Verfahren zur Herstellung von Äthylenketalen von y-Ketocarbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von Äthylenketalen von y-Ketocarbonsäureestern der Formel:
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worin Rl ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest und R2 einen niedrigen Alkylrest bedeuten, und Mischungen davon aus den entsprechenden niedrigen Alkylestern von fy-Ketocarbonsäuren der Formel:
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worin R1 und R die obigen Bedeutungen haben.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Äthylenketale sind bekannte Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen wie z.B. 5-Benzyl-3-furylmethyl-chrysanthemat mit insektizider Wirkung (vgl. Nature 1967, Feb. 4, Seite 493). Sie sind auch Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln.
Für die Herstellung von cyclischen Äthylenketalen aus den entsprechenden Ketonen hat man sich bisher einer Methode bedient, gemäss welcher man Äthylenglycol und ein Keton in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt und die Ketalisierungsreaktion durch Entfernen des während der Reaktion gebildeten Wassers als azeotropes Gemisch eines organischen Lösungsmittels bewirkt.
Es ist ferner bekannt, dass die obige Methode sich weitgehend anwenden lässt auf Ketone, welche eine Car bonsäureestergruppe aufweisen.
Es wurde aber festgestellt, dass bei der Anwendung dieser Methode für Carbonsäureester mit Ketongruppen in der y-Stellung sich diese Methode für die Erzeugung der gewünschten Äthylenketale von y-Ketocarbonsäure- estern aus den folgenden Gründen nicht eignet:
1) Das als Ketalisierungsmittel verwendete Äthylenglycol greift den niedrigen Alkylester der y-Ketocarbonsäure und den niedrigen Alkylester der Ketalcarbonsäure an, wobei eine Esteraustauschumsetzung stattfindet, dank welcher Mono- und Diglycolester gebildet werden. Das Ausmass des Esteraustausches schwankt von der Struktur des als Ausgangsmaterial verwendeten y-Ketocarbon- säureesters ab.
Wird beispielsweise ein Äthyllävulinat mit Äthylenglycol in Gegenwart eines p-Toluolsulfonsäure Katalysators umgesetzt, während man das System dehydratisiert, indem das gebildete Wasser als azeotropes Gemisch von Benzol und Wasser entfernt, so findet eine Esteraustauschreaktion gleichzeitig mit der Ketalisierungsreaktion statt, so dass man als Hauptprodukt das Äthylenketal von ,ss-Hydroxyäthyllävulinat der Formel III und in geringer Ausbeute das Äthylenketal von Äthyllävulinat der Formel IV erhält.
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Verwendet man einen Ester der B-Phenyllävulinsäure, so ist das Verhältnis des Esteraustausches des besagten Esters mit Äthylenglycol im Falle des Methylesters sehr gross. Beim Äthylester liegt das Esteraustauschverhältnis bei 20 bis 40% und beim Isopropylester bei 10% oder mehr.
2) Wenn die Ketalisierung zunimmt und die Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Ketoesters im Reaktionssystem ca. 5 bis 10% des Ketalesters ausmacht, so schwindet das Ausmass der Ketalisationsreaktion sehr stark, und es ist schwierig, das Ausmass der Esteraustauschreaktion mit dem Äthylenglycol vom Ausmass der Nebenreaktion bezüglich der Bildung von Polyäthylenglycol, welche gleichzeitig mit der Katalisierungsreaktion vor sich geht, zu unterscheiden. Selbst wenn man eine Verringerung der Ausbeute in Kauf nimmt, ist es ausserordentlich schwierig, den Gehalt an als Ausgangsmaterial verwendeten Ketoester niedriger als 5% zu senken.
Hinzu kommt, dass kein grosser Unterschied hinsichtlich des Siedepunktes unter vermindertem Druck im allgemeinen zwischen den Py-Ketocarbonsäureestern und den Äthylenketalen davon festzustellen ist, weswegen eine selektive Abtrennung der gewünschten Ketoester durch Destillation vom industriellen Standpunkte aus unwirtschaftlich ist.
3) Es ist möglich, bis zu einem gewissen Ausmass den Grad des Esteraustausches dank dem Äthylenglykol im Hinblick auf die Angaben 1 zu senken, beispielsweise indem man den Verdünnungsgrad des Reaktionssystems durch Verwendung eines Lösungsmittels erhöht oder indem man die Konzentration des Äthylenglycols im System emiedrigt. Troztdem wird aber das Ausmass der Ketalisierung, welche als hauptsächliche Reaktion anzusehen ist, verringert, wogegen die Reaktionsdauer in starkem Ausmass erhöht werden muss. Auch dieser Versuch hat daher fehlgeschlagen.
Ausser den obigen Feststellungen wurde gefunden, dass r-Ketocarbonsäureester keine nichtcyclische Dialkyl ketalbildungsreaktion und Ketalaustauschreaktion mit sich bringen was normalerweise bei Ketonen der Fall ist.
Wie bereits oben erwähnt, zeigen die y-Ketocarbon säureester bezüglich ihrer Reaktionsfähigkeit ein anderes Verlialten als gewöhnliche Ketone. Es ist daher, selbst bei der Annahme des Konzeptes der üblichen Ketalisierungsmethode von Ketonen schwierig, hervorragend reine Äthylenketale dieser Ester in hohen Ausbeuten bei wirtschaftlichen Vorteilen zu erhalten.
Es wurde ferner gefunden, dass bei der Ketalisierungsreaktion von y-Ketoestern das Ketalbildungsausmass von Ketongruppen unter solchen Bedingungen zunimmt, so dass das Ausmass des Esteraustausches mit Äthylenglycol erhöht wird. Es wurde ferner festgestellt, dass das Ausmass der Ketalbildung von Ketoestern mit Äthylenglycol im wesentlichen 100% erreicht. Bei den bisherigen Methoden ist stets ein Anteil von 10 bis 5% des -Keto- esters nicht zur Umsetzung gelangt.
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Gemäss vorliegender Erfindung wurde nun festgestellt, dass die Monoester der obigen Formel (a) und die Diester der obigen Formel (b) von Äthylenglycol, welche eine Äthylenketalgruppe in der y-Stellung besitzen, in Gegenwart eines primären, einwertigen, niederen Alkohols und in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetallalkoholats mit dem primären, einwertigen, niederen Alkohol leicht einen Esteraustausch eingehen, wobei diese Verbindungen quantitativ in einen Ester des primären, einwertigen, niederen Alkohols umgewandelt werden, ohne dass man zu besonderen Operationen greifen müsste, wie z.B. zur Entfernung von in Freiheit gesetztem Äthylenglycol.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man in Gegenwart eines sauren Katalysators einen niedrigen Alkylester der y-Ketocarbon- säure der Formel:
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worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit Äthylenglycol umsetzt, aus dem Reaktionsgemisch gebildetes Wasser und Alkohol entfernt, um ein Reaktionsgemisch zu erhalten, welches als Nebenprodukte den Äthylenglycolmonoester und/oder den Äthylenglycoldiester vom Äthylenketal der entsprechenden y-Ketocar- bonsäure enthält, und dass man das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem einwertigen, niedrigen Alkohol der Formel R2OH in Gegenwart eines entsprechenden Alkalimetallalkoholats als Katalysator umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren, in welchem die obigen Überlegungen zur Anwendung gelangen, ist wesentlich wertvoller als die bekannte Ketalbildungsmetho- de und zwar aus folgenden Gründen:
1) Die Ketalbildung wird unter solchen Reaktionsbedingungen bewirkt, dass die Esteraustauschreaktion kombiniert vor sich geht, so dass der Reaktionsverlauf sehr schnell und die Reaktionsdauer wesentlich gekürzt wer den können, verglichen mit der bisher verwendeten Methode.
2) Das Ausmass der Ketalformation kann vollständiger bewirkt werden als nach der bisherigen Methode, weshalb man auch reine Ketalester erhalten kann.
3) Bei der bisherigen üblichen Methode ist der Ester, welcher durch Esteraustausch von Äthylenketal von tocarbonsäureester oder Y - Ketocarbonsäureester mit Äthylenglycol erzeugt worden ist, ein Nebenprodukt und, selbst wenn die Umsetzung unter Einhaltung von Massnahmen durchgeführt wird, bei denen eine solche Bildung weitmöglichst verhindert wird, lässt sich eine Senkung der Ausbeute an Ketal des einwertigen Alkoholesters von y-Ketocarbonsäure nicht vermeiden. Beim vorliegenden Verfahren indessen findet sich letztendlich kein Nebenprodukt, weswegen das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute erhalten werden kann.
4) Die Ketalbildung, welche den Esteraustausch wegen des Äthylenglycols begleitet und der nachträgliche Esteraustausch mittels einer katalytischen Menge eines Metallalkoholats in Gegenwart eines niedrigen einwertigen Alkohols kann in einem einzigen Behälter durch blosses nachträgliches Zu geben der verschiedenen Reaktionspartner geschehen. Wird somit das vorliegende Verfahren in grossem Massstabe durchgeführt, so kann dies in einer Stufe geschehen, obwohl man prinzipiell in zwei Stufen arbeiten wird. Jedoch ist keine zusätzliche Apparatur hierfür erforderlich.
Da die Menge an Alkalimetallalkoholat, welche beim vorliegenden Verfahren zur Anwendung gelangt, eine katalytische Menge ist, spielt die Zunahme der Kosten für die Ausgangsmaterialien praktisch keine Rolle.
Das vorliegende Verfahren wird in weiteren Einzelheiten nachstehend erläutert.
Als als Ausgangsmaterialien verwendbare y-Ketocar- bonsäureester kommt jeder niedrige Alkylester dieser Säure in Frage.
Beispiele für die Alkyl- und Aryl- bzw. Heteroarylreste R1 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Furyl und Thienyl.
Beispiele für den niedrigen Alkylrest R2 sind Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl.
Die Methyl- und Äthylester werden bevorzugt.
Die Menge an zu verwendendem Äthylenglycol beträgt theoretisch 2 Mol pro Mol -Ketocarbonsäureester.
Zur Erreichung eines günstigen Resultates müssen sämtliche Ester nicht immer unverzüglich in Äthylenglycolester übergeführt werden. So kann beispielsweise bei der Ketalbildung von Äthyl-8-phenyl-lävulinatester das Ausmass der Ketalbildung ausreichend unter solchen Bedingungen erhöht werden, dass 30 bis 50% Mono- oder Diester vom Äthylenglycol gebildet werden. In manchen Fällen wird man daher das Äthylenglycol in einer Menge von weniger als 2 Mol, jedoch stets in einer Menge von mehr als 1 Mol pro Mol y-Ketocarbonsäureester anwenden. Selbstverständlich kann man mehr als 2 Mol Äthylenglykol je nach der Art des verwendeten y-Keto- esters verwenden.
Als Ketalbildungskatalysator kann man eine Alkylsulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, eine aromatische Sulfonsäure, wie z.B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eine Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure, oder einen ähnlichen sauren Katalysator verwenden.
Die Reaktionstemperatur für die Ketalbildung ist nicht kritisch, doch ist es vorteilhaft, eine etwas höhere Temperatur anzuwenden, als dies im allgemeinen für die Ketalbildung von Ketonen bisher der Fall war. Man wird daher vorzugsweise bei einer Temperatur von 90 bis 2000C arbeiten.
Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens ist die Verwendung eines Lösungsmittels nicht immer nötig, indessen ist es wünschenswert, ein organisches Lösungsmittel zu verwenden, welches bezüglich der Reaktion im Zusammenhang mit der azeotropen Entfernung des im System gebildeten Wassers und einwertigen Alkohols inert ist. Ein geeignetes organisches Lösungsmittel ist ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z.B. Dichlor äthan, welcher zusammen mit Wasser und den niedrigen einwertigen Alkoholen sieden kann, oder ein Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder Xylol, welcher sich auf die Alkalimetallalkoholatkatalysatoren nicht schädlich auswirkt. Im allgemeinen wird aber der Reaktionsverlauf durch die Zugabe eines solchen Lösungsmittels wesentlich gesenkt.
Aus diesem Grunde wird man es als unerwünscht betrachten, das Reaktionssystem durch Zugabe einer grossen Menge an Lösungsmittel zu verdünnen.
Sobald die Ketalbildung bis zu einem gewissen Grade fortgeschritten ist, gibt man dem Reaktionsgemisch, enthaltend das gewünschte Äthylketal vom y-Ketocarbon- säure und Äthylenglycolester oder Äthylglycoldiester, erzeugt durch Esteraustausch des y-Ketocarbonsäureesters, oder Äthylenketal des y-Ketocarbonsäureesters, einen Überschuss eines niedrigen einwertigen Alkohols, z.B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, in wasserfreiem Zustande hinzu. Ferner fügt man ein Alkalimetallalkoholat eines einwertigen Alkohols, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, in einer katalytischen Menge hinzu. Gewöhnlich reicht es, wenn ein solches Alkoholat in einer Menge von weniger als 0,05 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Esters zugesetzt wird. Die Reaktionstemperatur im obigen Falle ist nicht von kritischer Natur und liegt vorzugsweise zwischen 50 und 100 C. Wird beispielsweise im Falle des Ketals des B-Phenyl-lävulinsäureesters das Reaktionssystem auf 800C gehalten, so findet sich der Äthylenglycolester des Ketals nach 30 Minuten praktisch nicht mehr im System.
Sind der Alkoholanteil des als Ausgangsmaterial verwendeten y-Ketocarbonsäureesters, der Alkoholanteil des Alkalimetallalkoholates und der niedrige, einwertige Alkohol verschieden voneinander, so erhält man ein Äthylenketal eines y-Ketocarbonsäureesters in Form einer Mischung mit verschiedenen Alkoholeinheiten in der Estergruppe. Aus diesem Grunde ist es erforderlich, den Alkoholanteil des Alkalimetallalkoholats und des niedrigen, einwertigen Alkohols dem Alkoholanteil des y-Ketocar- bonsäureesters anzupassen.
Die Nachbehandlung ist äusserst einfach, indem man das System entweder als solches oder nach der Entfernung des überschüssigen Alkohols durch Destillation in Wasser zugibt und die gebildete organische Schicht zurückgewinnt und sie unter vermindertem Druck der Destillation unterwirft, wobei ein äusserst reiner Ketalester in hoher Ausbeute erhalten werden kann.
Die Äthylenketalcarbonsäureester, welche in der y Stellung der Estergruppe eine Äthylenketalgruppe haben und verfahrensgemäss anfallen, finden Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Agrochemikalien und Arzneimitteln.
Das Verfahren wird durch das folgende Vergleichsbeispiel und die nachstehenden Beispiele, in denen sämtliche Prozentsätze gewichtsmässig ausgedrückt sind, er läutert.
Vergleichsbeispiel (Allgerneine Methode für die Synthese von üblichen Ketalen)
200 g Äthylen-8-phenyl-lävulinat, 102 g Äthylenglycol, 1 Liter Benzol und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 20 Stunden erhitzt, währendem man oben aus der Fraktionierkolonne Wasser in Form eines azeotropen Gemisches abdestillieren lässt.
Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und hierauf durch Destillation vom Benzol befreit, wobei man 200 g eines rohen Ketalesters erhält. Dieser rohe Ester wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 200 g eines Äthylenketals von Äthyl-8-phenyl-lävulinat erhält, Siedepunkt 125 bis 1 300C/0,2 mm Hg. Das so erhaltene rohe Äthylenketal enthält 5% Äthyl-8-phenyl-lävulinat. Die Ausbeute an Äthylenketal von Äthyl-6-phenyllävulinat, berechnet auf 100o Reinheit, beträgt 72%.
Beispiel I
Eine Mischung, bestehend aus 220 g Äthyl-6-phenyl- -lävulinat. 130 g Äthylenglycol, 100 cm3 Benzol und 1 g p-Toluolsulfonsäure, wird unter Rückfluss erhitzt, wobei man oben aus der Fraktionierkolonne das sich gebildete Wasser und Äthanol als azeotropes Gemisch abdestillieren lässt. Nach 9 Stunden gibt man 150 cm3 wasserfreien Äthylalkohol und hierauf eine Äthanollösung von Natriumäthyiat, hergestellt durch Auflösen und 4 g Natriummetall in 80 cm3 wasserfreiem Äthanol, hinzu und hält das Gemisch während 1 Stunde auf 800C. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 500 cm3 Benzol versetzt und in 3 Liter kaltes Wasser gegossen.
Die gebildete organische Schicht wird hierauf zurückgewonnen und die wässrige Schicht wird mit 200 cm3 Benzol extrahiert und beide organische Schichten hierauf miteinander vereinigt.
Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert, wobei man 255 g eines rohen Äthylenketals von Äthyl-8- -phenyl-lävulinat erhält. Dieses rohe Äthylenketal wird nachträglich unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 250 g eines reinen Produktes vom Siedepunkt 1 30CC/0,2 mm Hg und einer Ausbeute von 95% erhält.
Nach der quantitativen Gaschromatographieanalyse beträgt der Reinheitsgrad des Produktes 98 bis 99% und der Gehalt an nicht umgesetztem Ketoester beträgt 1 bis 2%. Somit beträgt die Ausbeute, berechnet auf einen
Reinheitsgrad von 100%, 93 bis 94%.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 123,8 g Äthyl-lävulinat, 106 g Äthylenglycol, 300 cm3 Benzol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure wird unter Rückfluss während 13 Stunden erhitzt, wobei man ein azeotropes Gemisch (bestehend aus Was ser, Äthanol und Benzol) von einem Siedepunkt von 650C oben an der Fraktionierkolonne entnimmt.
Hierauf wird ein Teil der Reaktionsflüssigkeit herausgenommen und der Gaschromatographieanalyse unterzogen, wobei man eine Benzollösung aus einer Mischung erhält, welche die folgenden Verbindungen enthält: (% Esterportion) (I) Äthyllävulinat 4% (II) Äthylenketal von Äthyllävulinat 29% (III) Äthylenketal von ,+-Hydroxyäthyllävulinat 40% (IV) Äthylenketal von Äthylendilävulinat 26%
Die Flüssigkeit wird weiter zur Reaktion gebracht und, sobald man keine nicht umgesetzte Ketonverbindungen mehr feststellen kann, gibt man eine Äthanollösung von Natriumäthylat, hergestellt durch Auflösen von 2 g Natrium in 51 g wasserfreiem Äthanol, zur Flüssigkeit hinzu und erhitzt das Gemisch während 1 Stunde zum Sieden.
Die weiteren Behandlungen werden in ähnlicher Weise vorgenommen wie in Beispiel 1, wobei man 100 g eines Äthylenketals von Äthyllävulinat vom Siedepunkt 11 1,50C/l2 mm mm Hg erhält.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 30,7 g Äthyl-8-(2-thienyl)-lävuli- nat, 20 cm3 Äthylenglycol, 15 cm3 Benzol und 0,15 g p -Toluolsulfonsäure-monohydrat wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 zur Umsetzung gebracht, wobei man das Äthylenketal von Äthyl-8-(2-thienyl)-lävulinat, 29,1 g, Siedepunkt 120 bis 1250C/0,1 mm Hg, erhält.
Process for the preparation of ethylene ketals from γ-ketocarboxylic acid esters
The present invention relates to a process for the preparation of ethylene ketals from γ-ketocarboxylic acid esters of the formula:
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where Rl is a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl or heteroaryl radical and R2 is a lower alkyl radical, and mixtures thereof from the corresponding lower alkyl esters of p-ketocarboxylic acids of the formula:
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wherein R1 and R have the above meanings.
Some of the ethylene ketals obtainable according to the invention are known intermediates for the preparation of compounds such as e.g. 5-Benzyl-3-furylmethyl-chrysanthemate with insecticidal action (cf. Nature 1967, Feb. 4, page 493). They are also intermediates in the manufacture of medicines.
For the preparation of cyclic ethylene ketals from the corresponding ketones, a method has hitherto been used, according to which ethylene glycol and a ketone are heated in a suitable solvent in the presence of an acidic catalyst and the ketalization reaction is carried out as an azeotropic mixture by removing the water formed during the reaction organic solvent causes.
It is also known that the above method can be largely applied to ketones which have a carboxylic acid ester group.
However, it was found that when using this method for carboxylic acid esters with ketone groups in the y-position, this method is not suitable for the generation of the desired ethylene ketals from y-ketocarboxylic acid esters for the following reasons:
1) The ethylene glycol used as a ketalizing agent attacks the lower alkyl ester of γ-ketocarboxylic acid and the lower alkyl ester of ketalcarboxylic acid, an ester interchange reaction taking place, thanks to which mono- and diglycol esters are formed. The extent of the ester exchange varies depending on the structure of the γ-ketocarboxylic acid ester used as the starting material.
If, for example, an ethyl levulinate is reacted with ethylene glycol in the presence of a p-toluenesulfonic acid catalyst while the system is dehydrated by removing the water formed as an azeotropic mixture of benzene and water, an ester exchange reaction takes place simultaneously with the ketalization reaction, so that the main product is the Ethylene ketal of, s-hydroxyethyl levulinate of the formula III and, in low yield, the ethylene ketal of ethyl levulinate of the formula IV.
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If an ester of B-phenyl levulinic acid is used, the ratio of ester exchange of the said ester with ethylene glycol in the case of the methyl ester is very high. In the case of the ethyl ester, the ester exchange ratio is 20 to 40%, and in the case of isopropyl ester it is 10% or more.
2) When the ketalization increases and the amount of the keto ester used as the starting material in the reaction system is about 5 to 10% of the ketal ester, the extent of the ketalization reaction decreases very much, and it is difficult to reduce the extent of the ester exchange reaction with the ethylene glycol from the extent of the Side reaction with regard to the formation of polyethylene glycol, which takes place at the same time as the catalization reaction, is to be distinguished. Even if one accepts a decrease in the yield, it is extremely difficult to lower the content of the keto ester used as a starting material to less than 5%.
In addition, there is no great difference in boiling point under reduced pressure in general between the py-keto carboxylic acid esters and the ethylene ketals thereof, so that selective separation of the desired keto esters by distillation is uneconomical from an industrial point of view.
3) It is possible, to a certain extent, to lower the degree of ester exchange thanks to the ethylene glycol with regard to the data 1, for example by increasing the degree of dilution of the reaction system by using a solvent or by lowering the concentration of the ethylene glycol in the system. In spite of this, however, the extent of ketalization, which is to be regarded as the main reaction, is reduced, whereas the reaction time has to be increased to a large extent. This attempt has therefore also failed.
In addition to the above findings, it was found that r-ketocarboxylic acid esters do not involve any non-cyclic dialkyl ketal formation reaction and ketal exchange reaction, which is normally the case with ketones.
As mentioned above, the γ-ketocarboxylic acid esters show a different kind of reactivity than ordinary ketones. It is therefore difficult, even assuming the concept of the customary ketalization method of ketones, to obtain extremely pure ethylene ketals of these esters in high yields with economic advantages.
It has also been found that, in the ketalization reaction of γ-keto esters, the extent of ketal formation by ketone groups increases under such conditions, so that the extent of ester exchange with ethylene glycol is increased. It was also found that the extent of ketal formation by ketoesters with ethylene glycol reaches essentially 100%. In the previous methods, a proportion of 10 to 5% of the keto ester has always not been implemented.
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According to the present invention it has now been found that the monoesters of the above formula (a) and the diesters of the above formula (b) of ethylene glycol, which have an ethylene ketal group in the y-position, in the presence of a primary, monohydric, lower alcohol and in the presence a catalytic amount of an alkali metal alcoholate with the primary, monohydric, lower alcohol easily enter into an ester exchange, these compounds being quantitatively converted into an ester of the primary, monohydric, lower alcohol without having to resort to special operations, such as for the removal of released ethylene glycol.
The process according to the present invention consists in that, in the presence of an acidic catalyst, a lower alkyl ester of γ-ketocarboxylic acid of the formula:
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wherein R1 and R2 have the above meanings, reacts with ethylene glycol, removing water and alcohol formed from the reaction mixture in order to obtain a reaction mixture which contains as by-products the ethylene glycol monoester and / or the ethylene glycol diester from the ethylene ketal of the corresponding γ-ketocarboxylic acid, and that the reaction mixture obtained is reacted with a monohydric, lower alcohol of the formula R2OH in the presence of a corresponding alkali metal alcoholate as a catalyst.
The method according to the invention, in which the above considerations are applied, is much more valuable than the known ketal formation method, for the following reasons:
1) The ketal formation is brought about under reaction conditions such that the ester exchange reaction takes place in combination, so that the course of the reaction is very rapid and the reaction time can be significantly shortened compared to the method previously used.
2) The extent of the ketal formation can be effected more completely than by the previous method, which is why pure ketal esters can also be obtained.
3) In the conventional method up to now, the ester which has been produced by ester exchange of ethylene ketal from tocarboxylic acid ester or Y-ketocarboxylic acid ester with ethylene glycol is a by-product and, even if the reaction is carried out in compliance with measures in which such a formation is prevented as far as possible is, a lowering of the yield of ketal of the monohydric alcohol ester of γ-ketocarboxylic acid cannot be avoided. In the present process, however, there is ultimately no by-product, which is why the desired product can be obtained in quantitative yield.
4) The ketal formation, which accompanies the ester exchange because of the ethylene glycol, and the subsequent ester exchange by means of a catalytic amount of a metal alcoholate in the presence of a lower monohydric alcohol can be done in a single container by simply adding the various reactants afterwards. If the present method is carried out on a large scale, this can be done in one stage, although in principle one will work in two stages. However, no additional equipment is required for this.
Since the amount of alkali metal alcoholate used in the present process is a catalytic amount, the increase in the cost of the raw materials is practically irrelevant.
The present method is explained in more detail below.
Any lower alkyl ester of this acid can be used as starting materials for γ-ketocarboxylic acid.
Examples of the alkyl and aryl or heteroaryl radicals R1 are methyl, ethyl, propyl, phenyl, furyl and thienyl.
Examples of the lower alkyl radical R2 are methyl, ethyl, propyl and butyl.
The methyl and ethyl esters are preferred.
The amount of ethylene glycol to be used is theoretically 2 moles per mole of ketocarboxylic acid ester.
In order to achieve a favorable result, all esters do not always have to be converted immediately into ethylene glycol esters. For example, in the ketal formation of ethyl 8-phenyl-levulinate ester, the extent of the ketal formation can be increased sufficiently under such conditions that 30 to 50% mono- or diesters are formed from the ethylene glycol. In some cases, therefore, the ethylene glycol will be used in an amount of less than 2 moles, but always in an amount of more than 1 mole per mole of γ-ketocarboxylic acid ester. Of course, more than 2 moles of ethylene glycol can be used, depending on the type of γ-keto ester used.
As the ketal formation catalyst, one can use an alkyl sulfonic acid, e.g. Methanesulfonic acid, an aromatic sulfonic acid such as e.g. Benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, a mineral acid, e.g. Use sulfuric acid or a similar acidic catalyst.
The reaction temperature for the ketal formation is not critical, but it is advantageous to use a somewhat higher temperature than was generally the case for the ketal formation of ketones up to now. It will therefore preferably work at a temperature of 90 to 2000C.
In practicing the present process, it is not always necessary to use a solvent, but it is desirable to use an organic solvent which is inert to the reaction related to the azeotropic removal of the water and monohydric alcohol formed in the system. A suitable organic solvent is a halogenated hydrocarbon such as e.g. Dichloroethane, which can boil together with water and the lower monohydric alcohols, or a hydrocarbon, e.g. Benzene or xylene, which does not harm the alkali metal alcoholate catalysts. In general, however, the course of the reaction is significantly reduced by the addition of such a solvent.
For this reason, it will be considered undesirable to dilute the reaction system by adding a large amount of solvent.
As soon as the ketal formation has progressed to a certain extent, the reaction mixture containing the desired ethyl ketal of γ-ketocarboxylic acid and ethylene glycol ester or ethyl glycol diester, produced by ester exchange of γ-ketocarboxylic acid ester or ethylene ketal of γ-ketocarboxylic acid ester, is given an excess of a lower one monohydric alcohol, e.g.
Add methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol in an anhydrous state. An alkali metal alcoholate of a monohydric alcohol, e.g. Sodium methylate, sodium ethylate or potassium ethylate, added in a catalytic amount. Usually, it suffices if such an alcoholate is added in an amount of less than 0.05 mol per mol of the ester used as the starting material. The reaction temperature in the above case is not of critical nature and is preferably between 50 and 100 C. If, for example, in the case of the ketal of the B-phenyl-levulinic acid ester, the reaction system is kept at 80 ° C., the ethylene glycol ester of the ketal is practically no longer found after 30 minutes in the system.
If the alcohol content of the γ-ketocarboxylic acid ester used as starting material, the alcohol content of the alkali metal alcoholate and the lower, monohydric alcohol are different from one another, an ethylene ketal of a γ-ketocarboxylic acid ester is obtained in the form of a mixture with different alcohol units in the ester group. For this reason it is necessary to adapt the alcohol content of the alkali metal alcoholate and the lower, monohydric alcohol to the alcohol content of the γ-ketocarboxylic acid ester.
The aftertreatment is extremely simple in that the system is added either as such or after the excess alcohol has been removed by distillation in water and the organic layer formed is recovered and subjected to distillation under reduced pressure, an extremely pure ketal ester being obtained in high yield can.
The ethylene ketal carboxylic acid esters, which have an ethylene ketal group in the y position of the ester group and are obtained according to the process, are used as intermediates for the production of agrochemicals and pharmaceuticals.
The method is illustrated by the following comparative example and the following examples in which all percentages are expressed by weight.
Comparative example (general method for the synthesis of common ketals)
200 g of ethylene-8-phenyl-levulinate, 102 g of ethylene glycol, 1 liter of benzene and 1 g of p-toluenesulfonic acid are mixed together. The mixture is heated under reflux for 20 hours, while water is allowed to distill off from the top of the fractionating column in the form of an azeotropic mixture.
After cooling, the reaction mixture is washed with 200 cm 3 of a 5% strength aqueous sodium carbonate solution, then dried and then freed from benzene by distillation, 200 g of a crude ketal ester being obtained. This crude ester is distilled under reduced pressure, 200 g of an ethylene ketal of ethyl 8-phenyl levulinate being obtained, boiling point 125 to 1300 ° C./0.2 mm Hg. The crude ethylene ketal thus obtained contains 5% ethyl 8-phenyl -levulinate. The yield of ethylene ketal from ethyl 6-phenyl levulinate, calculated to a purity of 100 °, is 72%.
Example I.
A mixture consisting of 220 g of ethyl 6-phenyl-levulinate. 130 g of ethylene glycol, 100 cm3 of benzene and 1 g of p-toluenesulfonic acid are heated under reflux, the water and ethanol formed being distilled off as an azeotropic mixture from the top of the fractionating column. After 9 hours, 150 cm3 of anhydrous ethyl alcohol and then an ethanol solution of sodium ethyiate, prepared by dissolving and 4 g of sodium metal in 80 cm3 of anhydrous ethanol, are added and the mixture is kept at 80 ° C. for 1 hour. After cooling, the mixture is mixed with 500 cm3 of benzene and poured into 3 liters of cold water.
The organic layer formed is then recovered and the aqueous layer is extracted with 200 cm3 of benzene and both organic layers are then combined.
The organic layer is dried with anhydrous sodium sulfate and the benzene is distilled off to give 255 g of a crude ethylene ketal of ethyl 8-phenyl levulinate. This crude ethylene ketal is subsequently distilled under reduced pressure, 250 g of a pure product having a boiling point of 130cc / 0.2 mm Hg and a yield of 95% being obtained.
According to the quantitative gas chromatography analysis, the purity of the product is 98 to 99% and the content of unreacted keto ester is 1 to 2%. Thus, the yield calculated for one is
100% purity, 93 to 94%.
Example 2
A mixture of 123.8 g of ethyl lävulinat, 106 g of ethylene glycol, 300 cm3 of benzene and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid is heated under reflux for 13 hours, an azeotropic mixture (consisting of water, ethanol and benzene) of a boiling point of 650C at the top of the fractionation column.
A portion of the reaction liquid is then taken out and subjected to gas chromatography analysis to obtain a benzene solution from a mixture containing the following compounds: (% ester portion) (I) ethyl levulinate 4% (II) ethylene ketal of ethyl levulinate 29% (III) ethylene ketal of , + - Hydroxyethyl levulinate 40% (IV) Ethylene ketal from Äthylendilävulinat 26%
The liquid is made to react further and, as soon as you can no longer detect any unreacted ketone compounds, an ethanol solution of sodium ethylate, prepared by dissolving 2 g of sodium in 51 g of anhydrous ethanol, is added to the liquid and the mixture is heated for 1 hour Boil.
The further treatments are carried out in a similar manner as in Example 1, 100 g of an ethylene ketal of ethyl levulinate having a boiling point of 11 1.50 C / 12 mm mm Hg being obtained.
Example 3
A mixture of 30.7 g of ethyl 8- (2-thienyl) levulinate, 20 cm3 of ethylene glycol, 15 cm3 of benzene and 0.15 g of -toluenesulfonic acid monohydrate is reacted in a manner similar to that in Example 1, whereby the ethylene ketal of ethyl 8- (2-thienyl) levulinate, 29.1 g, boiling point 120 to 1250C / 0.1 mm Hg, is obtained.