,3 g (98,8So der Theorie) p-Butoxyacetanilid vom Fp. 110 bis 1 120C erhalten. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine heisse Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) p-Butoxyacetanilid in 200 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb 20 Minuten mit 4,9 g Natriumamid in kleinen Portionen versetzt. Hierbei entwickelt sich Ammoniak. Nach 2/- stündigem Rückflusskochen werden tropfenweise 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erneut 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend in 200 ml Wasser eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck werden 20,5 g (92% der Theorie) flüssiges p-Butoxy-N-methylacetanilid erhalten. Diese Verbindung wird auf die nachstehend beschriebene Weise sofort verseift.
Eine Lösung von 20,5 g (0,092 Mol) der erhaltenen Verbindung in 81 ml Äthanol und 9 ml Wasser, das 22,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das wässrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 13,3 g eines braunen flüssigen Rückstandes. Nach Destillation bei 96 bis 1020C/0,2 Torr werden 11,3 g (69olc der Theorie) p-Butoxy-N-methylanilin erhalten.
Eine Lösung von 8,6 g (0,043 Mol) p-Butoxy-N-methylanilin in 32 ml wasserfreiem Benzol, das 3,5 g wasserfreies Pyridin enthält, wird tropfenweise mit 6,72 g (0,048 Mol) Oxalsäuremonoäthylesterchlorid versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, das Pyridin-hydrochlorid abfiltriert und das klare Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 14,3 g eines rohen gelben Rückstandes erhalten. Die bei 145 bis 1500C/0,5 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen. Es werden 11,3 g (94% der Theorie) p-Butoxy -N-methyl-N-äthyloxalylanilin erhalten, das anschliessend zum Isatin cyclisiert wird.
Eine Lösung von 11,3 g (0,04 Mol) der erhaltenen Verbindung in 46 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 8,37 g (0,04 Mol) Phosphorpentachlorid portionsweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, die gelbliche Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der viskose Rückstand auf zerstossenes Eis gegossen. Das rote ölige Produkt wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 10 g rotes flüssiges 5-Butoxy-N -methylisatin erhalten.
9 g (0,038 Mol) der erhaltenen Verbindungen, 3,8 g Thiosemicarbazid in 250 ml Wasser, das 11,8 g Kaliumcarbonat enthält, werden 19 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die tiefrote Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefällten orangen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 6,4 g 5-Methyl -8-butoxy-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol - 3-thion erhalten.
Ausbeute 59% der Theorie. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 251,5 bis 253,50C.
Ein Gemisch aus 6,4 g (0,023 Mol) der erhaltenen Verbindung in 15 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 3 Stunden im ölbad auf 1900C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen. Hierbei fallen gelbe Kristalle aus, die abfiltriert werden. Aus beute 3,05 g (38% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmelzen die gelblich grünen Nadeln bei 140 bis 1420C.
Beispiel 11
Herstellung von 3-(3-Hydroxv-3-methylbutylamino)-5- -methyl -8-brom-5[Hl -a.s-triazino(5,6-b)irSol
Eine Suspension von 2,3 g (0,01 Mol) 5-Bromisatin in 25 ml Methanol wird mit 10 ml 10%Liter Kaliumhydroxydlösung in Methanol und anschliessend unter Rühren mit 1,5 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das weisse Kaliummethylsulfat wird abfiltriert und das klare rote Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wässrigem Alkohol angerieben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 1,65 g (68.8% der Theorie) 5-Brom-N-methylisatin. Nach Umkristal]isation aus Äthanol schmelzen die tieforangefarbenen Nadeln bei 164 bis 1 660C.
Ein Gemisch aus 0,5 g (0,002 Mol) der erhaltenen Verbindung, 0,2 g (0,002 Mol) Thiosemicarbazid und 0,6 g Kaliumcarbonat in 25 ml Wasser wird 41/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird noch heiss filtriert, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Es werden 0,55 g orangefarbene Kristalle erhalten. Rohausbeute 93% der Theorie. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol schmelzen die orangefarbenen Nadeln des 8-Brom-5-methyl-5[Hl-as- -triazino(5,6-b)-indol-3-thion bei 289 bis 2910C.
14,5 g (0,049 Mol) der erhaltenen Verbindung in 140 ml 1n Natronlauge werden mit 2,8 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gelben Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 11,8 g (78% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden feine gelbe Nadeln der 3-Methylthioverbindung vom Fp. 250 bis 2520C erhalten.
3,1 g (0,01 Mol) der erhaltenen 3-Methylthioverbindung in 22 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol werden 21 Stunden im ölbad auf 135 bis 1370C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 250 ml kaltes Wasser eingegossen und die auskristallisierten senffarbenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,5 g (96% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmelzen die gelben Nadeln des Produktes bei 195 bis 1960C. Aus beute 75% der Theorie.
Beispiel 12
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-niethylbu tylamino)-S- -methyl-8-amino-S[H] -as4riazino-(5,6-b)indol
3,0 g (0,0083 Mol) der in Beispiel 10 erhaltenen 8 -Bromverbindung werden mit flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer geringen Menge Kupfer und pulverisiertem Kupferchlorid 7 bis 8 Stunden im Bombenrohr auf 1 100C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf eine Chromatographiesäule mit basischem Aluminiumoxyd gegeben und mit einem Gemisch aus 95 Teilen Chloroform und 5 Teilen Methanol eluiert. Die gewünschte Fraktion wird eingedampft und das Produkt mit Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 1,05 g.
Bei Verwendung von Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Dipropylamin anstelle von Ammoniak wird die entsprechende 8-Methylamino-, 8-Äthylamino-, 8-Propylamino-, 8-Butylamino-, 8-Dimethylamino- oder 8-Dipropylaminoverbindung erhalten.
Beispiel 13 Herstellung von 8-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl- amino)-5-niethyl-5[H] -as-triazino(5,6-h)indol
1,0 g 5-Methyl-8-methoxy-5-[Hl-as-triazino(5,6-b)-in- dol-3-thion werden in 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 13 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Es werden gelb-orangefarbene Kristalle von 5-Methyl-8-hydroxy-5[H]-as - triazino(5,6-b)indol -3-thion vom Fp. 312 bis 3140C erhalten.
1,7 g der erhaltenen Verbindung in 10 ml 4-Amino -2-methyl-2-butanol werden 3 Stunden auf 1800C erhitzt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Fp. 218 bis 2200C.
Beispiel 14 Hersíelllng von 3- (3 -Hy < iroxy-3-rnethylbutylaniino)-5- -niethyl-8-nitro-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol
5 g 5-Methyl-as-triazino(5,6-b ndol-3-thion werden in 65 ml 10%iger Natronlauge gelöst und im Eisbad abgekühlt. Die rote Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 30 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt.
Sobald die heftige Reaktion nachgelassen hat, wird das gelbe Gemisch 50 Minuten gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Die gelben Kristalle des 3-Hydroxy-5-methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indols werden abfiltriert und das Pyridin umkristallisiert. Fp. 3450C.
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,005 Mol) der 3-Hydroxyverbindung, 4,0 ml Phosphoroxychlorid und 2,0 ml Dimethylanilin wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, etwas abgekühlt und vorsichtig auf 75 bis 100 g zerstossenes Eis gegossen. Die braunen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus viel Äthanol umkristallisiert. Es wird das 3-Chlor-5-methyl -5[H]-as-triazino(5,6-b)indol vom Fp. 219,5 bis 220,50C erhalten.
22 ml auf OOC abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure werden mit 1,7 g (0,0077 Mol) der erhaltenen 3-Chlorverbindung und anschliessend tropfenweise mit 0,45 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. Das Gemisch wird 31/2 Stunden bei OOC gerührt und anschliessend auf 100 g zerstossenes Eis gegossen. Die ausgefällte weissliche Verbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1,5 g (92,5% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid wird das 3-Chlor-5-methyl-8 -nitro-SN-as-triazino- (5,6-b)indol vom Fp. 241 bis 2430C erhalten.
1,3 g (0,005 Mol) der erhaltenen Verbindung und 2,1 g (0,02 Mol) 4-Amino-2-methyl-2-butanol in 15 ml Toluol wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die gelben Kristalle abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Es werden 1,2 g (71% der Theorie) bernsteinfarbene Kristalle vom Fp. 259 bis 261 0C (Zersetzung) erhalten.
B.eispiel 15 Hersfeillrng von 8-Chlor-3(3-hydroxy-3-methylbutyl amino)-5-methyl-5[H] -as-mazi'no(5,6-b ndol
Ein Gemisch aus 3,0 g 8-Chior-5-methyl-5[H]-as- -triazino(5,6-b)indol-3-thion und 37 g 4-Amino-2-methyl -2-butanol werden 6 Stunden auf 170 bis 1800C erhitzt und gerührt. Hierbei entwickelt sich Schwefelwasserstoff.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht langsam abkühlen gelassen und das Festprodukt wird mit 30 ml Wasser aufgebrochen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und bei 700C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird das Produkt in Form hellgelber Nadeln vom Fp. 222 bis 2230C erhalten.
Beispiel 16
Herstellung von 3-[(1 -Hydroxyrnethyl)-propylaniino]- -5-niethyl-5[Hl -s-triazino(5,6-b)indol
Eine Lösung von 10 g 5-Methyl-5[Hl-as-triazino- (5,6-b)indol-3-thion in 45 ml 2-Amino-1-butanol wird 5/ Stunden auf 160 bis 1700C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und in 300 ml Wasser eingegossen. Nach Zugabe von überschüssigem Natriumchlorid wird eine dunkelbraune Schmiere ausgefällt, die sich beim Stehen verfestigt. Nach Umkristallisation aus Benzol werden 2,38 g des Produktes als gelblich gefärbte Rosetten vom Fp. 176 bis 176,50C erhalten.
Beispiel 17
Herstellung von 3-(2,3 -Dihydroxypropylarnino) -5- -methyl-S[H-as-friazino(5,6- b)indol
Eine Lösung von 10 g 5-Methyl-5-[Hj-as-triazino (5,6-b)indol-3-thion in 30 ml 1-Amino-2,3-propandion wird 5/ Stunden auf 170 bis 1900C erhitzt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird die Lösung abgekühlt, in Methanol eingegossen, die Kristalle werden abfiltriert mit Methanol gewaschen und bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 5,1 g Produkt in Form hellgelber Rosetten vom Fp. 194 bis 1950C erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen Antivirenaktivität. Sie sind wirkungsvoll gegen Vaccinia u. Rhinoviren und besitzen günstige therapeutische Quotienten gegenüber Rhinovirus, was sich aus dem Standardröhrenverdünnungstest ergibt; Methods in Drug Evaluation, Mantegassa und Mitarbeiter, R.C. Stewart, Seite 378 (1966). Der therapeutische Quotient ist definiert als die maximale Konzentration der Verbindung, die von den Kulturen geduldet wird, dividiert durch die Mindestkonzentration, die die Zellzerstörung durch den Virus hemmt. Die therapeutischen Quotienten für die jeweiligen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
Beispiel <SEP> R, <SEP> X-Z <SEP> Therapeutischer <SEP> Quotient <SEP> gegenüber
<tb> <SEP> Rhinovirusstamm
<tb> <SEP> 1059 <SEP> HGP <SEP> 2060
<tb> II
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> NHCH2CH2C-OH <SEP> 500/20 <SEP> 500/20 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5 <SEP> CF3 <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 6 <SEP> F <SEP> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 9 <SEP> OCH3 <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 10 <SEP> OC4H5 <SEP> <SEP> 100/20 <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 11 <SEP> Br <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 12 <SEP> NH <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 13 <SEP> OH <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 14 <SEP> NO <SEP> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> NHCH2C-CH20H <SEP> 500/20 <SEP> 500/4 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3
<tb>
<SEP> CH3
<tb> <SEP> 20/20 <SEP> 500/500
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> NHCH2C-CH2OH <SEP> 500/100
<tb> <SEP> C6H
<tb> <SEP> CH2-CH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 500/100 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> 16 <SEP> H <SEP> NHCHCH2CH3 <SEP> 500/500 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 500/100 <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 17 <SEP> H <SEP> NHCH2CH-CH2OH <SEP> 500/ < 4 <SEP> 100/100
<tb>
Die Verbindungen zeigen auch Aktivität beim Standardplattenhemmtest gegenüber den Rhinovirusstämmen 1059, HGP, 2060 und 33342.
Beispiel 18
Herstellung von Kapseln
300 kg der Verbindung von Beispiel 1 werden zu einem Pulver vermahlen, das ein Sieb der lichten Maschenweite 0,246 mm passiert. Dieses Pulver wird in Nr. 1 Hartgelatinekapseln abgefüllt, so dass jede Kapsel 300 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel 19
Herstellung von Tabletten
3 kg der Verbindung von Beispiel 1, 300 g Maisstärke, 400 g Lactose und 80 g hydrolisierte Gelatine werden miteinander vermischt Danach wird destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, dass eine feuchte, zusam menhängende Masse erhalten wird. Die Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,991 mm passiert.
Das erhaltene Granulat wird getrocknet und anschliessend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert. Das Granulat wird getrocknet, mit 300 g Maisstärke, 800 g mikrokristalliner Cellulose, 60 g Polyäthylenglykol 4000 und 60 g Magnesiumstearat vermischt.
Die Masse wird in einer Tablettiermaschine zu Tabletten von jeweils 500 mg verpresst, die 300 mg des Wirkstoffes enthalten.
Beispiel 20
Herstellung einer Nasalsuspemion
100 g Natriumcarboxymethylcellulose mittlerer Viskosität werden in 5 Liter destilliertem Wasser gelöst. Nach vollständiger Lösung werden 20 g Natriumcitrat, 13 g Kaliumhydrogenphthalat, 0,1 g Thiomersal und 2 ml Eucalyptol zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach werden 500 g der Verbindung des Beispiels 1 in feinpulverisierter Form langsam in Gel dispergiert. Das Volumen wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 10 Liter aufgefüllt.
Die in den Beispielen 18 bis 20 angegebenen Rezepturen können unter Verwendung jeder anderen Verbindung des Beispiels 1 durchgeführt werden.
Process for the preparation of triazinolndoles
In British Patent No. 1,023,720, as -triazino (5,6-b) are indoles of the general formula
EMI1.1
described, in which R1 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, aralkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino or trifluoromethyl radical, R2 is a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, X is an oxygen or sulfur atom or the Is group SO, SO2 or NH3, in which R2 is a hydrogen atom or a methyl group, Z is an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical or a radical of the general formula -AlkOH or -AlkNR4Ro, in which Alk is an unbranched or branched alkylene radical with 2 to 10 carbon atoms and Rr and R, hydrogen atoms or alkyl radicals or
together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring which can also contain other heteroatoms, or Z is a hydrogen atom when X is an oxygen or sulfur atom, or Z is an amino group when the radical X is an NH group, or the XZ radical forms a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which is bonded via the ring nitrogen atom, or the XZ radical is a hydrogen atom. This patent also describes the pharmacologically acceptable salts.
It has been found that those compounds of the aforementioned general formula in which X is the group NR2 and the group Z is the remainder of the general formula AlkOH, in which Alk is a branched alkylene group with 3 to 9 carbon atoms, optionally in the branched or unbranched part is substituted by an aryl radical or another hydroxyl group, have a greater activity against rhinovirus than the corresponding known compounds.
The invention thus provides a process for the preparation of triazinoindoles of the general formula
EMI1.2
in which R1 is a hydrogen or halogen atom or an alkyl, aralkyl, hydroxy, mercapto, alkoxy, alkylthio, nitro, amino, substituted amino or trifluoromethyl radical, R2 is a hydrogen atom or a methyl group and Alk is a branched one Alkylene radical having 3 to 9 carbon atoms denotes which is optionally in the unbranched or branched chain radical, for example is substituted by an aryl radical or a further hydroxyl group, and their pharmacologically acceptable salts.
In connection with the alkylene radical, the term branched chain means a carbon chain which is branched on at least one of the carbon atoms in the straight chain from the nitrogen atom to the hydroxyl group, including a branch on the carbon atom on which the hydroxyl group is located.
Preferred compounds of the invention are those in which the branched alkylene radical contains 4 to 8, in particular 5 to 7, carbon atoms. Particularly preferred compounds contain 5 or 6 carbon atoms in the branched alkylene chain. The radical R is preferably a methyl group.
The salts are derived e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, citric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid and benzoic acid. The compounds of the invention show pronounced activity against rhinovirus.
For the production of medicinal preparations, they can be processed with pharmaceutical excipients with or without additional medicinal substances into tablets, capsules, ointments, intranasal preparations or injection preparations. For oral administration, the preparations contain 100 mg to 1 g per dosage unit and they can be administered 1 to 4 times a day or more. A daily dose in the range from 0.5 to 7 g / day, preferably 1 to 5 g / day can be given. Intranasal preparations are best given as 0.5 to 10% suspensions in the form of a spray or as nasal drops several times a day.
It can be seen that the compounds of the invention constitute a preferred subclass of the compounds described in British Patent Specification No. 1,023,720.
The compounds of the invention can be prepared according to the process described in said British patent specification. E.g. the compounds of the invention can be prepared by reacting an optionally substituted 5 [Hl-as-triazino (5,6-b) indole-3-thione with an amino alcohol of the general formula HNR3AlkOH. The 5 [H] -as-triazino- (5,6-b) indole-3-thiones are identical to the corresponding 3-mercapto derivatives which are disclosed in the British patent. Tautomerism exists between the mercapto group and the thione group. It was found that the compounds are mainly in the thione form, at least in the solid state.
Instead of the thione, it is also possible to use an optionally substituted 3-alkylthio-5- [H] - as-triazino (5, 6- b) indole.
The compounds of the invention can also be prepared by refluxing a 3-chloro-5- [Hl-as-triazino (5,6-b) indole with an amino alcohol of the general formula HNR2 AlkOH in an inert solvent such as toluene. The 3-chlorotriazinoindoles used according to the process are prepared by treating the corresponding 3-hydroxytriazinoindoles, which are disclosed in the British patent, with phosphorus oxychloride in dimethylaniline.
The process according to the invention for the preparation of the triazinoindoles of general formula I.
EMI2.1
and their pharmacologically acceptable salts is characterized in that a triazinoindole of the general formula II
EMI2.2
in which R1 and R have the meaning given above and Y is a chlorine atom or a group SZ in which Z is a hydrogen atom or an alkyl radical, with an amino alcohol of the general formula HNR3AlkOH (III) in which Rn and Alk have the meaning given above , condensed and the compound obtained optionally converted into the salt by reaction with an acid.
The compounds in which R2 is an alkyl or aralkyl radical are prepared either from a compound which already contains such a radical R2 or by alkylating the product having the hydroxyalkylamino group in the 3-position with an alkyl or aralkyl halide by known processes.
Compounds with a given R1 group are obtained from the corresponding isatin compound which already has the corresponding group. However, certain compounds are obtained by chemically converting one R1 group to another group.
E.g. For example, a compound in which the radical R1 is a hydroxyl or thio group can be prepared by cleavage of the corresponding alkoxy or methylthio compound with 48% strength hydrobromic acid.
A compound in which R1 is an amino, alkylamino or dialkylamino group is produced by reacting the corresponding bromine compound with ammonia, an alkylamine or dialkylamine.
An 8-nitro compound can be obtained by nitrating a 3-chlorotriazinoindole with nitric acid and sulfuric acid and then aminating the 3-position.
If appropriate, the basic compounds of the general formula I can be converted into their salts or quaternary ammonium salts by treatment with inorganic or organic acids or quaternizing agents. The acidic compounds of the general formula I can be converted into their salts by reaction with bases.
The examples illustrate the invention.
Example 1 Preparation of 3- (3-H.vdrory-3-methylbutylamino) -5- -methyl-5 [H] -as-triazino (5,6-h) indole
A mixture of 4.2 g of 5-methyl-5 [H] -as-triazino- (5,6-b) indole-3-thione and 6.4 g of 4-amino-2-methyl-2-butanol are 45 Heated to 168 to 1700C in a heating bath for minutes. The bath temperature is then increased to 1800C and the resulting solution is stirred at 170 to 1800C for 4 hours. During this process, hydrogen sulfide develops. The mixture is then left to stand for 63 hours. The semi-solid mass is stirred with 50 ml of water. The undissolved solid is filtered off, washed thoroughly with water and dried at 1000C.
After recrystallization from isopropanol, 3.15 g of the compound are obtained in the form of light yellow rosettes with a melting point of 192 ° to 1930 ° C.
Example 2 Preparation of 3- (3-Hydroxy-2,2-dimethylprnpylamino) -5-methyl -S [H] -as-triazino (5,6-h) itidol
6 g of 5-methyl-5. [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione in 18 g of 3-amino-2,2-dimethylpropanol are heated to 140 to 1500C for 12 hours and stirred, until the evolution of hydrogen sulfide ceases. The suspension is then cooled and poured into water. The crystals are filtered off and dried at 1000 ° C. under reduced pressure. After recrystallization from isopropanol, 3.2 g of the product are obtained in the form of yellow platelets with a melting point of 228 to 228.50C.
Example 3 Preparation of 3- (3-Hydroxybutylamino) -5-methyl--5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole
A solution of 5 g of 5-methyl-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione in 8.2 g of 4-amino-2-butanol is brought to 160 for 5/2 hours in an oil bath heated to 1700C. The crystals which separate out on cooling are stirred with 80 ml of water, filtered off, washed thoroughly with water and dried at 1000C. After recrystallization from a mixture of ethanol and petroleum ether (boiling point 80 to 1000 ° C.), 4.05 g of the product are obtained in the form of light yellow needles with a melting point of 168 to 168.50 ° C.
Example 4
Preparation of 3- (3-Hydroxy-2-metAzyl-2-plles2yl- -propyiFnlirrb-5-methyl-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole
10 g of 5-methyl-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione in 30 g of 3-amino-2-methyl-2-phenylpropanol are heated to 170 ° to 1850 ° C. for 7 hours and stirred until the evolution of hydrogen sulfide ceases. The mixture is then cooled and 85 ml of acetone are added. The crystals which separate out are filtered off, washed with ether and dried at 1000C under reduced pressure. After recrystallization from isopropanol, 5.4 g of the product are obtained in the form of yellow needles with a melting point of.
186.5 obtained to 1880C.
Example 5 Preparation of 3- (3-Hydroxy-3-methylbutylamino) -5- -ncethyl-8-trifluoromethyl-5 [H] -as-triazino (5 -as-triizino'5,6-b) indole
In a flask equipped with a stirrer, 9.0 g (û, 054 mol) of chloroalkyl hydrate in 60 ml of water, 120 g of crystalline sodium sulfate, 8.76 (0.05 mol) of p -trifluoromethyl-N-methylaniline (prepared by reacting p-Trifluoromethylbromobenzene with 5 equivalents of methylamine in the autoclave at 1100C during
8 hours) dissolved in 30 ml of water containing 4.2 ml of concentrated hydrochloric acid and a solution of 11.0 g (0.158 mol) of hydroxylamine. HCI presented in 50 ml of water. The contents of the flask are refluxed and stirred for 4 minutes. After that, that becomes reaction.
mixture cooled and extracted with chloroform. After drying and concentrating the organic solution, 5.5 g (41.5% of theory) of a whitish solid product are obtained which can be used without further purification
Isatin is cyclized.
A mixture of 5.5 g (0.022 mol) of p-trifluoromethyl-N-methyl-isonitrosoacetanilide and 25 ml of concentrated
Sulfuric acid is heated on the steam bath for 10 minutes and then poured onto crushed ice. The orange colored crystals are filtered off. Yield 3.8 g (75.5% of theory). After recrystallization from a
Mixture of ethyl acetate and petroleum ether melt the orange crystals of 5-trifluoromethyl-N-methylisa tin at 131 to 1330C.
A mixture of 3.8 g (0.0165 mol) of 5-trifluoromethyl-N-methylisatin in 150 ml of water, which contains 1.6 g of thiosemicarbazide and 4.6 g of K2CO2, is refluxed for 17 hours. The dark amber solution is filtered, cooled and acidified with glacial acetic acid. The precipitated yellow crystals are filtered off and dried. Yield 4.0 g of crude product (85% of theory). After recrystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide, the compound melts at 274 to 2760C.
A mixture of 2.8 g (0.01 mol) of the obtained 5-methyl-8-trifluoromethyl-5 [H] -as - triazino (5,6-b) indole -3 -thione in 16 ml of 4-amino 2-methyl-2-butanol is heated to 185 to 1900C in an oil bath for 3 hours. The reaction mixture is then poured into cold water and the yellowish product is filtered off. After recrystallization from acetonitrile, 2.2 g of yellow crystals of melting point 210 to 211 ° C. are obtained. Yield 63% of theory.
Example 6
Preparation of 3- (3-hydroxy-3-methylbutylamino) -5- -niethyl-8-fluoro-5 [H] -as-triazino- (5,6-indole
A mixture of 5.8 g (0.0324 mol) of 1-methyl-5-fluoroisatin, 3.25 g (0.0358 mol) of thiosemicarbazide, 5.6 g of anhydrous potassium carbonate and 650 ml of water is refluxed for 5 hours , then cooled, filtered and the filtrate acidified with glacial acetic acid. The precipitated yellow crystals are filtered off, washed with water and dried. 7.6 g of the thione are obtained in quantitative yield of melting point 300 ° to 3050 ° C. (decomposition).
After recrystallization from aqueous dimethylformamide, the analytically pure compound melts at 308 to 3100 ° C. with decomposition.
To a solution of cooled to 0 to 50C
1.17 g (0.005 mol) of the 5-methyl-8-fluoro-5 [H] - -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione obtained in 15 ml of 1N sodium hydroxide solution quickly become 0, with stirring. 4 ml (0.91 g; 0.0064 mol) of methyl iodide were added. After 1 to 2 minutes, crystals separate out. The cooling bath is then removed and the reaction mixture 21; Stirred for hours. The yellow crystals are filtered off, washed with water and dried. Yield 1.15 g (93% of theory). The crude product melts at 208 to 2120C. An analytically pure sample of the 3-methylthio compound is first recrystallized from aqueous acetic acid and then from acetonitrile. Mp 214-2150C.
A mixture of 1.24 g (0.005 mol) of the obtained
3 -Methylthio-5-methyl-8-fluoro-5 [H] -as-triazino (5,6-b) -indole and 1.5 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol are brought to 170 in an oil bath heated to 1800C for 5 hours and stirred.
After cooling, the reaction mixture is mixed with water and the dark brown solid substance is filtered off. The crude product is recrystallized from ethanol using activated charcoal. Yield 1.0 g (66% of theory) of yellowish crystals of melting point 223 to 2240C.
Example 7
Preparation of 3- (3-hydroxy-3-methylbutylamino) -5- -methyl-8-butyl-5 [H] -as-triazino- (5,6-b) indole
A solution of 4.06 g (0.02 mol) of 5-butylisatin in
60 ml of methanol is mixed with 20 ml of 10% strength while stirring
Potassium hydroxide solution in methanol in small portions and quickly mixed with 3.0 ml of dimethyl sulfate. The tem perature of the reaction mixture rises to 350C. The reaction mixture is then stirred for 50 minutes.
The crystallized potassium methyl sulfate is filtered off and the solvent is distilled off from the filtrate under reduced pressure. The remaining red syrup is treated with 100 ml of 3N hydrochloric acid, heated for 5 minutes on the steam bath and then the cooled mixture is extracted three times with a total of 300 ml of ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. Yield 3.55 g (83% of theory) of 1-methyl-5-butylisatin as a red syrup. The compound is used in the next stage without further purification.
A mixture of 3.50 g (0.0161 mol) of the 1-methyl-5-butylisatin obtained, 1.62 g (0.0178 mol) of thiosemicarbazide, 2.8 g of potassium carbonate and 370 ml of water is refluxed for 5 hours and stirred. The cooled reaction mixture is filtered and the filtrate is acidified with glacial acetic acid. The precipitated yellow 5-methyl-8-butyl-5 [H] -as-triazine (5,6-b) indole-3-thione is filtered off with suction and recrystallized from glacial acetic acid. Yield 2.68 g (61% of theory). Mp. 242 to 2440 ° C. (decomposition).
After recrystallization from aqueous dimethylformamide, the analytically pure sample melts at 243 to 2450C (decomposition).
A solution of 5.44 g (0.02 mol) of the 5-methyl-8-butyl-5tH] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione obtained in 60 ml of sodium hydroxide solution and 50 ml of ethanol 1.6 ml (3.62 g; 0.0255 mol) of methyl iodide are added rapidly with stirring. A slightly exothermic reaction ensues and a precipitate forms immediately. After stirring for 2 hours, the crude 3-methylthio compound is filtered off and recrystallized from ethanol with activated charcoal. Yield 4.0 g (70% of theory), melting point 138 to 1390 ° C.
A mixture of 2.86 g (0.01 mol) of the obtained 3-methylthio-5-methyl-8-butyl-5 [EIl - as - triazino (5,6-b) indole and 4.0 ml of 4-amino -2-methyl-2-butanol is heated in a nitrogen atmosphere for 12 hours in an oil bath to 170 ° to 1900 ° C. and stirred. The cooled reaction mixture is poured into 100 ml of water. The crude product crystallizes out on cooling and grinding.
After filtering off, the product is recrystallized from acetonitrile with activated charcoal. Yield 2.2 g (64.5% of theory). Mp. 125 to 1270 ° C.
The alkylation of 5-butyl isatin with phenethyl bromide instead of dimethyl sulfate gives 5-butyl -I-phenethyl isatin which, as the starting material in the process described above, provides the corresponding 5-phenethyltriazinoindole.
Example 8 Preparation of 3- (3-Hydroxy-3-methylbutylamino) -5,8-diniethyl-5 [H] -as-mazino- (5,6-b) indole
2.0 g of 1,5-dimethylisatin, 1.25 g of thiosemicarbazide and 1.94 g of potassium carbonate are refluxed in 400 ml of water for 6 hours. The clear yellow solution is acidified with glacial acetic acid and the precipitated yellow 5,8-dimethyl-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione is filtered off. Fp.
299 to 3010C.
1.32 g of the compound obtained and 15 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol are heated to 1850 ° C. for 4 hours. The clear yellow reaction mixture is diluted with water. Here yellow crystals separate from the mp.
202 to 2040C.
A IternativverfOrez2
5-methylisatin is produced in about 90% yield by the Sandmeyer isonitrosoacetanilide method using the method of Marvel and Hiers, Org. Synth. Coll.
Vol. 1, page 327.
A mixture of 31.3 g of crude 5-methylisatin, 20 g of thiosemicarbazide, 42 g of anhydrous potassium carbonate and 1 liter of water is refluxed for 7 hours and stirred. After boiling for 2 hours, a clear, dark brown solution is obtained. After cooling, the solution is acidified with acetic acid and the compound which has crystallized out is filtered off, washed with water and dried in air and finally at 80 ° C. under reduced pressure. There are 4.0 g of 8-methyl-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione in 810 /, from best in the form of orange crystals with a melting point of 3500C.
54 g of the thione compound obtained in 580 ml of sodium hydroxide solution are rapidly mixed with 20 ml of methyl iodide while stirring. An exothermic reaction takes place and the product separates out within one minute. The reaction mixture is left to stand for 30 minutes. The crystals are then filtered off, washed thoroughly with water and dried. Yield 40.0 g (69.6'7c of theory) of greenish crystals with a melting point of 311 to 3120 ° C. (decomposition).
After recrystallization of a sample from dimethylformamide and finally from a mixture of ethanol and dimethylformamide, the 8-methyl-3-methylthio-5- [H] -as-triazino (5,6-b) indole in the form of yellow rosettes of melting point. 326 to 326.50C (decomposition).
4.8 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) are added to a suspension of 25 g of the 3-methylthio compound in 170 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred for 15 minutes. 7.5 ml of methyl iodide are rapidly added to the orange-brown solution obtained, with vigorous stirring. An exothermic reaction takes place and crystals separate out within a minute. The mixture is left to stand for 20 minutes and then cooled. Then 10 ml of ethanol are added.
The crystals are filtered off and washed with ethanol. The crystals are then slurried with water and filtered off, washed with water and dried. 20.3 g (83.2% of theory) of product are obtained in the form of greenish-blue crystals with a melting point of 191 to 1920C.
After a sample has been recrystallized twice from ethanol and dimethylformamide, the product is obtained in the form of light green needles with a melting point of 195 to 1960 ° C.
A mixture of 24.4 g of 5,8-dimethyl-3-methylthio -5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole and 31 g of 4-amino-2-methyl-2-butanol is used for 18 hours heated in an oil bath to 180 to 1900C and stirred. Methyl mercaptan develops in the process. After cooling, the semi-solid mixture is stirred with 100 ml of cold ethanol. The crystals are filtered off, washed with a little ethanol and dried at 70 ° C. under reduced pressure. 25.75 g (86% of theory) of product with a melting point of 205.5 to 207.50 ° C. are obtained. A sample is recrystallized twice from isopropanol. Light cream-colored needles with a melting point of 206.5 to 2070C are obtained.
Example 9
Preparation of 3-3-hydroxy-3-methylbutylamite) -8- -rnethw-y-5-methyl-5 [} 1 \ -as-triazino (5,6-b) indole
0.5 g of 5-methoxy-N-methylisatin, 0.263 g of thiosemicarbazide and 0.447 g of potassium carbonate are suspended in 100 ml of water and refluxed for 20 hours. After acidification of the clear yellow-orange solution, the 5-methyl-8-methoxy-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione crystallizes in the form of orange crystals with a melting point of 310 to 3120C off.
2.9 ml of methyl iodide are added to a solution, cooled in an ice bath, of 8 g of 5-methyl-8-methoxy-5 [H] -as-triazino (5,6 - b) indole-3-thione in 120 ml of 1N sodium hydroxide solution . After stirring for one hour at room temperature, the green crystals of 3-methylthio-5-methyl-8-methoxy-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole are filtered off. Fp.
164 to 1670C.
7.0 g of the compound obtained are heated to 160 ° C. in 25 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol for 5 hours.
The unreacted alcohol is distilled off under reduced pressure and water is added to the residue. The yellow product is isolated and recrystallized from benzene. The pure compound melts at 184 to 185.50C.
Example 10
Preparation of 3- (3-Hydroxy-3-methylbutylumino) -5- -methvl -8-butoxy-5 [$ -as-triazino (5,6-b) indole
9.6 g of acetic anhydride are added dropwise to a mixture of 16.5 g (0.1 mol) of p-butoxyaniline in 48 ml of benzene and 36 ml of water containing 3.75 g of sodium hydroxide. The temperature is kept between 30 and 350C with an ice bath. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated white crystals are filtered off, washed with cold benzene and dried. 20.3 g (98.8% of theory) of p-butoxyacetanilide with a melting point of 110 to 1120 ° C. are obtained. The compound is used without further purification.
A hot solution of 20.7 g (0.1 mol) of p-butoxyacetanilide in 200 ml of anhydrous toluene is mixed with 4.9 g of sodium amide in small portions over the course of 20 minutes. Ammonia develops here. After refluxing for 2 / hour, 12.6 g (0.1 mol) of dimethyl sulfate are added dropwise. The reaction mixture is refluxed again for 30 minutes and then poured into 200 ml of water. The organic solution is separated off and dried over magnesium sulfate. After evaporation under reduced pressure, 20.5 g (92% of theory) of liquid p-butoxy-N-methylacetanilide are obtained. This compound is immediately saponified in the manner described below.
A solution of 20.5 g (0.092 mol) of the compound obtained in 81 ml of ethanol and 9 ml of water containing 22.5 g of potassium hydroxide is refluxed for 17 hours. The alcohol is distilled off under reduced pressure and the aqueous mixture is extracted with benzene. The benzene solution is dried and evaporated under reduced pressure. 13.3 g of a brown liquid residue remain. After distillation at 96 to 1020 ° C./0.2 torr, 11.3 g (69 ° C. of theory) of p-butoxy-N-methylaniline are obtained.
6.72 g (0.048 mol) of oxalic acid monoethyl ester chloride are added dropwise to a solution of 8.6 g (0.043 mol) of p-butoxy-N-methylaniline in 32 ml of anhydrous benzene containing 3.5 g of anhydrous pyridine.
The mixture is refluxed for 30 minutes, the pyridine hydrochloride is filtered off and the clear filtrate is evaporated under reduced pressure. 14.3 g of a crude yellow residue are obtained. The fraction boiling at 145 to 1500C / 0.5 Torr is collected. 11.3 g (94% of theory) of p-butoxy-N-methyl-N-ethyloxalylaniline are obtained, which is then cyclized to isatin.
A solution of 11.3 g (0.04 mol) of the compound obtained in 46 ml of carbon tetrachloride is mixed with 8.37 g (0.04 mol) of phosphorus pentachloride in portions. The reaction mixture is stirred at room temperature for 45 minutes, the yellowish solution is evaporated under reduced pressure and the viscous residue is poured onto crushed ice. The red oily product is extracted with chloroform and the chloroform extract is dried over magnesium sulfate. After evaporation, 10 g of red liquid 5-butoxy-N-methylisatin are obtained.
9 g (0.038 mol) of the compounds obtained, 3.8 g of thiosemicarbazide in 250 ml of water containing 11.8 g of potassium carbonate, are refluxed for 19 hours. The deep red solution is filtered and acidified with glacial acetic acid. The precipitated orange crystals are filtered off and dried. 6.4 g of 5-methyl-8-butoxy-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole-3-thione are obtained.
Yield 59% of theory. After recrystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide, the compound melts at 251.5 to 253.50C.
A mixture of 6.4 g (0.023 mol) of the compound obtained in 15 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol is heated to 1900 ° C. in an oil bath for 3 hours. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water. Yellow crystals precipitate and are filtered off. From booty 3.05 g (38% of theory). After recrystallization from acetonitrile, the yellowish green needles melt at 140 to 1420C.
Example 11
Preparation of 3- (3-Hydroxv-3-methylbutylamino) -5- -methyl -8-bromo-5 [Hl -a.s-triazino (5,6-b) irSol
A suspension of 2.3 g (0.01 mol) of 5-bromoisatin in 25 ml of methanol is mixed with 10 ml of 10% liter of potassium hydroxide solution in methanol and then with 1.5 ml of dimethyl sulfate while stirring. The mixture is stirred for 45 minutes at room temperature. The white potassium methyl sulfate is filtered off and the clear red filtrate is evaporated under reduced pressure. The solid residue is rubbed with aqueous alcohol. The precipitated crystals are filtered off.
Yield 1.65 g (68.8% of theory) of 5-bromo-N-methylisatin. After recrystallization from ethanol, the deep orange needles melt at 164 to 1660C.
A mixture of 0.5 g (0.002 mol) of the compound obtained, 0.2 g (0.002 mol) of thiosemicarbazide and 0.6 g of potassium carbonate in 25 ml of water is refluxed for 41/2 hours. The solution is filtered while hot, cooled and acidified with glacial acetic acid. 0.55 g of orange-colored crystals are obtained. Crude yield 93% of theory. After recrystallization from a mixture of acetonitrile and methanol, the orange needles of 8-bromo-5-methyl-5 [Hl-as- -triazino (5,6-b) -indole-3-thione melt at 289 to 2910C.
14.5 g (0.049 mol) of the compound obtained in 140 ml of 1N sodium hydroxide solution are mixed with 2.8 ml of methyl iodide. The mixture is stirred for 45 minutes at room temperature. The yellow crystals are filtered off.
Yield 11.8 g (78% of theory). After recrystallization from ethanol, fine yellow needles of the 3-methylthio compound with a melting point of 250 to 2520 ° C. are obtained.
3.1 g (0.01 mol) of the 3-methylthio compound obtained in 22 ml of 4-amino-2-methyl-2-butanol are heated to 135 ° to 1370 ° C. in an oil bath for 21 hours. The reaction mixture is then poured into 250 ml of cold water and the mustard-colored crystals which have crystallized out are filtered off. Yield 3.5 g (96% of theory). After recrystallization from acetonitrile, the yellow needles of the product melt at 195 to 1960C. Loot 75% of the theory.
Example 12
Preparation of 3- (3-Hydroxy-3-niethylbutylamino) -S- -methyl-8-amino-S [H] -as4riazino- (5,6-b) indole
3.0 g (0.0083 mol) of the 8-bromine compound obtained in Example 10 are heated with liquid ammonia in the presence of a small amount of copper and pulverized copper chloride for 7 to 8 hours in a sealed tube at 110.degree. The reaction product is applied to a chromatography column with basic alumina and eluted with a mixture of 95 parts of chloroform and 5 parts of methanol. The desired fraction is evaporated and the product is recrystallized with acetonitrile. Yield 1.05g.
If methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, dimethylamine or dipropylamine are used instead of ammonia, the corresponding 8-methylamino, 8-ethylamino, 8-propylamino, 8-butylamino, 8-dimethylamino or 8-dipropylamino compound is obtained.
Example 13 Preparation of 8-hydroxy-3- (3-hydroxy-3-methylbutyl-amino) -5-diethyl-5 [H] -as-triazino (5,6-h) indole
1.0 g of 5-methyl-8-methoxy-5- [Hl-as-triazino (5,6-b) -indol-3-thione are refluxed in 20 ml of 48% hydrobromic acid for 13 hours in a nitrogen atmosphere . Yellow-orange crystals of 5-methyl-8-hydroxy-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole -3-thione of melting point 312 to 3140 ° C. are obtained.
1.7 g of the compound obtained in 10 ml of 4-amino -2-methyl-2-butanol are heated to 180 ° C. for 3 hours. The product is purified by recrystallization from acetonitrile. M.p. 218-2200C.
Example 14 Production of 3- (3-Hy <iroxy-3-methylbutylaniino) -5- -niethyl-8-nitro-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole
5 g of 5-methyl-as-triazino (5,6-bndol-3-thione are dissolved in 65 ml of 10% strength sodium hydroxide solution and cooled in an ice bath. 30 ml of 30% strength hydrogen peroxide are added dropwise to the red solution while stirring.
As soon as the vigorous reaction has subsided, the yellow mixture is stirred for 50 minutes, then diluted with water and acidified with acetic acid. The yellow crystals of 3-hydroxy-5-methyl-5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole are filtered off and the pyridine is recrystallized. M.p. 3450C.
A mixture of 1.0 g (0.005 mol) of the 3-hydroxy compound, 4.0 ml of phosphorus oxychloride and 2.0 ml of dimethylaniline is refluxed for 45 minutes, cooled slightly and carefully poured onto 75 to 100 g of crushed ice. The brown crystals are filtered off, washed with water, dried and recrystallized from a large amount of ethanol. The 3-chloro-5-methyl -5 [H] -as-triazino (5,6-b) indole of melting point 219.5 to 220.50 ° C. is obtained.
22 ml of concentrated sulfuric acid cooled to OOC are mixed with 1.7 g (0.0077 mol) of the 3-chloro compound obtained and then with 0.45 ml of concentrated nitric acid dropwise. The mixture is stirred for 31/2 hours at OOC and then poured onto 100 g of crushed ice. The precipitated whitish compound is filtered off. Yield 1.5 g (92.5% of theory). After recrystallization from dimethylformamide, 3-chloro-5-methyl-8-nitro-SN-as-triazino- (5,6-b) indole with a melting point of 241 to 2430 ° C. is obtained.
1.3 g (0.005 mol) of the compound obtained and 2.1 g (0.02 mol) of 4-amino-2-methyl-2-butanol in 15 ml of toluene are refluxed for one hour. After cooling, the yellow crystals are filtered off and recrystallized from a mixture of isopropanol and methanol. 1.2 g (71% of theory) amber-colored crystals with a melting point of 259 to 261 ° C. (decomposition) are obtained.
B. Example 15 Obtaining 8-chloro-3 (3-hydroxy-3-methylbutyl amino) -5-methyl-5 [H] -as-mazi'no (5,6-b ndol
A mixture of 3.0 g of 8-chloro-5-methyl-5 [H] -as- -triazino (5,6-b) indole-3-thione and 37 g of 4-amino-2-methyl -2-butanol are heated to 170 to 1800C for 6 hours and stirred. During this process, hydrogen sulfide develops.
The reaction mixture is allowed to cool slowly overnight and the solid product is broken up with 30 ml of water. The crystals are filtered off, washed with 30 ml of water and dried at 70 ° C. under reduced pressure. After recrystallization from isopropanol, the product is obtained in the form of light yellow needles with a melting point of 222 to 2230C.
Example 16
Preparation of 3 - [(1-hydroxymethyl) propylaniino] - -5-diethyl-5 [Hl -s-triazino (5,6-b) indole
A solution of 10 g of 5-methyl-5 [Hl-as-triazino- (5,6-b) indole-3-thione in 45 ml of 2-amino-1-butanol is heated to 160 ° to 1700 ° C. for 5 hours and stirred . The mixture is then cooled and poured into 300 ml of water. After the addition of excess sodium chloride, a dark brown smear is precipitated which solidifies on standing. After recrystallization from benzene, 2.38 g of the product are obtained as yellowish rosettes with a melting point of 176 to 176.50 ° C.
Example 17
Preparation of 3- (2,3-dihydroxypropylamino) -5- -methyl-S [H-as-friazino (5,6-b) indole
A solution of 10 g of 5-methyl-5- [Hj-as-triazino (5,6-b) indole-3-thione in 30 ml of 1-amino-2,3-propanedione is heated to 170 ° to 1900 ° C. for 5 hours until the evolution of hydrogen sulfide ceases. The solution is then cooled and poured into methanol, the crystals are filtered off, washed with methanol and dried at 50 ° C. under reduced pressure. After recrystallization from ethanol, 5.1 g of product are obtained in the form of light yellow rosettes with a melting point of 194 ° to 1950 ° C.
The compounds of the invention have antiviral activity. They are effective against vaccinia and the like. Rhinoviruses and have favorable therapeutic quotients to rhinovirus as shown by the standard tube thinning test; Methods in Drug Evaluation, Mantegassa and coworkers, R.C. Stewart, p. 378 (1966). The therapeutic quotient is defined as the maximum concentration of the compound tolerated by the cultures divided by the minimum concentration that will inhibit cell destruction by the virus. The therapeutic quotients for the respective compounds are given in the table below.
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
Example <SEP> R, <SEP> X-Z <SEP> therapeutic <SEP> quotient <SEP> opposite
<tb> <SEP> Rhinovirus strain
<tb> <SEP> 1059 <SEP> HGP <SEP> 2060
<tb> II
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> NHCH2CH2C-OH <SEP> 500/20 <SEP> 500/20 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5 <SEP> CF3 <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 6 <SEP> F <SEP> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 9 <SEP> OCH3 <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 10 <SEP> OC4H5 <SEP> <SEP> 100/20 <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 11 <SEP> Br <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 12 <SEP> NH <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 13 <SEP> OH <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 14 <SEP> NO <SEP> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> NHCH2C-CH20H <SEP> 500/20 <SEP> 500/4 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3
<tb>
<SEP> CH3
<tb> <SEP> 20/20 <SEP> 500/500
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> NHCH2C-CH2OH <SEP> 500/100
<tb> <SEP> C6H
<tb> <SEP> CH2-CH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 500/100 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> 16 <SEP> H <SEP> NHCHCH2CH3 <SEP> 500/500 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 500/100 <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 17 <SEP> H <SEP> NHCH2CH-CH2OH <SEP> 500 / <4 <SEP> 100/100
<tb>
The compounds also show activity in the standard plate inhibition test against rhinovirus strains 1059, HGP, 2060 and 33342.
Example 18
Manufacture of capsules
300 kg of the compound from Example 1 are ground to a powder which is passed through a sieve with a mesh size of 0.246 mm. This powder is filled into No. 1 hard gelatine capsules so that each capsule contains 300 mg of active ingredient.
Example 19
Manufacture of tablets
3 kg of the compound from Example 1, 300 g of corn starch, 400 g of lactose and 80 g of hydrolyzed gelatin are mixed with one another. Distilled water is then added in such an amount that a moist, coherent mass is obtained. The mass is passed through a sieve with a mesh size of 0.991 mm.
The granulate obtained is dried and then passed through a sieve with a mesh size of 0.833 mm. The granules are dried and mixed with 300 g of corn starch, 800 g of microcrystalline cellulose, 60 g of polyethylene glycol 4000 and 60 g of magnesium stearate.
The mass is compressed in a tablet machine to form tablets of 500 mg each, which contain 300 mg of the active ingredient.
Example 20
Making a nasal suspension
100 g of medium viscosity sodium carboxymethyl cellulose are dissolved in 5 liters of distilled water. When the solution is complete, 20 g of sodium citrate, 13 g of potassium hydrogen phthalate, 0.1 g of thiomersal and 2 ml of eucalyptol are added. The mixture is stirred until everything has gone into solution. Then 500 g of the compound of Example 1 in finely powdered form are slowly dispersed in gel. The volume is made up to 10 liters by adding distilled water.
The formulations given in Examples 18 to 20 can be carried out using any other compound of Example 1.