Procédé de préparation de nouveaux dérivés benzofuranniques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés benzofuranniques de la formule I:
EMI1.1
dans laquelle Rj représente pyridyl-2, pyridyl-3, pyri dyl-4, méthyl-6 pyridyl-2, méthyl-5 pyridyl-2 ou méthyl-5 pyridyl-4, et Ro représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyl ou pipéridinométhyl. Les nouveaux dérivés benzofuranniques de la formule I peuvent être transformés en leurs sels non toxiques.
Les composés définis par la formule I ci-dessus sont préparés, selon l'invention, par chauffage d'un dérivé alcalinométallique, de préférence le dérivé sodique ou potassique, d'un composé de la formule II:
EMI1.2
dans laquelle Rt et R2 ont la même signification que dans la formule I, avec l'acide bromhydrique concentré pour former le composé désiré.
La préparation des produits de départ de formule II peut être représentée de la façon schématiquement illustrée ci-dessous
EMI1.3
Les composés préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques. En particulier, on a trouvé que certains des composés couverts par la formule I, et en particulier le (pyridyl-4)-2 benzofuranne, ont des propriétés qui les rendent capables de réduire ou d'éliminer l'état d'anxiété caractérisant certains troubles d'origine psychogène.
L'art de traiter les troubles d'origine psychogène par la chimiothérapie en est encore à ses débuts. Déjà, il existe un nombre important de médicaments, qui peuvent être classés, sans grande précision toutefois, en plusieurs catégories, mais, dans aucun cas, il n'est possible de décrire leur mécanisme d'action avec certitude. Dans une récente publication, Drugs of Choice 1964/1965 , on peut lire ce qui suit: La notion de créer un état d'esprit calme ou plus tranquille sans provoquer une somnolence marquée est d'origine récente....I1 y a actuellement plus d'une quarantaine de spécialités dont l'utilisation est recommandée en tant que tranquillisants. Celles-ci sont parmi les trois ou quatre agents thérapeutiques les plus généralement prescrits.
Leur popularité ne semble pas décroître et chaque nouveau produit, s'il est efficace, est bientôt prescrit sur une très grande échelle.
Dans les commentaires concernant les spécialités les plus récentes utilisées dans le traitement d'états d'anxiété, Drugs of Choice 1964/1965 déclare, en ce qui concerne le produit très efficace, chlordiazepoxide: Actuellement, le médicament est utilisé pour traiter tous les états d'anxiété, mais au fur et à mesure que l'on acquiert l'expérience, il devient évident que le produit n'est pas actif dans tous les cas, même si l'ensemble des symptômes paraît indiquer l'opportunité d'utilisation du produit.
Le chlordiazepoxide, au même titre que le méprobamate, lorsque ce dernier fit son apparition, n'a pas encore trouvé sa vraie position en thérapeutique.
Le fait que le mode d'action des anxiolytiques en est encore du domaine de l'hypothèse rend impossible pour le médecin de prévoir avec une certitude quelconque si le malade réagira favorablement ou non.
I1 est certain que l'on n'a pas encore trouvé un médicament qui, à lui seul, produira un résultat favorable dans tous les cas. Un traitement efficace doit nécessairement dépendre d'un diagnostic précis et du choix du médicament sélectif approprié. Ceci est une des raisons principales qui explique l'importance numérique croissante des médicaments destinés au traitement des troubles psychiques caractérisés par l'anxiété.
La situation actuelle est parfaitement décrite dans le résumé d'un article intitulé: Le Rôle et l'importance des Nouveaux
Médicaments Psychotropes dans le Traitement des Psy chonévroses , publié dans La Presse Médicale du
17 février 1962, pp. 377-379, lequel se lit en partie comme suit: Les nouveaux médicaments psychotropes enrichissent considérablement notre arsenal thérapeutique.
Ils n'ont pas d'effet curatif, mais simplement symptomatique. Leur action est sélective, variable d'un sujet à l'autre, absente de corrélation exacte entre la posologie
et l'effet clinique, polyvalente, à conséquences secondaires indésirables à certaines doses et à complications
viscérales immédiates diverses. Leur rôle est uniquement
adjuvant des cures de fond.
On ne prétend pas que les composés préparés sui
vant le procédé faisant l'objet de l'invention constituent
la solution totale à l'entièreté des problèmes présentés
par des états d'anxiété, mais on maintient que, lorsqu'on
les utilise de façon sélective suivant la pratique médicale
actuelle, ils offrent certains avantages dans le traitement de troubles d'origine psychogène où prédomine l'anxiété.
Ceci est particulièrement vrai dans le cas du (pyridyl-4)-2 benzofuranne.
Les essais pharmacologiques effectués avec les composés préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention, et plus spécialement avec le (pyridyl-4)-2 benzofuranne ont montré que ces composés exercent une activité dépressive sans provoquer la période initiale d'excitation, caractéristique de la plupart des dépressifs. On a trouvé que les composés de l'invention, et plus particulièrement le (pyridyl-4)-2 benzofuranne, antagonisent les effets des excitants tels que l'amphétamine et la morphine ainsi que l'action excitante des antidépressifs. D'autre part, on a constaté que les composés préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention potentialisent l'action cortico-hypnotique des barbituriques. L'étude pharmacologique a également révélé que ces composés ne possèdent pas de propriétés hypnotiques, anticonvulsives ou myorelaxantes.
En clinique, on a effectué des essais avec le (pyridyl4)-2 benzofuranne dans un nombre de cas très variés de perturbations psychiques, ce qui a permis de conclure que l'activité principale du composé est celle d'un anxiolytique.
En outre, on a observé que le composé ne potentialise pas l'action des neuroleptiques et que, quoiqu'il ne puisse pas être considéré comme hypnotique dans le vrai sens du terme, il tend, grâce à ses propriétés anxiolytiques, à faciliter le sommeil naturel.
Une étude pratiquée avec les composés préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention semble indiquer que l'activité de ceux-ci s'exerce entre le thalamus et le cortex cérébral, de sorte que les impulsions transmises du thalamus au cortex cérébral soient freinées avec, comme résultat, que la réaction cérébrale aux stimulations externes est atténuée, conduisant à une diminution de l'excitabilité, de l'hyperémotivité et de l'anxiété.
Lorsqu'il s'agit d'utiliser à des fins thérapeutiques les composés préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention, ceux-ci seront en règle générale administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant comme principe actif un des composés en question, soit sous forme de base libre, soit sous forme de sel non toxique, dans un excipient pharmaceutique approprié. Celui-ci peut être un des excipients, soit liquide ou solide, couramment utilisés dans la préparation de médicaments prêts à l'usage, tels que le lactose, Amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le chlorure sodique ou l'eau distillée.
Le produit pharmaceutique même peut être préparé pour l'administration orale ou parentérale. Pour l'utilisation thérapeutique, le produit est préparé de préfé
rence sous une forme correspondante au mode d'admi
nistration désiré, par exemple, sous forme de comprimés, dragées ou poudre pour administration par voie orale, ou sous forme de solution stérile contenue dans un récipient scellé, pour l'administration parentérale. La quantité de principe actif utilisée sera calculée de façon qu'une ou plusieurs unités puissent être utilisées suivant le cas à traiter. Par exemple, la forme pharmaceutique
peut contenir de 5 à 250 mu de composé actif.
Les exemples donnés ci-dessous fournissent une illus
tration du procédé selon l'invention ainsi que de la pré
paration des produits de départ.
Exenlple I
On méthyle l'aldéhyde salicylique suivant la méthode décrite par J. Levine et al. dans J. Am. Chem.
Soc., 70, 48 (1930) en vue d'obtenir le méthoxy-2 benzaldéhyde de la manière suivante: dans un ballon de 3 litres à cinq tubulures rodées, équipé d'un réfrigérant ascendant, à double effet, d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et de deux ampoules d'introduction, on introduit 488 g d'aldéhyde salicylique (4 mol.). L'aldéhyde salicylique, maintenu sous agitation, est porté à une température de 1000 C, et on y ajoute une partie d'une solution de 240 g de NaOH (6 mol.) dans 600 ml d'eau jusqu'à apparition d'un précipité correspondant au sel sodique de l'aldéhyde salicylique. Arrivée à ce point, la solution de NaOH restante est additionnée au mélange réactionnel simultanément avec 630g de diméthyl sulfate (5 mol.). La réaction, fortement exothermique, provoque un vigoureux reflux.
Lorsque l'on a complètement ajouté la solution de NaOH et de diméthyl sulfate, la masse réactionnelle est portée à 1000 C pendant une heure. Elle est ensuite refroidie, après quoi, le méthoxy-2 benzaldéhyde résultant est extrait quatre fois, avec 300 ml d'éther, la phase organique est lavée à l'eau et ensuite séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, le solvant est distillé, le résidu huileux, à son tour, est distillé sous vide. Le rendement est de 460,4 g de méthoxy-2 benzaldéhyde. P. Eb. 105-1100 C/15 mm Hg.
Ce composé est réduit par la méthode décrite par
Z. Honi et al. (Chem. Abs. 51, 8671c) pour former l'alcool o-méthoxybenzylique. La méthode est la suivante: 426 g de méthoxy-2 benzaldéhyde (3,13 mol.), 630 mi de méthanol et 309 g d'une solution de formol à 40 o/o sont introduits dans un ballon de 3 litres équipé d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule d'introduction. Le mélange, sous agitation, est chauffé à 600 C, après quoi 376 g d'une solution aqueuse de NaOH à 50 /o y est additionnée goutte à goutte. La réaction étant exothermique, l'addition de la solution de NaOH s'effectue à une cadence telle que la température du milieu se maintienne entre 60 et 650 C.
Cette opération dure environ 45 minutes. La solution est ensuite chauffée pendant 3 heures à une température de 700 C. La plus grande partie du méthanol est distillée en utilisant un bain-marie, et le résidu, dilué avec de l'eau, est extrait au benzène. Si une émulsion se forme, on ajoute une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et filtrée.
Le benzène puis le résidu huileux sont distillés sous pression réduite. Le rendement est de 354 g d'alcool o-méthoxybenzylique. P. Eb. 122-1230 C/15 mm Hg. Pour procéder à la conversion de cet intermédiaire alcoolique en chlorure d'o-méthoxybenzyle, on introduit 320 g de l'alcool o-méthoxybenzylique (2,31 mol.) et 1600ml de benzène anhydre dans un ballon équipé d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule d'introduction. La solution est refroidie aux environs de 00 C au moyen d'un bain de glace, après quoi 360 g de chlorure de thionyl (3 mol.) sont additionnés sur une période de 3 heures et sous agitation. La température interne est maintenue entre 0 et 50 C. La solution est ensuite portée au repos pendant 15 heures et puis chauffée à 500 C pendant deux heures.
On la lave ensuite trois fois avec 800 ml d'eau, trois fois avec 600 ml d'une solution aqueuse à 10 o/o de NaHCOs et trois fois avec 800 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et filtrée. Le benzène est distillé sous pression réduite et le résidu huileux, qui est distillé sous vide, donne 273,3 g de chlorure d'o-méthoxybenzyle. P. Eb. 100-1020 vu/15 mm Hg.
Ce chlorure est ensuite transformé en méthoxy-2 phénylacétonitrile en suivant la méthode décrite par R.
Pschorr et al. (Berichte, 33, 166, 1900). L'on procède de la manière suivante: 258 g de cyanure de sodium finement pulvérisé et 2500ml de diméthylformamide sont introduits dans un ballon de 6 litres, équipé d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule d'introduction. Tandis que l'on maintient une vigoureuse agitation, on ajoute, sur une période de 30 minutes, au mélange ainsi formé, une solution de 270 g de chlorure d'o-méthoxybenzyle dans 760ml de diméthylformamide. Sous agitation, on porte cette solution à une température de 500 C pendant environ 1 heure, et la maintient à cette température pendant 4 heures environ. Sous pression réduite et toujours sous agitation, on distille 3 litres de diméthylformamide. Le résidu est versé dans 3,5 litres d'eau glacée.
Le nitrile, qui précipite, est filtré, lavé à l'eau, centrifugé et séché sous vide sur P2O5. Le rendement réactionnel est de 232 g de méthoxy-2 phénylacétonitrile. P. F. 70.710 C.
Pour transformer le nitrile en un dérivé sodique de l'a-cyano-o-méthoxybenzyl pyridyl-4 cétone, on utilise la méthode décrite par Schmutz et al. dans Helvetica
Chim. Acta, 78, 620-626, 1953. 390ml de dioxanne et 45 g d'hydrure de sodium à 50 oxo (0,94 mol.) sont introduits dans un ballon de 2 litres à trois tubulures, équipés d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique, d'une ampoule d'introduction et d'un réfrigérant ascendant terminé par un tube à Caca,. Le milieu réactionnel est porté à 800 C sous agitation, après quoi, la source de chaleur ayant été mise hors circuit,
un mélange de 111 g de méthoxy-2 phénylacétonitrile (0,75 mol.) et de 163 g de l'ester éthylique de l'acide pyridine carboxylique-4 (1,08 mol.) est ajouté goutte à goutte pendant environ 90 minutes. La réaction étant exothermique, la température atteint 950 C, et la solution qui mousse est alors maintenue à 800 C pendant 3 heures. On refroidit et 1200 ml d'éther de pétrole (P. Eb. 40/600 C) sont additionnés. Le mélange résultant est filtré sur plaque frittée et le résidu est lavé avec environ 500 ml d'éther de pétrole, essoré à fond et séché sur P2O0 dans un dessiccateur sous vide. On obtient 262 g du dérivé sodé de l'u- cyano-o.méthoxybenzyl pyridyl-4 cétone.
Les 262 g du dérivé sodé de l'a-cyano-o-méthoxy- benzyl pyridyl-4 cétone ainsi obtenus sont introduits, en même temps que 2 litres d'une solution d'acide bromhydrique à 48 /o, dans un ballon de 5 litres à une tubulure rodée munie d'un réfrigérant à reflux. On chauffe cette solution 20 heures à reflux. La solution résultante est mélangée sous agitation à du charbon actif, filtrée et le filtrat concentré. On récupère 80 /o d'acide bromhydrique. Le résidu est repris dans l'eau, traité à chaud par du charbon actif et filtré sur plaque Seitz K2. Le filtrat est refroidi et rendu alcalin par de la soude caustique 1 ON dans un bain de glace.
La base brute ainsi obtenue est filtrée, lavée à l'eau et séchée sur P905 dans un dessiccateur sous vide. De cette manière, 55,5 g de (pyri dyl-4)-2 benzofuranne brut sont obtenus, lesquels sont ensuite dissous dans 2 litres d'éther de pétrole (P. Eb.
60-800 C), traités avec du charbon actif et filtrés. On distille approximativement la moitié de l'éther de pétrole et le résidu obtenu cristallise à température ordinaire.
Ces cristaux sont filtrés, lavés sur filtre avec une petite quantité d'éther de pétrole et séché sous vide. On obtient de cette façon 48,5 g de (pyridyl-4)-2 benzofuranne, (P,F, 133.1340 C), ce qui représente un rendement de 33,1 O/o.
Si l'on utilise le mode opératoire décrit ci-dessus, en choisissant les matières appropriées, on peut préparer les composés suivants
(a) (pyridyl-2)-2 benzofuranne P.F. 840 C (éthanol/
eau)
(b) (pyridyl-3)-2 benzofuranne P.F. 800 C (éthanol/
eau) préparés respectivement à partir du dérivé sodique de l'c.- cyano-o-méthoxybenzyl pyridyl-2 (ou -3) cétone obtenu par condensation de l'ester éthylique soit de l'acide pyridine carboxylique-2, soit de l'acide pyridine carboxylique-3 avec le méthoxy-2 phénylacétonitrile.
(c) (pyridyl-3)-2 chloro-5 benzofuranne P.F. 1100 C
(éthanol/eau)
chlorhydrate P.F. 1910 C
(d) (pyridyl-4)-2 chloro-5 benzofuranne P.F. 154O C
(éthanol/eau) préparés respectivement à partir du dérivé sodique de l'o.- cyano-méthoxy-2 chloro-5 benzyl pyridyl-3 (ou -4) cétone obtenu par condensation de l'ester éthylique soit de l'acide pyridine carboxylique-3, soit de l'acide pyridine carboxylique-4 avec le méthoxy-2 chloro-5 phénylacétonitrile (P.F. 60-610C) préparé à partir du méthoxy-2 chloro-5 benzaldéhyde (P.F. 80-81O C) par l'intermédiaire du méthoxy-2 chloro-5 phénylcarbinol (P. Fb. 1041050 C/0,06 mm Hg); P.F. 580 C) et du chlorure de méthoxy-2 chloro-5 benzyle (P. Eb. 137-1390 C/15 mm Hg; P.F. 520 C).
(e) (pyridyl-4)-2 méthyl-5 benzofuranne P.F. 1650 C
(éthanol) préparé à partir du dérivé sodique de l'a-cyano-mé- thoxy-2 méthyl-5 benzyl pyridyl-4 cétone obtenu par condensation de l'ester éthylique de l'acide pyridine carboxylique-4 avec le méthoxy-2 méthyl-5 phényl-acétonitrile (P.F. 1510 C/14 mm Hg) préparé à partir du méthoxy-2 méthyl-5 benzaldéhyde (P.Eb. 130,20 C/12 mm
Hg) par l'intermédiaire du méthoxy-2 méthyl-5 phénylcarbinol (P.Eb. 140-1410 C/lomm Hg) et du chlorure de méthoxy-2 méthyl-5 benzyle (P. Eb. 94-95O C/l 1 mm
Hg).
Exemple 2
Pour préparer le chlorhydrate du (pyridyl-4).2 benzofuranne, on dissout 19,5 g (0,1 mol.) de (pyridyl.4).2 benzofuranne dans 250 ml de tétrahydrofuranne et, dans cette solution, on introduit sous bonne agitation de l'HCl gazeux jusqu'à précipitation complète du chlorhydrate de (pyridyl-4)-2 benzofuranne. On filtre, lave le précipité avec le tétrahydrofuranne, essore à fond et sèche le produit sous vide à une température d'environ 500 C dans une étuve. Le rendement en chlorhydrate brut est de 23 g. Ce chlorhydrate est ensuite recristallisé dans l'éthanol absolu ou dans l'isopropanol. Les cristaux ainsi obtenus sont séchés sous vide dans une étuve à environ 500 C. Le rendement en chlorhydrate pur est de 21,9 g, soit 95 O/o. P.F. 2400 C (Büchi).
En utilisant le même mode opératoire, on peut préparer, par exemple, les sels suivants: - Chlorhydrate du chloro-5 (pyridyl)-4-2 benzofuranne,
P.F. 2300 C (décomposition) (éthanol absolu).
- Chlorhydrate du chloro 5 (pyridyl-3)-2 benzofuranne,
P.F.: 191oC (décomposition) (éthanol absolu ou
isopropanol).
- Dioxalate du pipéridinométhyl-5 (pyridyl-4)-2 benzo
furanne, P.F.: 2030 C (éthanol absolu).
- Chlorhydrate du (méthyl-6 pyridyl-2)-2 benzofuranne.
P.F.: 135 C (décomposition) (éthanol absolu).
Process for preparing new benzofuran derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel benzofuran derivatives of formula I:
EMI1.1
wherein Rj represents pyridyl-2, pyridyl-3, pyri dyl-4, methyl-6 pyridyl-2, methyl-5 pyridyl-2 or methyl-5 pyridyl-4, and Ro represents a hydrogen or chlorine atom or a methyl or piperidinomethyl radical. The new benzofuran derivatives of formula I can be converted into their non-toxic salts.
The compounds defined by formula I above are prepared, according to the invention, by heating an alkalinometallic derivative, preferably the sodium or potassium derivative, of a compound of formula II:
EMI1.2
wherein Rt and R2 have the same meaning as in formula I, with concentrated hydrobromic acid to form the desired compound.
The preparation of the starting materials of formula II can be represented as schematically illustrated below.
EMI1.3
The compounds prepared according to the process which is the subject of the invention have pharmacological properties. In particular, it has been found that some of the compounds covered by formula I, and in particular (pyridyl-4) -2 benzofuran, have properties which make them capable of reducing or eliminating the state of anxiety characterizing certain psychogenic disorders.
The art of treating psychogenic disorders with chemotherapy is still in its infancy. Already, there is a significant number of drugs, which can be classified, however without great precision, in several categories, but, in any case, it is not possible to describe their mechanism of action with certainty. In a recent publication, Drugs of Choice 1964/1965, one can read the following: The notion of creating a calm or calmer state of mind without inducing marked drowsiness is of recent origin .... more than forty specialties whose use is recommended as tranquilizers. These are among the three or four most commonly prescribed therapeutic agents.
Their popularity does not seem to be waning and each new product, if it is effective, will soon be prescribed on a very large scale.
In comments on the newer proprietary medicinal products used in the treatment of anxiety states, Drugs of Choice 1964/1965 states, regarding the highly effective product, chlordiazepoxide: Currently, the drug is used to treat all conditions anxiety, but as more experience is gained, it becomes evident that the product is not active in all cases, even if all the symptoms seem to indicate the advisability of use of the product.
Chlordiazepoxide, like meprobamate, when the latter appeared, has not yet found its true position in therapy.
The fact that the mode of action of anxiolytics is still in the field of hypothesis makes it impossible for the physician to predict with any certainty whether the patient will react favorably or not.
It is certain that a drug has not yet been found which on its own will produce a favorable result in all cases. Effective treatment must necessarily depend on an accurate diagnosis and the choice of the appropriate selective drug. This is one of the main reasons which explains the growing importance of drugs intended for the treatment of mental disorders characterized by anxiety.
The current situation is perfectly described in the summary of an article entitled: The Role and Importance of the New
Psychotropic Drugs in the Treatment of Psy Choneuroses, published in La Presse Médicale du
February 17, 1962, pp. 377-379, which reads in part as follows: New psychotropic drugs add considerably to our therapeutic arsenal.
They do not have a curative effect, but simply symptomatic. Their action is selective, variable from one subject to another, lacking an exact correlation between the dosage
and the clinical effect, polyvalent, with undesirable secondary consequences at certain doses and with complications
various immediate visceral. Their role is only
adjuvant of basic cures.
It is not claimed that the compounds prepared sui
before the method forming the subject of the invention constitute
the total solution to all the problems presented
by states of anxiety, but we maintain that when we
uses them selectively according to medical practice
currently, they offer certain advantages in the treatment of disorders of psychogenic origin where anxiety predominates.
This is particularly true in the case of (pyridyl-4) -2 benzofuran.
The pharmacological tests carried out with the compounds prepared according to the process forming the subject of the invention, and more especially with (pyridyl-4) -2 benzofuran have shown that these compounds exert a depressive activity without causing the initial period of excitement. characteristic of most people with depression. It has been found that the compounds of the invention, and more particularly (pyridyl-4) -2 benzofuran, antagonize the effects of stimulants such as amphetamine and morphine as well as the stimulating action of antidepressants. On the other hand, it has been observed that the compounds prepared according to the process forming the subject of the invention potentiate the cortico-hypnotic action of barbiturates. The pharmacological study also revealed that these compounds do not have hypnotic, anticonvulsant or muscle relaxant properties.
In the clinic, tests were carried out with (pyridyl4) -2 benzofuran in a very varied number of cases of psychic disturbances, which made it possible to conclude that the main activity of the compound is that of an anxiolytic.
In addition, it was observed that the compound does not potentiate the action of neuroleptics and that, although it cannot be considered hypnotic in the true sense of the term, it tends, thanks to its anxiolytic properties, to facilitate sleep. natural.
A study carried out with the compounds prepared according to the process forming the subject of the invention seems to indicate that their activity is exerted between the thalamus and the cerebral cortex, so that the impulses transmitted from the thalamus to the cerebral cortex are slowed down with, as a result, that the cerebral reaction to external stimuli is attenuated, leading to a decrease in excitability, hyperemotivity and anxiety.
When it is a question of using for therapeutic purposes the compounds prepared according to the process forming the subject of the invention, they will as a general rule be administered in the form of a pharmaceutical composition containing as active principle one of the compounds in question, either in the form of the free base or in the form of a non-toxic salt, in a suitable pharmaceutical excipient. This can be one of the excipients, either liquid or solid, commonly used in the preparation of ready-to-use medicaments, such as lactose, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, sodium chloride or distilled water.
The drug product itself can be prepared for oral or parenteral administration. For therapeutic use, the product is preferably prepared
in a form corresponding to the mode of administration
Administration desired, for example, in the form of tablets, dragees or powder for oral administration, or as a sterile solution contained in a sealed container, for parenteral administration. The amount of active principle used will be calculated so that one or more units can be used depending on the case to be treated. For example, the pharmaceutical form
may contain from 5 to 250 mu of active compound.
The examples given below provide an illus
tration of the process according to the invention as well as of the pre
paration of the starting materials.
Example I
Salicylic aldehyde is methylated according to the method described by J. Levine et al. in J. Am. Chem.
Soc., 70, 48 (1930) with a view to obtaining 2-methoxybenzaldehyde as follows: in a 3-liter flask with five ground-jointed nozzles, equipped with a double-acting ascending condenser, a thermometer , a mechanical stirrer and two introductory ampoules, 488 g of salicylic aldehyde (4 mol.) are introduced. The salicylic aldehyde, maintained under stirring, is brought to a temperature of 1000 C, and part of a solution of 240 g of NaOH (6 mol.) In 600 ml of water is added to it until the appearance of a precipitate corresponding to the sodium salt of salicylic aldehyde. At this point, the remaining NaOH solution is added to the reaction mixture simultaneously with 630 g of dimethyl sulfate (5 mol.). The reaction, strongly exothermic, causes vigorous reflux.
When the solution of NaOH and dimethyl sulfate has been completely added, the reaction mass is brought to 1000 ° C. for one hour. It is then cooled, after which, the resulting 2-methoxybenzaldehyde is extracted four times with 300 ml of ether, the organic phase is washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, the oily residue, in turn, is distilled off under vacuum. The yield is 460.4 g of 2-methoxybenzaldehyde. P. Eb. 105-1100 C / 15 mm Hg.
This compound is reduced by the method described by
Z. Honi et al. (Chem. Abs. 51, 8671c) to form o-methoxybenzyl alcohol. The method is as follows: 426 g of 2-methoxybenzaldehyde (3.13 mol.), 630 ml of methanol and 309 g of a 40 o / o formalin solution are introduced into a 3-liter flask equipped with an ascending condenser, a thermometer, a mechanical stirrer and an introductory bulb. The mixture, with stirring, is heated to 600 ° C., after which 376 g of a 50% aqueous NaOH solution is added dropwise thereto. As the reaction is exothermic, the addition of the NaOH solution is carried out at a rate such that the temperature of the medium is maintained between 60 and 650 C.
This operation lasts approximately 45 minutes. The solution is then heated for 3 hours at a temperature of 700 C. Most of the methanol is distilled off using a water bath, and the residue, diluted with water, is extracted with benzene. If an emulsion forms, saturated NaCl solution is added. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
The benzene and then the oily residue are distilled off under reduced pressure. The yield is 354 g of o-methoxybenzyl alcohol. P. Eb. 122-1230 C / 15 mm Hg. To proceed with the conversion of this alcoholic intermediate into o-methoxybenzyl chloride, 320 g of o-methoxybenzyl alcohol (2.31 mol.) And 1600 ml of anhydrous benzene are introduced into a flask equipped with an ascending condenser, a thermometer, a mechanical stirrer and an introductory bulb. The solution is cooled to around 00 ° C. using an ice bath, after which 360 g of thionyl chloride (3 mol.) Are added over a period of 3 hours and with stirring. The internal temperature is maintained between 0 and 50 C. The solution is then brought to stand for 15 hours and then heated at 500 C. for two hours.
It is then washed three times with 800 ml of water, three times with 600 ml of a 10% aqueous solution of NaHCO 3 and three times with 800 ml of water. The organic phase is then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Benzene is distilled off under reduced pressure and the oily residue, which is distilled off under vacuum, gives 273.3 g of o-methoxybenzyl chloride. P. Eb. 100-1020 saw / 15 mm Hg.
This chloride is then converted into 2-methoxyphenylacetonitrile by following the method described by R.
Pschorr et al. (Berichte, 33, 166, 1900). The procedure is as follows: 258 g of finely pulverized sodium cyanide and 2500ml of dimethylformamide are introduced into a 6-liter flask, equipped with an ascending condenser, a thermometer, a mechanical stirrer and an introductory bulb. While maintaining vigorous stirring, a solution of 270 g of o-methoxybenzyl chloride in 760 ml of dimethylformamide is added to the mixture thus formed, over a period of 30 minutes. With stirring, this solution is brought to a temperature of 500 ° C. for approximately 1 hour, and it is maintained at this temperature for approximately 4 hours. Under reduced pressure and still with stirring, 3 liters of dimethylformamide are distilled off. The residue is poured into 3.5 liters of ice water.
The nitrile, which precipitates, is filtered, washed with water, centrifuged and dried under vacuum over P2O5. The reaction yield is 232 g of 2-methoxyphenylacetonitrile. P. F. 70.710 C.
In order to convert the nitrile into a sodium derivative of α-cyano-o-methoxybenzyl pyridyl-4 ketone, the method described by Schmutz et al. in Helvetica
Chim. Acta, 78, 620-626, 1953. 390 ml of dioxane and 45 g of sodium hydride at 50 oxo (0.94 mol.) Are introduced into a 2-liter three-necked flask, equipped with a thermometer, d 'a mechanical stirrer, an introduction funnel and an ascending condenser terminated by a poo tube ,. The reaction medium is brought to 800 ° C. with stirring, after which, the heat source having been switched off,
a mixture of 111 g of 2-methoxyphenylacetonitrile (0.75 mol.) and 163 g of pyridine-4-carboxylic acid ethyl ester (1.08 mol.) is added dropwise over about 90 minutes . The reaction being exothermic, the temperature reaches 950 ° C., and the foaming solution is then maintained at 800 ° C. for 3 hours. Cooled and 1200 ml of petroleum ether (bp 40/600 C) are added. The resulting mixture is filtered on a sintered plate and the residue is washed with about 500 ml of petroleum ether, drained thoroughly and dried over P2O0 in a desiccator under vacuum. 262 g of the sodium derivative of u-cyano-o.methoxybenzylpyridyl-4 ketone are obtained.
The 262 g of the sodium derivative of α-cyano-o-methoxy-benzyl pyridyl-4 ketone thus obtained are introduced, at the same time as 2 liters of a 48% hydrobromic acid solution, into a flask of 5 liters to a ground joint fitted with a reflux condenser. This solution is heated for 20 hours at reflux. The resulting solution is mixed with stirring with activated carbon, filtered and the filtrate concentrated. 80% hydrobromic acid is recovered. The residue is taken up in water, treated hot with activated carbon and filtered on a Seitz K2 plate. The filtrate is cooled and made alkaline with 1 ON caustic soda in an ice bath.
The crude base thus obtained is filtered, washed with water and dried over P905 in a desiccator under vacuum. In this way, 55.5 g of crude (4-pyri-dyl) -2 benzofuran are obtained, which are then dissolved in 2 liters of petroleum ether (P. Eb.
60-800 C), treated with activated carbon and filtered. Approximately half of the petroleum ether is distilled off and the residue obtained crystallizes at room temperature.
These crystals are filtered off, washed on a filter with a small amount of petroleum ether and dried under vacuum. 48.5 g of (4-pyridyl) -2 benzofuran, (P, F, 133.1340 C) are obtained in this way, which represents a yield of 33.1 O / o.
Using the procedure described above, selecting the appropriate materials, the following compounds can be prepared.
(a) (pyridyl-2) -2 benzofuran m.p. 840 C (ethanol /
water)
(b) (pyridyl-3) -2 benzofuran M.P. 800 C (ethanol /
water) prepared respectively from the sodium derivative of c-cyano-o-methoxybenzyl pyridyl-2 (or -3) ketone obtained by condensation of the ethyl ester either of pyridine carboxylic acid-2 or of l pyridine-3-carboxylic acid with 2-methoxyphenylacetonitrile.
(c) (3-pyridyl) -2 5-chloro benzofuran M.P. 1100 C
(ethanol / water)
hydrochloride M.P. 1910 C
(d) (4-pyridyl) -2 5-chloro benzofuran M.P. 154O C
(ethanol / water) prepared respectively from the sodium derivative of o.- cyano-methoxy-2-chloro-5-benzyl pyridyl-3 (or -4) ketone obtained by condensation of the ethyl ester or of pyridine acid carboxylic-3, or pyridine-4-carboxylic acid with 2-methoxy-5-chlorophenylacetonitrile (PF 60-610C) prepared from 2-methoxy-5-chloro benzaldehyde (PF 80-81O C) via 2-methoxy-5-chlorophenylcarbinol (P. Fb. 1041050 C / 0.06 mm Hg); M.p. 580 C) and 2-methoxy-5-chlorobenzyl chloride (m.p. 137-1390 C / 15 mm Hg; m.p. 520 C).
(e) (4-pyridyl) -2 methyl-5 benzofuran M.P. 1650 C
(ethanol) prepared from the sodium derivative of α-cyano-methoxy-2-methyl-5-benzyl-4-pyridyl-ketone obtained by condensation of the ethyl ester of pyridine-carboxylic acid-4 with methoxy-2 5-methylphenyl-acetonitrile (PF 1510 C / 14 mm Hg) prepared from 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde (P.Eb. 130.20 C / 12 mm
Hg) via 2-methoxy-5-methylphenylcarbinol (P.Eb. 140-1410 C / lomm Hg) and 2-methoxy-5-methylbenzyl chloride (P.Eb. 94-95O C / l 1 mm
Hg).
Example 2
To prepare the hydrochloride of (pyridyl-4) .2 benzofuran, 19.5 g (0.1 mol.) Of (pyridyl. 4) .2 benzofuran are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and, in this solution, are introduced under good stirring of the gaseous HCl until complete precipitation of the hydrochloride of (4-pyridyl) -2 benzofuran. Filtered, the precipitate washed with tetrahydrofuran, filtered off and the product dried under vacuum at a temperature of about 500 ° C. in an oven. The yield of crude hydrochloride is 23 g. This hydrochloride is then recrystallized from absolute ethanol or from isopropanol. The crystals thus obtained are dried under vacuum in an oven at approximately 500 C. The yield of pure hydrochloride is 21.9 g, ie 95 O / o. M.p. 2400 C (Büchi).
Using the same procedure, the following salts can be prepared, for example: - 5-chloro (pyridyl) -4-2 benzofuran hydrochloride,
M.p. 2300 C (decomposition) (absolute ethanol).
- Chloro-5 (3-pyridyl) -2 benzofuran hydrochloride,
M.P .: 191oC (decomposition) (absolute ethanol or
isopropanol).
- Piperidinomethyl-5 (4-pyridyl) -2-benzo dioxalate
furan, m.p .: 2030 C (absolute ethanol).
- (6-methyl-2-pyridyl) -2 benzofuran hydrochloride.
M.p .: 135 C (decomposition) (absolute ethanol).