Verfahren zur Herstellung von 1', 2', 4', 5'"Tetrahydrospiro [1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol]
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro [1,3- benzodioxol-2,3¯ipyrrol;l der Formel I.
Erfindungsgemäss gelangt man zu der neuen Verbindung der Formel I, indem man von 1'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro [1 3-benzodioxol- 2,3'-pyrrol] der Formel II die Benzylgruppe abspaltet.
Aus der freien Base lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Vorzugsweise erfolgt die Abspaltung der Benzylgruppe aus der Verbindung der Formel II durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur (z. B. 5 atm./50 C); als Lösungsmittel verwendet man z. B. niedere Alkanole wie Äthanol.
Nach beendeter Wasserstoffaufnehme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein, wobei die Verbindung der Formel I als Rückstand verbleibt.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I kann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. bildet sie stabile, wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Die als Ausgangspunkt benötigte Verbindung der Formel II ist ebenfalls neu. Sie kann z. B. folgendermassen hergestellt werden:
Man setzt Brenzcatechin in alkalischem Milieu (z. B. in äthanolischer Natriumäthylatlösung) mit niederen Dialkylestern der Dibrombernsteinsäure (Formel III) um, wobei Verbindungen der Formel IV entstehen. Hieraus erhält man die Verbindung der Formel II durch Erhitzen mit Benzylamin und anschliessende Reduktion des erhakenen N-Benzyl-spiro-succinimids der Formel V mittels Lithfiumaluminiumhydrid. Durch Reduktion der Verbindungen IV mittels Lithiumaluminiumhydrid gelangt man zu dem Carbinol der Formel VI. Verbindungen der Formel VII, worin die Symbole X je für einen Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, erhält man, indem man das entsprechende Carbinol der Formel VI in reaktionsfähige Ester überführt, z.
B. mittels Methan- oder Benzol-sulfonylchlorid, Thionylchlorid, Phosphortribromid usw. Erhitzt man die Verbindungen der Formel VII mit einem Überschuss von Benzylamin, so erhält man die Verbindung der Formel II.
Die erfindungsgemäss hergestellte Spiroverbindung der Formel I ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden, wird aber von der allgemeinen Definition einer Gruppe von Spiroketalen, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung basisch substituierter Butyrophenone verwendet werden können, umfasst. Sie zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigt sie ausgeprägte antidepressive Wirkungen und einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem, wie dies aus Tierversuchen, insbesondere an Ratten und Mäusen, hervorgeht.
Sie entfaltet einen starken Antagonismus gegenüber der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie sowie einen ausgeprägten Antagonismus gegen, über der Reserpin-hypothermie, potenziert die durch DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanti) hervorgerufene Erregung und zeigt auch in anderen Versuchsanordnungen, welche zum Nachweis antidepressiver Wirkungen geeignet sind, günstige Resultate. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindung liegt darin, dass sie bei peroraler Verabreichung etwa gleich intensiv wirksam ist wie bei parenteraler Verabreichung.
Die Verbindung entfaltet nur eine schwache anticholinergisehe Aktivität und zeigt lediglich eine vorübergehende Wirkung auf das cardiovasculäre System; sie dürfte daher von unerwünschten peripheren Nebenwirkungen, wie sie bei Antidepressiva auftreten, weitgehend frei sein.
Die neue Spiroverbindung der Formel I soll in der Psychiatrie Verwendung finden, insbesondere zur medikamentösen Therapie von endogenen, exogenen und reaktiven Depressionen sowie von verschiedenen Angstzuständen und psychosomatischen Erscheinungen, welche eine antidepressive Behandlung wünschbar erscheinen lassen.
Als Heilmittel kann die neue Verbindung der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Talk, Maisstärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Sorbinsäure usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungsmittel, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro [1 3-benzodioxol-
2,3'-pyrrol]
71 g 1'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro[1 3- benzodioxol-2,3'7pyrrol], gelöst in 150 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 7 g eines Palladiumkatalysators (10 0/0 auf Kohle) unter 5 atm. bei 50 C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89-91 C/0,25mmHg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245-246" C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 2-Äthoxycarbonyl-1,3-benzodioxol- 2-essigsäureäthylester
Man löst 124,3 g Natrium in 3 lt abs. Äthanol und gibt innerhalb von 10 Min. eine Lösung von 595 g Brenzcatechin in 800 ml abs. Äthanol zu, wobei eine graue Suspension entsteht; diese wird tropfenweise mit einer Lösung von 896 g mes*Dibronbernsteinsäuredi- äthylester in 2,2 lt abs. Äthanol versetzt.
Man rührt die Suspension während 16 Std. bei 100C C (Badtemperatur), lässt abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Natriumbromid ab und entfernt aus dem Filtrat das Äthanol am Vakuum. Der dunkelbraune Rückstand wird in 1,5 lt Äther aufgenommen und 4 mal mit je 1 lt Wasser und 4 mal mit je 1 lt 2 N Natronlauge geschüttelt; der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Äthers bleibt die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben Öls zurück und wird durch Destillation bei 130-1370 C/0,15 mm Hg gereinigt.
b) 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl1,3-benzodioxol
Man suspendiert 71 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 lt Tetrahydrofuran und tropft unter Kühlung eine Lösung von 150 g 2-Athoxy carbonyl-1,3-benzodioxol- 2-essigsäureäthylester in 150ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird 18 Std. auf 800 C (Badtemperatur) erhitzt und hierauf tropfenweise mit Wasser versetzt; man filtriert vom Niederschlag ab und entfernt aus dem Filtrat das Tetrahydrofuran am Vakuum, wobei man als Rückstand ein rotes Öl erhält. Durch Verteilung zwischen Chloroform und Wasser erhält man einen Chloroformextrakt, welcher über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft wird, wobei die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben Öls zurückbleibt; durch Hochvakuumdestillation erhält man ein farbloses Öl vom Sdp. 163-1670 C/0,2 mm Hg.
c) 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2 methans ulfonyloxymethyl-l ,3-benzodioxol
Man löst 126 g 2-(2WHydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl- 1,3-benzodioxol in 350 ml Chloroform, versetzt mit einer Lösung von 130 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform und gibt unter Kühlung tropfenweise eine Lösung von 142 g Methansulfonylchlorid in 150ml Chloroform zu. Die Lösung wird mit weiteren 400 ml Chloroform versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 3 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Man trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat zur Trockne ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als kristalliner Rückstand, welcher aus Äther-Petroläther umkristallisiert wird; Smp. 101-102 C.
d) 1'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro [1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol]
159 g 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl) 2methansulfonyloxymethyl- 1,3-benzodioxol werden zusammen mit 245 g Benzylamin 2,5 Std. auf 150"C (Badtemperatur) erhitzt. Die noch heisse Lösung wird auf 500 ml Wasser gegossen und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Man trocknet den Chloroformextrakt über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand am Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159-163 C/0,25 mm Hg übergeht.
EMI2.1
EMI3.1
Process for the preparation of 1 ', 2', 4 ', 5' "Tetrahydrospiro [1,3-benzodioxole-2,3'-pyrrole]
The present invention relates to a process for the preparation of the previously unknown 1 ', 2', 4 ', 5'-tetrahydrospiro [1,3-benzodioxole-2,3¯ipyrrole; l of the formula I.
According to the invention, the new compound of the formula I is obtained by removing the benzyl group from 1'-benzyl-1 ', 2', 4 ', 5'-tetrahydrospiro [13-benzodioxole-2,3'-pyrrole] of the formula II splits off.
Acid addition salts can be prepared from the free base in a known manner and vice versa.
The benzyl group is preferably split off from the compound of the formula II by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, preferably at slightly elevated pressure and elevated temperature (e.g. 5 atm./50 ° C.); as a solvent is used, for. B. lower alkanols such as ethanol.
When the hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated, the compound of the formula I remaining as a residue.
The compound of the formula I prepared according to the invention can be isolated and purified by known methods. With inorganic or organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, methane, benzene or p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, maleic acid, tartaric acid, etc., it forms stable, water-soluble salts, the preparation of which is also the subject of the present invention.
The compound of formula II required as a starting point is also new. You can z. B. be manufactured as follows:
Pyrocatechol is reacted in an alkaline medium (e.g. in ethanolic sodium ethylate solution) with lower dialkyl esters of dibromosuccinic acid (formula III), compounds of formula IV being formed. The compound of the formula II is obtained therefrom by heating with benzylamine and subsequent reduction of the N-benzyl-spirosuccinimide of the formula V obtained using lithium aluminum hydride. Reduction of the compounds IV by means of lithium aluminum hydride leads to the carbinol of the formula VI. Compounds of the formula VII in which the symbols X each stand for an acid residue of a reactive ester are obtained by converting the corresponding carbinol of the formula VI into reactive esters, e.g.
B. by means of methane or benzene sulfonyl chloride, thionyl chloride, phosphorus tribromide, etc. If the compounds of the formula VII are heated with an excess of benzylamine, the compound of the formula II is obtained.
The spiro compound of the formula I prepared according to the invention has not yet been described in the literature, but is encompassed by the general definition of a group of spiroketals which can be used as intermediates for the preparation of basic substituted butyrophenones. It is characterized by interesting pharmacodynamic properties, so it can be used as a remedy. It shows pronounced antidepressant effects and a stimulating effect on the central nervous system, as shown in animal experiments, especially on rats and mice.
It develops a strong antagonism against the ptosis and catalepsy caused by tetrabenazine as well as a pronounced antagonism against the reserpine hypothermia, potentiates the excitation caused by DOPA (3,4-dihydroxyphenylalanti) and also shows in other test arrangements which demonstrate antidepressant effects are suitable, favorable results. A particular advantage of the new compound lies in the fact that it is approximately as effective when administered orally as when administered parenterally.
The compound displays only weak anticholinergic activity and shows only a transient effect on the cardiovascular system; it should therefore be largely free of undesirable peripheral side effects such as occur with antidepressants.
The new spiro compound of the formula I is to be used in psychiatry, in particular for the drug therapy of endogenous, exogenous and reactive depressions and of various states of anxiety and psychosomatic phenomena which make antidepressant treatment appear desirable.
As a remedy, the new compound of formula I or its water-soluble, physiologically acceptable acid addition salts can be used alone or in suitable pharmaceutical forms such as. B. tablets, dragees, capsules, syrups, injection solutions, etc., can be administered enterally or parenterally. In addition to the usual inorganic or organic, pharmacologically inert auxiliaries such as polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, talc, corn starch, magnesium stearate, stearic acid, sorbic acid, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, sweeteners, colorings, flavorings, etc.
contain.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail but not to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius, without corrections.
Example 1 ', 2', 4 ', 5'-Tetrahydrospiro [1 3-benzodioxol-
2,3'-pyrrole]
71 g of 1'-benzyl-1 ', 2', 4 ', 5'-tetrahydrospiro [1 3-benzodioxole-2,3'7pyrrole], dissolved in 150 ml of ethanol, are added in the presence of 7 g of a palladium catalyst (10 0 / 0 on carbon) below 5 atm. hydrogenated at 50.degree. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is distilled in vacuo, the compound mentioned in the title passing over at 89-91 ° C./0.25 mmHg; their hydrochloride melts at 245-246 "C.
The starting product can be prepared as follows: a) 2-Ethoxycarbonyl-1,3-benzodioxole-2-acetic acid ethyl ester
124.3 g of sodium are dissolved in 3 lt of abs. Ethanol and gives within 10 min. A solution of 595 g of pyrocatechol in 800 ml of abs. Ethanol to, whereby a gray suspension is formed; this is added dropwise with a solution of 896 g of mes * dibronosuccinic acid di-ethyl ester in 2.2 lt of abs. Ethanol added.
The suspension is stirred for 16 hours at 100 ° C. (bath temperature), allowed to cool, the precipitated sodium bromide is filtered off and the ethanol is removed from the filtrate in vacuo. The dark brown residue is taken up in 1.5 liters of ether and shaken 4 times with 1 liter of water each time and 4 times with 1 liter of 2N sodium hydroxide solution each time; the ether extract is dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the ether, the compound named in the title remains in the form of a yellow oil and is purified by distillation at 130-1370 ° C./0.15 mm Hg.
b) 2- (2-hydroxyethyl) -2-hydroxymethyl1,3-benzodioxole
71 g of lithium aluminum hydride are suspended in 2 l of tetrahydrofuran and a solution of 150 g of 2-ethoxy carbonyl-1,3-benzodioxole-2-acetic acid ethyl ester in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with cooling. The mixture is heated to 800 ° C. (bath temperature) for 18 hours, and water is then added dropwise; the precipitate is filtered off and the tetrahydrofuran is removed from the filtrate in vacuo, a red oil being obtained as the residue. Partitioning between chloroform and water gives a chloroform extract which is dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo, the compound mentioned in the title remaining in the form of a yellow oil; a colorless oil with a boiling point of 163-1670 ° C./0.2 mm Hg is obtained by high vacuum distillation.
c) 2- (2-methanesulfonyloxyethyl) -2 methanesulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxole
126 g of 2- (2W-hydroxyethyl) -2-hydroxymethyl-1,3-benzodioxole are dissolved in 350 ml of chloroform, a solution of 130 g of triethylamine in 100 ml of chloroform is added and a solution of 142 g of methanesulfonyl chloride in 150 ml of chloroform is added dropwise with cooling to. The solution is mixed with a further 400 ml of chloroform, stirred overnight at room temperature and then washed 3 times with 500 ml of water each time. The chloroform phase is dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness. The compound named in the title remains as a crystalline residue which is recrystallized from ether-petroleum ether; M.p. 101-102 C.
d) 1'-Benzyl-1 ', 2', 4 ', 5'-tetrahydrospiro [1,3-benzodioxole-2,3'-pyrrole]
159 g of 2- (2-methanesulfonyloxyethyl) 2-methanesulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxole are heated to 150 ° C. (bath temperature) together with 245 g of benzylamine for 2.5 hours. The still hot solution is poured onto 500 ml of water and exhausted with chloroform The chloroform extract is dried over sodium sulfate and filtered, the filtrate is evaporated in vacuo and the oily residue is distilled in vacuo, the compound named in the title passing over at 159-163 ° C./0.25 mm Hg.
EMI2.1
EMI3.1