Verfahren zur Herstellung von Pyrazinamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Pyrazinamiden, die durch folgende Strukturformel dargestellt werden können:
EMI1.1
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, insbesondere den salzsauren Salzen, wobei X Wasserstoff, Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder
Jod, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, vorzugsweise diejenige mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B.
Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen und insbesondere Chlor oder
Brom ist, Niederalkylthio und Phenylniederalkylthio,
Niederalkylsulfonyl und Phenylniederalkylsulfonyl,
Niederalkoxy, R3R4N, wobei R3 Wasserstoff oder
Niederalkyl und R4 Niederalkyl oder Phenylnieder alkyl ist, darstellt, wobei, wenn R3 und R4 je Nieder alkyl sind, sie einen heterocyclischen Piperidino- oder
Pyrrolidino-Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden; Y a. Wasserstoff, b. Hydroxy, c. Mercapto, d. Niederalkoxy, e. Niederalkylthio, f. Niederalkyl, oder ein substituiertes Niederalkyl, insbesondere Trifluormethyl, g. Niedercycloalkyl, mit Vorteil ein solches mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B. Cyclo propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, h. einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, i.
Amino, mit Vorteil ein solches der Strukturformel
EMI1.2
worin R5 1. Wasserstoff, 2. Amino oder Mono- oder Diniederalkylamino, 3. Niederalkoxy, 4. Phenyl, 5. grad- oder verzweigtkettiges, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, oder irgendeine der gradkettigen Butyl-, Pentyl- oder Hexylgrup pen, oder cyclisches Niederalkyl (3- bis 6glied rige Ringe) und entweder unsubstituiert oder einen oder mehrere Substituenten enthaltend, wie z. B.
a) Hydroxyl, b) Trifluoralkyl, insbesondere Trifluormethyl, c) einen Cycloalkyl-Substituenten mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Struk tur, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy clopentyl, Cyclohexyl, d) einen Aryl-Substituenten, vorzugsweise Phe nyl oder substituiertes Phenyl, wie zum Bei spiel Niederalkylphenyl, wobei die Alkyl gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Halogenphenyl, wie z. B. Chlorphenyl,
Bromphenyl, Fluorphenyl und dergleichen, oder einen e) heterocyclischen Substituenten, insbesondere Furyl, Pyridyl und
EMI1.3
wobei n eine ganze Zahl vom Wert 4 bis 6 ist, oder einen f) Amino-Substituenten, wie z. B. das unsub stituierte Amino oder Mono- oder Dinieder alkylamino, bei dem die Alkylgruppe(n) 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, 6. Acyl, wie z. B.
Niederalkanoyl, und worin R6
Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; wobei, wenn R5 und R je ein Niederalkyl sind, die Niederalkylgruppen zur Bildung einer cyclischen Struktur mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefügt werden können, wobei sie insbesondese einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden und vorteilhaft mit dem Stickstoffatom ein 1 -Pyrrolidinyl, Piperidino oder Hexahydro- 1 -azepinyl bilden;
;
EMI2.1
worin n mit Vorteil eine ganze
Zahl vom Wert 2 oder 3 ist und R7 und R8 gleich oder ungleich und je Wasserstoff oder Nieder alkyl, wobei, wenn R7 und R8 je Niederalkyl sind, die Niederalkylgruppen zur Bildung einer cycli schen Struktur, insbesondere eines 5- bis 8glied rigen Rings, mit Vorteil eines Morpholino-, 1-Pyr rolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro - 1 - azepinyl-, Octahydro-i-azocinyl- oder 4-Alkyl. 1 -piperazinyl -Radikals und dergleichen, mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, unmittelbar oder durch ein Heteroatom zusammengefügt sein kön- nen, b. -CH-R9, worin R5 ein heterocyclisches Radikal, wie z.
B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl; l-Niederalkyl-2- -pyrrolidinyl, wobei das Niederalkyl mit Vorteil
Methyl oder Äthyl oder dergleichen ist, darstellt, und c. 1-Niederalkyl-3-pyrrolidinyl, wobei das Niederal kyl mit Vorteil Methyl oder Äthyl ist; R1 Wasserstoff oder Niederalkyl; R2 a. Wasserstoff, b. Niederalkyl, insbesondere mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und entweder grad- oder verzweigtkettig, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Pentyl und die verschiedenen verzweigtkettigen
Butyl- und Pentylisomere, sowie substituierte
Niederalkyle, insbesondere diejenigen, bei denen die Substituentengruppe eine heterocyclische Grup pe ist, wie z. B.
Furyl und dergleichen, oder ein
Niederalkoxy oder Diniederalkylamino, zum Pyr rolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro - 1 - azepinyl-, Octahydro- 1 azocinyl., Morpholino-, Piperazinyl oder eines ähnlichen heterocyclischen Substituen ten entweder unmittelbar oder durch ein Hetero- atom, wie z. B. O, S oder N, zusammengefügt sind, c. Niedercycloalkyl, das mit Vorteil 5 oder 6 Koh lenstoffatome im Ring aufweist, wie z. B. Cyclo pentyl oder Cyclohexyl, d.
Aralkyl, insbesondere Phenylniederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten auf weisen kann, die Halogen (insbesondere Chlor,
Brom und Fluor), Niederalkyl (insbesondere mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen) und/oder Niederal koxy (Mit Vorteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen), sein können, wobei die erwähnten Aralkylgruppen z. B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, 2-Phenyl propyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methoxyphenäthyl,
4-Methylbenzyl, 4-Äthylphenäthyl, 3,4,5-Trime thylbenzyl und dergleichen sind, e. eine Acylgruppe, mit Vorteil ein Niederalkanoyl oder Phenalkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, wie z.B.
Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Benzoyl und dergleichen, dar stellt, wobei, wenn R1 und R2 Niederalkyl sind, sie zur Bildung eines 5- oder 6gliedrigen azacyclischen Radikal, wie zum Beispiel eines Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Radikals, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unmittelbar zusammengefügt oder zur Bildung eines 6gliedrigen heterocyclischen Radikals, wie z. B. eines Morpholino-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-Radikals und dergleichen, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom zusammengefügt sein können.
In gewissen Fällen kann es wünschenswert sein, unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und dergleichen ein Salz dieser Verbindungen herzustellen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen diuretische und/oder saluretische Eigenschaften auf und können daher zur Behandlung von mit überschüssiger Flüssigkeitsretention und/oder überschüssiger Natriumretention in Zusam Inenhang stehenden Zuständen verwendet werden.
Die erfindungsgemä ss erhaltenen Produkte können dem Menschen oder Tieren in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, einspritzbaren Präparaten und dergleichen verabreicht werden. Sie können eine oder mehrere der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als einzigen wirklichen Wirk stoff der pharmazeutischen Formel enthalten, oder die neuartige Verbindung oder die neuartigen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen werden mit Vorteil nach Anordnung des Arztes in Dosierungen von etwa 5 mg pro Tag bis etwa 750mg pro Tag oder etwas mehr oder weniger am besten 2 bis 4mal pro Tag verabreicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wobei das eine sich für eine spezifische Verbindung besser eignen mag. In der nachstehenden Beschreibung der Verfahren haben die Radikale X, Y, R, Rt und R2 die oben angegebenen Bedeutungen.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI2.2
wobei X, Y, R, R1 und R2 die obigen Definitionen haben.
Gemäss diesen erfindungsgemässen Verfahren wird ein Pyrazincarbonsäureester II mit einem Amin III umgesetzt. Der Methylester wird nur zur Veranschaulichung gezeigt, da der Ester derjenige gewisser anderer Alkohole, insbesondere niederaliphatischer Alkohole, sein kann.
Die Umsetzung wird mit Vorteil durchgeführt, indem der Ester mit dem Amin vermischt und das Gemisch bei Raumtemperatur gelassen oder 10 Minuten bis 4 Stunden oder länger auf eine Temperatur bis zu 100 C erhitzt wird. Ein Lösungsmittel, wie z. B. ein Alkanol, z. B. Methanol, kann beigefügt werden, oder ein Überschuss am Amin kann als Lösungsmittel verwendet werden. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird gewöhnlich zurückgewonen, indem mit Wasser verdünnt und dann, wenn nötig, abgekühlt wird, um das Produkt zu fällen, das durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden kann.
Die bei diesem Verfahren als Zwischenverbindungen verwendeten Alkyl-3-NR1R2-pyrazinoat-Verbindungen II, ausser denjenigen, bei denen R2 eine Acylgruppe ist, lassen sich durch die Umsetzung eines Alkyl-3-brompyrazinoats mit dem gewählten Amin gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema leicht herstellen:
EMI3.1
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter mässigem Erwärmen und vorzugsweise in Gegenwart eines Niederalkanols durchgeführt werden.
Die bei der obigen Herstellungsweise erforderlichen Alkyl-3-brompyrazinoate IV können aus dem entsprechenden Alkyl-3 -aminopyrazinoat erzeugt werden, indem der Suspension des Alkyl-3-aminopyrazinoat in einem Gemisch von Brom, Bromwasserstoffsäure und Essigsäure eine wässrige Lösung von Alkalinitril bei einer Temperatur von 0-100 C unter Rühren beigefügt wird.
Das Rühren wird etwa 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer unter OO C liegenden Temperatur fortgesetzt, worauf das überschüssige Brom zweckmässig durch die Beigabe eines Alkalibisulfits zerstört wird. Das Produkt wird gewöhnlich durch Filtrieren gesammelt und durch Umkristallisieren gereinigt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Pyrazinamide, insbesondere derjenigen mit einem 3-Acylamino -Substituenten, kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI3.2
wobei X, Y und R die obigen Bedeutungen haben und Rlo Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist.
Die Umsetzung des 4H-Pyrazino-[2,3-d]f1 ,3]-oxazin- -4-ons (Verbindung VI) mit NHaR (Verbindung III) kann gewöhnlich unter Verwendung äquimolarer Mengen der Reaktionsteilnehmer mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol oder Pyridin. Die Umsetzung zur Bildung des 3-Acylamino-Derivats kann bei Raumtemperatur stattfinden, oder es kann die Anwendung von Hitze erforderlich sein. Die Umsetzung ist gewöhnlich in weniger als 30 Minuten zu Ende, doch kann sie auch 1 bis 3 Stunden fortgesetzt werden. Das Produkt kristallisiert gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch und kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
Die 3-Acetamidopyrazinamide (Verbindung VII) können durch Erwärmen mit verdünnter wässriger Säure, wie z. B. Salzsäure, Methansulfonsäure und dergleichen, zu den entsprechenden 3-Aminopyrazinamiden (Verbindung I-A) hydrolysiert werden.
Beispiel 1 N-(2-Morpholinoäthyl)-3-amino-6-brompyrazinamid
5,0g (0,022 Mol) Methyl-3-amino-6-brompyrazinoat werden in 45g (0,35 Mol) 2-Morpholinoäthylamin gelöst. Die erzielte Lösung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann in 150 ml Wasser gegossen und auf 0 bis 50 C abgekühlt. Der feste gelbe Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Das erzielte reine N - (2 - Morpholinoäthyl) - 3 - amino-6-brompyrazinamid ist ein hellgelber Feststoff, der bei 142 bis 1440 C schmilzt. Man erhält 4,8 g (68%) N-(2-Morpholinoäthyl) -3 -amino-6-bromp;/razinamid.
Analyse für C11H,GBrNsO:
Berechnet: C 40,01 H 4,89 N 21,21
Gefunden: C 40,41 H 4,94 N 21,14
Beispiel 2 N- [-3-(4-Methyl- 1-piperazinyll-propyll-3-amino-6- -chlorpyrazinamid
Ein Gemisch von 3,76 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino -o-chlorpyrazinoat und 6 mol (0,04 Mol) 3-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-propylamin wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt, um das Produkt zu fällen, das aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 5,7 g N-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-prnpyl] - 3 - amino-6-chlorpyrazinamid, F = 178 bis 180, 50 C.
Analyse für Cl,H21ClN60:
Berechnet: C 49,91 H 6,77 N 26,87
Gefunden: C 50,07 H 6,85 N 26,88
Beispiel 3 N-(2-Aminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
Ein Gemisch von 3,8 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino -6-chlorpyrazinoat, 4,8 g (0,08 Mol) Äthylendiamin und 25 ml Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wird gesammelt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert; Man erhält 0,8 g N-(2 -Aminoäthyl) - 3 - amino - 6- chlorpyrazinamid, F = 153 bis 1550 C.
Analyse für CTHloClNsO
Berechnet: C 38,98 H 4,67 N 32,48
Gefunden: C 39,15 H 4,68 N 32,00
Beispiel 4
N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
Ein Gemisch von 3,8 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino - 6-chlorpyrazinoat und 6ml 2-Dimethylaminoäthylamin wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt, um das Produkt zu fällen, das aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 3,2 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid, F = 94 bis 960 C.
Analyse für C9Hl4ClN5O:
Berechnet: C 44,35 H 5,79 N 28,74
Gefunden: C 44,11 H 5,26 N 28,68
Beispiel 5 1-Äthyl-2-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidomethyl).
-pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat bzw. 1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und befolgt man sonst das Verfahren von Beispiel 4, so erhält man 1 -Äthyl-2-(3 ,5-diamino- 6-chlorpyrazinamidomethyl) - pyrrolidin.
Beispiel 6 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamd o-6- -chlorpyrazinamid
5,94 g (0,03 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino[2,3- -d][l,3]oxazin-4-on werden in eine Lösung von 3,96g (0,045 Mol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 75 ml Wasser gegeben. Das Produkt fällt rasch aus der anfänglich erzielten Lösung aus und wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 5,0 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acet- amido-6-chlorpyrazinamid, F = 142 bis 1440 C.
Analyse für C11H16C1N5O2:
Berechnet: C 46,23 H 5,65 N 24,51
Gefunden: C 46,60 H 5,69 N 24,52
Beispiel 7
N-(2-Dimeilylaminoäilyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
3 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-chlorpyrazinamid (werden in 50ml Wasser suspendiert und durch die Beigabe von 3,0g Methansulfonsäure gelöst.
Die erzielte Lösung wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und durch die Beigabe von 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei man N-(2-Dimethylaminoäthyl)- 3 -amino- 6-chlorpyrazinamid, F = 94 bis 960 C, erhält.
Ersetzt man das in Beispiel 6 verwendete 2-Methyl -6-chlor-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on durch eine äquimolare Menge folgender Pyrazinooxazinone: Beispiel Nr.
8 2-Methyl- 6-benzylmercapto-4H-pyrazino[2,3 -d]- [1,3Joxazin-4-on
9 2-Methyl-6-methylmercapto-4H-pyrazino[2,3-d]- [1,3Joxazin-4-on 10 2-Methyl-6-methylsulfonyl-4H-pyrazinot2,3 -dj- [1,3oxazin-4-on 11 2-Methyl-6-dimethylamino-4H-pyrazino[2,3-d]- [1 ,3]oxazin-4-on 12 2-Methyl-6-methoxy-4H-pyrazino[2,3-d][l 3]- oxazin-4-on 13 2-Methyl-6-piperidino-4H-pyrazinot2,3-d] [1,3]- oxazin-4-on 14 2-Methyl-6-isopropylamino-4H-pyrazino[2,3-d]- [1,3]oxazin-4-on 15 2-Methyl-6-benzylamino-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]- oxazin-4-on 16 2-Methyl-6-benzylsulfonyl-4H-pyrazino[2,3-d]-
[1,3]oxazin-4-on * und befolgt man das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren, so erhält man: Beispiel Nr.
8 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-benzyl- mercapto-pyrazinamid
9 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-methyl mercapto-pyrazinamid 10 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-methyl sulfonyl-pyrazinamid 11 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-di methylamino-pyrazinamid 12 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-meth oxypyrazinamid 13 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-piperi dino-pyrazinamid 14 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-isopro pylamino-pyrazinamid 15 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-benzyl amino-pyrazinamid 16 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-benzyl sulfonyl-pyrazinamid
Durch Säurehydrolyse der obigen 3-Acetamido-Verbindungen (Beispiele 8 bis 16) nach dem in Beispiel 7 für N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-acetamido-6-chlorpyra- zinamid beschriebenen Verfahren erhält man:
: Beispiel Nr.
17 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3 -amino-6-benzylmer- captopyrazinamid 18 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-methylmer captopyrazinamid 19 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-methylsul fonylpyrazinamid 20 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-dimethyl aminopyrazinamid 21 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-methoxy pyrazinamid * durch Oxydation von 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincar bonsäure in einer 2,5%gen Natriumhydroxydlösung mit einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung und dann Umsetzung des erzeugten Produkts mit Essigsäureanhydrid hergestellt.
22 N(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-pipendino pyrazinamid 23 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-isopropyl aminopyrazinamid 24 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-benzyl aminopyrazinamid 25 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-6-benzylsul fonylpyrazinamid
Beispiel 26
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinumid
In eine Lösung von 9,35 g (0,05 Mol) Methyl-3 -amino-6-chlorpyrazinoat in 250 ml trockenem Methanol werden 11,6g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin gegeben; die Lösung wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 11,2g (83%) N-(2-Diäthylamino äthyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid, F = 58 bis 600 C.
Analyse für C1lHl8NsOCl
Berechnet: C 48,70 H 6,68 N 25,76
Gefunden: C 49,13 H 6,43 N 25,60
Ersetzt man das in Beispiel 26 verwendete Methyl -6-chlor-3-aminopyrazinoat durch eine äquimolare Menge folgender Ester: Beispiel Nr.
27 Methyl-3-amino-5-methylmercapto-6-chlor pyrazinoat 28 Methyl-3-amino-5-hydroxy-6-chlorpyrazinoat 29 Methyl-3-amino-5-mercapto-6-chlorpyrazinoat 30 Methyl-3-amino-5-methylamino-6-chlorpyrazinoat 31 Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyra- zinoat 32 Methyl-3-amino-5-( 1 -methylhydrazino)-6-chlor- pyrazinoat 33 Methyl-3-amino-5-benzylamino-6-chlorpyrazinoat 34 Methyl-3-amino-5-pyrrolidino-6-chlorpyrazinoat 35 Methyl-3-amino-5-allylamino-6-chlorpyrazinoat 36 Methyl-3 -amino-5-(2-hydroxyäthylamino)-6-chlor- pyrazinoat 37 Methyl-3-amino-5-anilino-6-chlorpyrazinoat 38 Methyl-3 -amino-5-(2,2,2-trifluoräthylamino)-6- chlorpyrazinoat 39 Methyl3 -amino-5-(N-methoxy-N-methylamino)- -6-chlorpyrazinoat 40 Methyl-3-amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)
-6-chlorpyrazinoat 41 Methyl-3-amino-5-cyclopropylamino-6-chlorpyra zinoat 42 Methyl-3-amino-6-jodpyrazinoat 43 Methyl-3-amino-6-methylpyrazinoat 44 Methyl-3-amino-5-methylpyrazinoat 45 Methyl-3-amino-5-cyclohexylpyrazinoat 46 Methyl-3-amino-6-cyclohexylpyrazinoat 47 Methyl-3-amino-5-phenylpyrazinoat 48 Methyl-3-amino-6-phenylpyrazinoat 49 Methyl-3-amino-6-p-chlorphenylpyrazinoat 50 Methyl-3-amino-5-furfurylamino-6-chlor pyrazinoat 51 Methyl-3-methylamino-6-brompyrazinoat 52 Methyl-3-piperidino-6-brompyrazinoat 53 Methyl-3-dimethylamino-6-brompyrazinoat 54 Methyl-3-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-brom pyrazinoat 55 Methyl-3-amino-5-propargylamino-6-chlor pyrazinoat 56 Methyl-3-amino-5-äthoxy-6-chlorpyrazinoat 57 Methyl-3-amino-5-p-chloranilino-6-chlorpyra-
zinoat 58 Methyl-3-amino-5-cyclopropylmethylamino-6- -chlorpyrazinoat 59 Methyl-3-amino-5-p-methylbenzylamino-6-c pyrazinoat 60 Methyl-3-amino-5-p-chlorbenzylamino-6-chlor- pyrazinoat 61 Methyl-3-amino-5-o-fluorbenzylamino-6-chlor- pyrazinoat 62 Methyl-3-amino-5-phenäthylamino-6-chlor- pyr2zino2t 63 Methyl-3-amino-5-(D-glucamino)-6-chlorpyra- zinoat 64 Methyl-3-amino-5-(4-methyl- 1 -piperazinyl)-6- -chlorpyrazinoat 65 Methyl-3 -amino-5-(hexahydro- 1 -azepinyl)-6- -chlorpyrazinoat und führt man die Umsetzung wie in Beispiel 26 beschrieben mit Diäthylaminoäthylamin aus, so erhält man:
: Beispiel Nr.
27 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-methylmer- capto-6-chlorpyrazinamid 28 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-hydroxy-6- chlorpyrazinamid 29 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-mercapto-6- chlorpyrazinamid 30 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-methylamino- -6-chlorpyrazinamid 31 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-dimethyl- amino-6-chlorpyrazinamid 32 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(1-methyl- hydrazino)-6-chlorpyrazinamid 33 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-benzylamino- -6-chlorpyrazinamid 34 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-pyrrolidino- -6-chlorpyrazinamid 35 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-allylamino-6- -chlorpyrazinamid 36 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(2-hydroxy-
äthylamino)-6-chlorpyrazinamid 37 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-anilino-6- -chlorpyrazinamid 38 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(2,2,2-trifluor- äthylamino)-6-chlorpyrazinamid 39 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(N-methoxy- -N-methylamino)-6-chlorpyrazinamid 40 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(2-dimethyl- aminoäthylamino)-6-chlorpyrazinamid 41 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-cyclopropyl- amino-6-chlorpyrazinamid 42 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-jodpyrazin- amid 43 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-methyl- pyrazinamid 44 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-methyl- pyrazinamid 45 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-cyclohexyl- pyrazinamid 46 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-cyclohexal- pyrazinamid 47 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-phenyl pyrazinamid 48 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-phenylpyra zinamid 49
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-6-p-chlorphe- nylpyrazinamid 50 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-furfuryl- amino-6-chlorpyrazinamid 51 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-methylamino-6-brom- pyrazinamid 52 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-piperidino-6-brom- pyrazinamid 53 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-dimethylamino-6- brompyrazinamid 54 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(2-dimethylamino- äthylamino) - 6-brompyrazinamid 55 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-propargyl- amino-6-chlorpyrazinamid 56 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-äthoxy-6- -chlorpyrazinamid 57 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-p-chlor- anilino - 6-pyrazinamid 58 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-cyclopropyl- methylamino-6-chlorpyrazinamid 59 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-p-methyl-
benzylamino-6-chlorpyrazinamid 60 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-p-chlorben- zylamino-6-chlorpyrazinamid 61 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-o-fluorben- zylamino-6-chlorpyrazinamid S2 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-phenäthyl- amino-6-chlorpyrazinamid 63 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(D-gluc- aminomethylamino)-6-chlorpyrazinamid 64 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-(4-methyl-1- piperizinyl)-6-chlorpyrazinamid 65 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-hexahydro-1- 1 - -azepinyl-6-chlorpyrazinamid
Beispiel 66
I -Methyl-2-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamido- methyl)pyrrolidin
Ersetzt man das
Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat bzw. l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin und befolgt man sonst das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man 1-Methyl-2-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinami- domethyl)pyrrolidin.
Beispiel 67
1-Äthyl-3-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamido)pyrrolidin Stufe A: Herstellung von l-sthyl-3-aminopyrrolidin
Ein mit einem Rückflusskühler, einem Zuleitungsrohr, einem magnetischen Rührwerk und einem Gaszuleitungsrohr ausgerüsteter 3-Halskolben wird mit 44,19 g (0,3837 Mol) 1-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin und 390ml Chloroform beschickt. Das Gemisch wird unter Rühren und Abkühlung in einem Eisbad mit Salzsäure- gas gesättigt. 69,log (0,575 Mol) Thionylchlorid werden in einem Zeitraum von 40 Minuten tropfenweise bei gefügt, wobei das Rühren und die Kühlung im Eisbad fortgesetzt werden.
Es wird eine weitere Stunde gerührt und abgekühlt, worauf 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck über einem Warmwasserbad entfernt, wobei eine aus l-Äthyl -3-chlorpyrrolidin bestehende dunkle semikristalline Masse zurückbleibt. Ein kleiner Teil dieses Materials wird in Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Picrinsäure behandelt. Das erzielte 1 -Äthyl-2-chlorpyrro- lidinpicrat wird aus Benzol umkristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 151 bis 1520 C erreicht wird, und dann zur Analyse 2 Stunden bei 1000 C über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet.
Analyse für Cl2H1,O7N4CI:
Berechnet: C 39,73 H 4,17 N 15,45 C1 9,78
Gefunden: C 39,89 H 4,29 N 15,16 Cl 10,05
Der Rest der dunklen semikristallinen Masse wird in 250 ml flüssigem NH3 in einer Glaseinlage gelöst, die zugeschmolzen und 6 Stunden im Autoklav auf 1000 C erhitzt wird. Nach Abkühlung des Druckkochers wird das Ammoniak verdampft und der ölige Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt, während sie in einem Eisbad abgekühlt wird. Das Gemisch wird viermal mit Äther extrahiert, und die kombinierten Extrakte werden über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand bei 500 C und 15 mm Hg destilliert. Man erhält eine 43,81 g wiegende Fraktion.
V.P.C. zeigt eine Hauptkomponente vom 93%, die 1-Äthyl-3-aminopyrroli- din ist, und zwei kleine Komponenten (6% und 1%). Ein Dipicrat von l-Äthyl-2-aminopyrrolidin wird in Äthylalkohol hergestellt und wiederholt aus 80%igem Alkoholwasser umkristallisiert; F = 2560 C (Zers.). Es wird für die Analyse 2 Stunden über Phosphorpentoxyd bei 1100 C im Vakuum getrocknet.
Analyse für ClsH20Ot4N8:
Berechnet: C 37,77 H 3,52 N 19,58
Gefunden: C 37,42 H 3,89 N 19,36 Stufe B: Herstellung von 1-Äthyl-3-(3 ,5-diamino-6-chlor- pyrazinainido)pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat bzw. 1-Äthyl-3-aminopyrrolidin und befolgt man sonst das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man 1-Äthyl-3-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinamido)pyrro- lidin.
Beispiel 68 1-Äthyl-2-(3-amino-5-mJluormethylpyrazinamido- methyl)pyrrolidin Stufe A: Herstellung von 3-Arnino-5-trifluormethyl- pyzuzinamid und
3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid
Ein Gemisch von 97,8 g (0,363 Mol) 1,1,1-Trifluor- -3,3-dibromaceton, 98,6 g (0,725 Mol) Natriumacetattrihydrat und 300 ml Wasser wird 20 Minuten unter Rühren auf 1000 C erhitzt. Nach 5 Minuten bei 1000 C wird die Lösung rasch auf 00 C abgekühlt und in eine Lösung von 68,5 g (0,363 Mol) Aminomalonamidamidin-dihydrochlorid in 720 ml Wasser bei 00 C gegeben.
Der pH der Lösung wird durch die Beigabe von etwa 140ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf 8 bis 9 eingestellt und durch weitere kleine Mengen der Base während der Reaktion bei diesem PH gehalten. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 250 C gerührt. Der ausfallende grüne Feststoff wird gesammelt und zweimal mit je 200 ml siedendem Acetonitril extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden im Vakuum verdampft, und der feste braune Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert.
Man erhält 20 g (27%) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazinamid, F = 193 bis 1950 C, in Form von gelben Kristallen. Eine Probe dieses Produkts schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäure bei 195 bis 1960 C.
Analyse für C,;H5F3N40:
Berechnet: C 34,96 H 2,44 F 27,65 N 27,18
Gefunden: C 35,39 H 2,71 F 27,53 N 27,19
Die Essigsäuremutterlauge aus der Umkristallisation von 3-Amino-5-trifluormethylpyrazinamid wird mit Wasser verdünnt, wobei 7,1 g eines leicht gelben Feststoffs, F = 211 bis 2140 C, ausfallen. Durch Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure erhält man 3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid, F = 220 bis 2210 C.
Analyse für Cg,H5F3N40:
Berechnet: C 34,96 H 2,44 F 27,65 N 27,18
Gefunden: C 35,26 H 2,75 F 27,24 N 26,89 Stufe B: Herstellung von 3- A mino-5-trifluormethylpyra- zincarbonsäure
Ein Gemisch von 18,5g (0,09 Mol) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazinamid und 740 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die erzielte Lösung wird abgekühlt und bis zur Färbung von Kongopapier mit 6N Salzsäure angesäuert, wobei 17,8 g (95%) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäure, F = 185 bis 1860 C (Zers.) ausfallen.
Analyse für CH4F3N5O2:
Berechnet: C 34,79 H 1,95 N 20,29
Gefunden: C 35,10 H 1,95 N 20,23 Stufe C: Herstellung von Methyl-3-amino-5-trifluorme- thylpyrazinoat
20,7 g (0,1 Mol) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäure werden 19 Stunden bei 250 C mit einer Lösung von 300 g Chlorwasserstoff in 1 Liter Methanol gerührt.
Die erzielte Lösung wird durch Destillation im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert und dann in 750ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird durch die Beigabe von festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und der gefällte Ester gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man eine 97%ige Ausbeute an Methyl - 3 - amino - 5 - trifluormethylpyrazinoat, F = 195,5 bis 196,50 C, erhält.
Analyse für C7H6F5NO2:
Berechnet: C 38,02 H 2,73 N 19,00 F 25,77
Gefunden: C 38,20 H 2,64 N 18,91 F 25,84 Stufe D: Herstellung von I-Äthyl-2-(3-amino-5-trifluor- methylpyrazinamidomethyl)pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-trifluormethylpyrazinoat bzw. I-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und führt man die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung aus, so erhält man l-Äthyl-2-(3-amino-5-trifluormethylpyrazin- amidomethyl)pyrrolidin.
Beispiel 69 I-Ä thyl-2-(3-amino-6-trif luormethylpyrazinamdo- methyl)pyrrolidin Stufe A: Herstellung von Äthyl -3- amino - 6- trifluorme tliylpyrazinoat
Eine kalte gerührte Lösung von 20,0g (0,105 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat in 350 ml Äthylenchlorid wird in einem Mal mit einer heissen Lösung von 2,0g (0,097 Mol) 3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid aus Beispiel 68, Stufe A, in 350 ml Äthylenchlorid behandelt.
Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Äthylenchlorid bei Raumtemperatur abdestilliert und das verbleibende öl mit 40ml 5N Kaliumcarbonat behandelt. Nach 3 Minuten werden 50ml Wasser beigefügt.
Die Iminoäther-Zwischenverbindung wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert, mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich mit 100 ml 1N Schwefelsäure extrahiert.
Nach 3stündigem Stehen wird das Produkt mit Diäthyl äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert. Man erhält 250mg Äthyl-3-amino-6-trifluormethylpyrazinoat das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5 ml Hexan bei 91,5 bis 93,50 C schmilzt.
Analyse für C,H,F3N30-:
Berechnet: C 40,86 H 3,43 N 17,87
Gefunden: C 41,51 H 3,87 N 17,45 Stufe B: Herstellung von I-Äthyl-2-(3-amino-6-trifluor- methylpy7 azinamidomethyl)pyrrolidin
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Äthyl-3-amino-6-trifluormethylpyrazinoat bzw. 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und führt man die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung aus, so erhält man 1-;4thyl-2-(3 1-Äthyl-2-(3-amino-6-trifluormethylpyrazin- amidomethyl)pyrrolidin.
Beispiel 70 N-(2-Methylaminoäthyl)-3- benzylamino-6- -chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-benzylamino-6-chlor pyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Methyl -3 -brom- 6-chlorpyrazinoat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,1 g (0,02 Mol) Benzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausfällt, der durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet wird. Man erhält 2,6 g (94%) Methyl-3 -benzylamino-6-chlorpyrazinoat, F = 135 bis 1370 C.
Stufe B: Herstellung von N-(2-Methylaminoäthyl)-3-ben zylamino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-benzylamino-6-chlorpyra- zinoat bzw. 2-Methylaminoäthylamin und befolgt dann das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-(2-Methylaminoäthyl) -3- benzylamino-6-chlorpyrazinamid.
Beispiel 71
N-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthy0-3-p-chlorbenzylamino- -6-chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-p-chlorbenzylamino -6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Methyl -3-brom-6-chlorpyrazinoat in 25 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,8 g (0,02 Mol) p-Chlorbenzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen.
Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,1 g (67%) Methyl-3 -p-chlorbenzylamino-6-chlorpyrazinoat, F = 150 bis 1520 C, erhält. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 152 bis 1540 C.
Stufe B: Herstellung von N-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthy0-3- -p-chlorbenzylamino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino- 6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl - 3 - p - chlorbenzylamino - 6 - -chlorpyrazinoat bzw. 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-[2-(l-Pyrrolidi- nyl)-äthyl]-3 -p-chlorbenzylamino-6-chlorpyrazinamid.
Beispiel 72
N-(2-Piperidinoäthyl)-3-p-methoxybenzylamino -6-chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl -3- p - methoxybenzyl- amino-6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Methyl -3-brom-6-chlorpyrazinoat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,74 g (0,02 Mol) p-Methoxybenzylamin gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und dann getrocket, wobei man 3,0 g (100%) Methyl-3-p-methoxybenzylamino -6 - chlorpyra- zinoat, F = 100 bis 1050 C, erhält. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 105 bis 1060 C.
Stufe B: Herstellung von N-(2-Piperidinoäthyl)-3-p-meth- oxybenzylamino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-p-methoxybenzylamino-6chlorpyrazinoat bzw. 2-( 1 -Piperidyl) -äthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-(2-Piperidino) -äthyl-3-p-methoxybenzylamino-6-chlorpyrazinamid.
Beispiel 73
N-(2- DiäthyEaminoärhyl)-3-(2-fwfurylamino)-6- -chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-(2-furfurylamino)-6 -chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,0- Mol) Methyl -3-brom-6-chlorpyrazinoat in 20 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,94 g (0,02 Mol) Furfurylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen.
Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und dann getrocket. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,6 g (60%) Methyl-3-(2-furfurylamino)-6-chlorpyrazinoat, F = 109 bis 1110 C.
Stufe B: Herstellung von N-(2-Diäfhylaminoäthyl)-3-(2- -furfurylamino)-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-(2-furfurylamino)-6-chlor- pyrazinoat bzw. 2-Diäthylaminoäthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(2 -furfurylamino)-6-chlorpyrazinamid.
Beispiel 74
N- [2-Octahydro- 1-azocinyl)-äthyll -3-(2-methoxyäthyl- amino)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinamid Stufe A: Herstellung von Methyl-3-brom-5-äthylamino- -6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Suspension von 23,0 g (0,10 Mol) Methyl-3-amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat in einem in einem Eisbad bei 0 bis 50 C gehaltenen Gemisch von
130 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 230 ml Essigsäure wird eine Lösung von 17 ml Brom in 30 ml Essigsäure gegeben. Dann wird eine Lösung von 19,5 g (0,28 Mol) Natriumnitrit in 35 ml Wasser langsam beigefügt, und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 Stunden bei 5 bis 100 C gerührt. Das überschüssige Brom wird durch die Beigabe einer Lösung von 52g Natriumbisulfit in 170 ml Wasser zersetzt und der sich abscheidende Feststoff gesammelt und dann getrocknet.
Man erhält 17,8 g (60%) Methyl-3-brom-5-äthylamino -6 - chlorpyrazinoat, F = 157 bis 1600 C. Nach Kristallisation aus Benzol schmilzt das Produkt bei 160 bis 1620 C.
Stufe B: Herstellung von Methyl-3-(2-methoxyäthylami no)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat
In eine gerührte Lösung von 15 g (0,051 Mol) Methyl-3-brom-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat in 35 ml Dimethylsulfoxyd werden 9,1 g (0,12 Mol) Methoxyäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,0 g (78%) Methyl-3-(2-methoxyäthylamino)-5-äthylamino-6 -chlorpyrazinoat, F = 80 bis 830 C, erhält. Nach Kristallisation aus Hexan schmilzt das Produkt bei 89 bis 900 C.
Stufe C: Herstellung von N-[Octahydro-l-azocinyl)- äthyl]-3-(2-methoxyäthylamino)-5-äthylamino- -6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch äquimolare Mengen Methyl-3-(2-methoxyäthylamino)-5 -äthylamino-6-chlorpyrazinoat bzw. 2-(Octahydro- 1 -azo- cinyl)-äthylamin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man N - [2 - (Octahydro-l-azocinyl) - äthyl]-3-(2-methoxyäthylamino)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinamid.
Beispiel 75 N-(4-Pyridylmethyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid
Ersetzt man das 2-Dimethylaminoäthylamin von Beispiel 4 durch eine äquimolare Menge (4-Pyridylmethyl) -amin und befolgt man dann im wesentlichen das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, so erhält man -Pyridylmethyl)-3-amino-6-chlorpyrazinamid, F = 157,5 bis 159,50 C.
Process for the preparation of pyrazinamides
The present invention relates to processes for the preparation of pyrazinamides, which can be represented by the following structural formula:
EMI1.1
and their pharmaceutically acceptable salts, in particular the hydrochloric acid salts, where X is hydrogen, halogen, such as. B. chlorine, bromine or
Iodine, trifluoromethyl, lower alkyl, lower cycloalkyl, preferably those with 3 to 6 carbon atoms in the ring, such as. B.
Cyclopropyl, cyclopentyl and
Cyclohexyl, phenyl or substituted phenyl, where the substituent is halogen and in particular chlorine or
Is bromine, lower alkylthio and phenyl lower alkylthio,
Lower alkylsulfonyl and phenyl-lower alkylsulfonyl,
Lower alkoxy, R3R4N, where R3 is hydrogen or
Is lower alkyl and R4 is lower alkyl or phenyl-lower alkyl, wherein when R3 and R4 are each lower alkyl, they represent a heterocyclic piperidino or
Form pyrrolidino ring with the nitrogen atom to which they are attached; Y a. Hydrogen, b. Hydroxy, c. Mercapto, d. Lower alkoxy, e. Lower alkylthio, f. Lower alkyl, or a substituted lower alkyl, especially trifluoromethyl, g. Lower cycloalkyl, with advantage one with 3 to
6 carbon atoms in the ring, e.g. B. cyclo propyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, h. mononuclear aryl, especially phenyl, i.
Amino, advantageously one of the structural formula
EMI1.2
wherein R5 is 1. hydrogen, 2. amino or mono- or di-lower alkylamino, 3. lower alkoxy, 4. phenyl, 5. straight or branched chain, saturated or unsaturated lower alkyl, or any of the straight chain butyl, pentyl or hexyl groups, or cyclic Lower alkyl (3- to 6-member rings) and either unsubstituted or containing one or more substituents, such as. B.
a) hydroxyl, b) trifluoroalkyl, especially trifluoromethyl, c) a cycloalkyl substituent with 3 to 6
Carbon atoms in the cycloalkyl struc ture, such as. B. cyclopropyl, cyclobutyl, Cy clopentyl, cyclohexyl, d) an aryl substituent, preferably Phe nyl or substituted phenyl, such as lower alkylphenyl, where the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms, or halophenyl, such as. B. chlorophenyl,
Bromophenyl, fluorophenyl and the like, or an e) heterocyclic substituent, especially furyl, pyridyl and
EMI1.3
where n is an integer from the value 4 to 6, or an f) amino substituent, such as. B. the unsubstituted amino or mono- or di-lower alkylamino, in which the alkyl group (s) has 1 to 3 carbon atoms, 6. acyl, such as. B.
Lower alkanoyl, and wherein R6
Represents hydrogen or lower alkyl; where, when R5 and R are each a lower alkyl, the lower alkyl groups can be joined together to form a cyclic structure with the nitrogen atom to which they are bonded, in particular they form a 5- to 8-membered ring and advantageously a 1- Form pyrrolidinyl, piperidino or hexahydro-1-azepinyl;
;
EMI2.1
where n is advantageously a whole
Number of the value 2 or 3 and R7 and R8 are identical or different and each is hydrogen or lower alkyl, where, when R7 and R8 are each lower alkyl, the lower alkyl groups to form a cyclic structure, in particular a 5- to 8-membered ring, with Advantage of a morpholino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1-azepinyl, octahydro-i-azocinyl or 4-alkyl. 1-piperazinyl radicals and the like, with the nitrogen atom to which they are attached, can be joined directly or through a heteroatom, b. -CH-R9, where R5 is a heterocyclic radical, such as e.g.
B. 2-, 3- or 4-pyridyl; l-Lower alkyl-2-pyrrolidinyl, the lower alkyl being advantageous
Is methyl or ethyl or the like, and c. 1-lower alkyl-3-pyrrolidinyl, where the lower alkyl is advantageously methyl or ethyl; R1 is hydrogen or lower alkyl; R2 a. Hydrogen, b. Lower alkyl, especially having 1 to 5 carbon atoms and either straight or branched chain, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Pentyl and the various branched chain ones
Butyl and pentyl isomers, as well as substituted
Lower alkyls, especially those in which the substituent group is a heterocyclic group, such as e.g. B.
Furyl and the like, or a
Lower alkoxy or di-lower alkylamino, for pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro - 1 - azepinyl, octahydro 1 azocinyl., Morpholino, piperazinyl or a similar heterocyclic substituent either directly or through a hetero atom, such. B. O, S or N, are joined, c. Lower cycloalkyl, which advantageously has 5 or 6 carbon atoms in the ring, such as. B. cyclo pentyl or cyclohexyl, d.
Aralkyl, especially phenyl lower alkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, where the phenyl group can either be unsubstituted or can have one or more substituents which are halogen (especially chlorine,
Bromine and fluorine), lower alkyl (especially with
1 to 3 carbon atoms) and / or Niederal koxy (with advantage with 1 to 3 carbon atoms), the mentioned aralkyl groups z. B. benzyl, phenethyl, phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-methoxyphenethyl,
4-methylbenzyl, 4-ethylphenethyl, 3,4,5-trimethylbenzyl and the like are, e. an acyl group, advantageously a lower alkanoyl or phenalkanoyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl groups, e.g.
Formyl, acetyl,
Propionyl, butyryl, benzoyl, and the like, wherein when R1 and R2 are lower alkyl, they are used to form a 5- or 6-membered azacyclic radical, such as a pyrrolidinyl or piperidino radical, with the nitrogen atom to which they are attached are, directly joined together or to form a 6-membered heterocyclic radical, such as. B. a morpholino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl radical and the like, may be joined to the nitrogen atom to which they are attached through an oxygen or nitrogen atom.
In certain cases it may be desirable to use a pharmaceutically acceptable acid such as e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, maleic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid and the like to produce a salt of these compounds.
The compounds prepared by the process of the invention have diuretic and / or saluretic properties and can therefore be used to treat conditions associated with excess fluid retention and / or excess sodium retention.
The products obtained according to the invention can be administered to humans or animals in the form of pills, tablets, capsules, elixirs, injectable preparations and the like. They can contain one or more of the compounds prepared by the process according to the invention as the only real active ingredient of the pharmaceutical formula, or the novel compound or the novel compounds can be combined with other therapeutic agents in pharmaceutical compositions. The compounds produced according to the method according to the invention are advantageously administered in doses of about 5 mg per day to about 750 mg per day or a little more or less, preferably 2 to 4 times per day, as directed by the doctor.
The compounds of the present invention can be prepared by various methods, one of which may be more appropriate for a specific compound. In the description of the processes below, the radicals X, Y, R, Rt and R2 have the meanings given above.
The present inventive method can be represented as follows:
EMI2.2
where X, Y, R, R1 and R2 are as defined above.
According to this process according to the invention, a pyrazine carboxylic acid ester II is reacted with an amine III. The methyl ester is shown for illustrative purposes only, as the ester can be that of certain other alcohols, particularly lower aliphatic alcohols.
The reaction is advantageously carried out by mixing the ester with the amine and leaving the mixture at room temperature or heating to a temperature of up to 100 ° C. for 10 minutes to 4 hours or longer. A solvent such as. B. an alkanol, e.g. B. methanol can be added, or an excess of the amine can be used as a solvent. The desired reaction product is usually recovered by diluting with water and then cooling, if necessary, to precipitate the product which can be purified by recrystallization from a suitable solvent.
The alkyl 3-NR1R2-pyrazinoate compounds II used as intermediate compounds in this process, with the exception of those in which R2 is an acyl group, can easily be prepared by reacting an alkyl 3-bromopyrazinoate with the selected amine according to the reaction scheme below:
EMI3.1
The reaction can be carried out at room temperature or with moderate heating and preferably in the presence of a lower alkanol.
The alkyl 3-bromopyrazinoates IV required in the above preparation process can be prepared from the corresponding alkyl 3-aminopyrazinoate by adding an aqueous solution of alkalinitrile to the suspension of the alkyl 3-aminopyrazinoate in a mixture of bromine, hydrobromic acid and acetic acid at a temperature from 0-100 C is added with stirring.
Stirring is continued for about 30 minutes to 2 hours at a temperature below 00.degree. C., after which the excess bromine is expediently destroyed by adding an alkali metal bisulfite. The product is usually collected by filtration and purified by recrystallization.
Another process for the preparation of the pyrazinamides, especially those with a 3-acylamino substituent, can be represented as follows:
EMI3.2
where X, Y and R have the above meanings and Rlo is hydrogen, alkyl or aralkyl.
The reaction of the 4H-pyrazino [2,3-d] f1, 3] oxazin-4-one (compound VI) with NHaR (compound III) can usually be carried out using equimolar amounts of the reactants, with or without a solvent. Preferably the solvent is water or an organic solvent such as. B. alcohol or pyridine. The reaction to form the 3-acylamino derivative can take place at room temperature or the application of heat may be required. The reaction usually completes in less than 30 minutes, but it can be continued for 1 to 3 hours. The product usually crystallizes from the reaction mixture and can be further purified by recrystallization.
The 3-acetamidopyrazinamides (compound VII) can be prepared by heating with dilute aqueous acid, such as. B. hydrochloric acid, methanesulfonic acid and the like, can be hydrolyzed to the corresponding 3-aminopyrazinamides (compound I-A).
Example 1 N- (2-Morpholinoethyl) -3-amino-6-bromopyrazinamide
5.0 g (0.022 mol) of methyl 3-amino-6-bromopyrazinoate are dissolved in 45 g (0.35 mol) of 2-morpholinoethylamine. The resulting solution is heated on a steam bath for 15 minutes and then poured into 150 ml of water and cooled to 0 to 50.degree. The solid yellow precipitate is recrystallized from methanol. The pure N - (2 - morpholinoethyl) -3 - amino-6-bromopyrazinamide obtained is a light yellow solid which melts at 142 to 1440.degree. 4.8 g (68%) of N- (2-morpholinoethyl) -3-amino-6-bromop; / razinamid are obtained.
Analysis for C11H, GBrNsO:
Calculated: C 40.01 H 4.89 N 21.21
Found: C 40.41 H 4.94 N 21.14
Example 2 N- [-3- (4-methyl-1-piperazinyll-propyl-3-amino-6-chloropyrazinamide
A mixture of 3.76 g (0.02 mol) of methyl 3-amino-o-chloropyrazinoate and 6 mol (0.04 mol) of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) propylamine is left on a steam bath for 10 minutes heated. The mixture is then cooled and diluted with water to precipitate the product which is recrystallized from 2-propanol. 5.7 g of N- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) -prnpyl] -3-amino-6-chloropyrazinamide, melting point 178 to 180, 50 ° C. are obtained.
Analysis for Cl, H21ClN60:
Calculated: C 49.91 H 6.77 N 26.87
Found: C 50.07 H 6.85 N 26.88
Example 3 N- (2-aminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide
A mixture of 3.8 g (0.02 mol) of methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate, 4.8 g (0.08 mol) of ethylenediamine and 25 ml of water is stirred for 3 hours at room temperature. The solid product is collected and recrystallized twice from 2-propanol; 0.8 g of N- (2-aminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide, F = 153 to 1550 C.
Analysis for CTHloClNsO
Calculated: C 38.98 H 4.67 N 32.48
Found: C 39.15 H 4.68 N 32.00
Example 4
N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide
A mixture of 3.8 g (0.02 mol) of methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and 6 ml of 2-dimethylaminoethylamine is heated on a steam bath for 2 hours. The mixture is then cooled and diluted with water to precipitate the product which is recrystallized from aqueous ethanol. 3.2 g of N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide, F = 94 to 960 ° C. are obtained.
Analysis for C9Hl4ClN5O:
Calculated: C 44.35 H 5.79 N 28.74
Found: C 44.11 H 5.26 N 28.68
Example 5 1-Ethyl-2- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamidomethyl).
pyrrolidine
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate and 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and otherwise the procedure of Example 4, 1-ethyl-2- (3, 5-diamino-6-chloropyrazinamidomethyl) pyrrolidine is obtained.
Example 6 N- (2-Dimethylaminoethyl) -3-acetamd o-6- -chlorpyrazinamide
5.94 g (0.03 mol) of 2-methyl-6-chloro-4H-pyrazino [2,3- -d] [1,3] oxazin-4-one are added to a solution of 3.96 g (0.045 mol ) 2-Dimethylaminoäthylamin in 75 ml of water. The product quickly precipitates from the solution initially obtained and is recrystallized from 2-propanol. 5.0 g of N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-chloropyrazinamide, F = 142 to 1440 ° C. are obtained.
Analysis for C11H16C1N5O2:
Calculated: C 46.23 H 5.65 N 24.51
Found: C 46.60 H 5.69 N 24.52
Example 7
N- (2-Dimeilylaminoäilyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide
3 g of N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-chloropyrazinamide (are suspended in 50 ml of water and dissolved by adding 3.0 g of methanesulfonic acid.
The resulting solution is heated on a steam bath for 10 minutes, cooled and made alkaline by adding 10% sodium hydroxide solution, N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide, melting point 94 to 960 ° C., being obtained .
If the 2-methyl-6-chloro-4H-pyrazino [2,3-d] [1,3] oxazin-4-one used in Example 6 is replaced by an equimolar amount of the following pyrazinooxazinones: Example No.
8 2-methyl-6-benzylmercapto-4H-pyrazino [2,3 -d] - [1,3-joxazin-4-one
9 2-methyl-6-methylmercapto-4H-pyrazino [2,3-d] - [1,3-joxazin-4-one 10 2-methyl-6-methylsulfonyl-4H-pyrazinot2,3 -dj- [1,3oxazin- 4-one 11 2-methyl-6-dimethylamino-4H-pyrazino [2,3-d] - [1, 3] oxazin-4-one 12 2-methyl-6-methoxy-4H-pyrazino [2,3- d] [l 3] -oxazin-4-one 13 2-methyl-6-piperidino-4H-pyrazinot2,3-d] [1,3] -oxazin-4-one 14 2-methyl-6-isopropylamino-4H -pyrazino [2,3-d] - [1,3] oxazin-4-one. 15 2-Methyl-6-benzylamino-4H -pyrazino [2,3-d] [1,3] -oxazin-4-one 16 2-methyl-6-benzylsulfonyl-4H-pyrazino [2,3-d] -
[1,3] oxazin-4-one * and if the procedure described in Example 6 is followed, one obtains: Example No.
8 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-benzyl-mercapto-pyrazinamide
9 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-methyl mercapto-pyrazinamide 10 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-methyl sulfonyl-pyrazinamide 11 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido -6-dimethylamino-pyrazinamide 12 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-methoxypyrazinamide 13 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-piperidino-pyrazinamide 14 N- (2-dimethylaminoethyl ) -3-acetamido-6-isopropylamino-pyrazinamide 15 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-benzylamino-pyrazinamide 16 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-benzyl sulfonyl-pyrazinamide
Acid hydrolysis of the above 3-acetamido compounds (Examples 8 to 16) according to the process described in Example 7 for N- (2-dimethylaminoethyl) -3-acetamido-6-chloropyrazine amide gives:
: Example no.
17 N- (2-dimethylaminoethyl) -3 -amino-6-benzylmer- captopyrazinamide 18 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-methylmer captopyrazinamide 19 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6- methylsul fonylpyrazinamid 20 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-dimethyl aminopyrazinamid 21 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-methoxy pyrazinamide * by oxidation of 3-amino-6-benzylmercaptopyrazinecarboxylic acid in one 2.5% of sodium hydroxide solution with an aqueous potassium permanganate solution and then reaction of the product produced with acetic anhydride.
22 N (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-pipendino-pyrazinamide 23 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-isopropyl aminopyrazinamide 24 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-benzyl aminopyrazinamide 25 N- (2-dimethylaminoethyl) -3-amino-6-benzylsulfonylpyrazinamide
Example 26
N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinumide
11.6 g (0.1 mol) of 2-diethylaminoethylamine are added to a solution of 9.35 g (0.05 mol) of methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate in 250 ml of dry methanol; the solution is removed by distillation in vacuo. The oily residue is crystallized from petroleum ether. 11.2 g (83%) of N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide, melting point 58 to 600 ° C. are obtained.
Analysis for C1lHl8NsOCl
Calculated: C 48.70 H 6.68 N 25.76
Found: C 49.13 H 6.43 N 25.60
If the methyl 6-chloro-3-aminopyrazinoate used in Example 26 is replaced by an equimolar amount of the following esters: Example No.
27 methyl 3-amino-5-methylmercapto-6-chloropyrazinoate 28 methyl-3-amino-5-hydroxy-6-chloropyrazinoate 29 methyl-3-amino-5-mercapto-6-chloropyrazinoate 30 methyl-3-amino- 5-methylamino-6-chloropyrazinoate 31 methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chloropyrazinoate 32 methyl-3-amino-5- (1-methylhydrazino) -6-chloropyrazinoate 33 methyl-3-amino- 5-benzylamino-6-chloropyrazinoate 34 methyl-3-amino-5-pyrrolidino-6-chloropyrazinoate 35 methyl-3-amino-5-allylamino-6-chloropyrazinoate 36 methyl-3 -amino-5- (2-hydroxyethylamino) - 6-chloropyrazinoate 37 Methyl 3-amino-5-anilino-6-chloropyrazinoate 38 Methyl 3 -amino-5- (2,2,2-trifluoroethylamino) -6-chloropyrazinoate 39 Methyl3 -amino-5- (N -methoxy-N-methylamino) - -6-chloropyrazinoate 40 methyl-3-amino-5- (2-dimethylaminoethylamino)
-6-chloropyrazinoate 41 methyl 3-amino-5-cyclopropylamino-6-chloropyrazinoate 42 methyl 3-amino-6-iodopyrazinoate 43 methyl 3-amino-6-methylpyrazinoate 44 methyl 3-amino-5-methylpyrazinoate 45 Methyl 3-amino-5-cyclohexylpyrazinoate 46 methyl 3-amino-6-cyclohexylpyrazinoate 47 methyl 3-amino-5-phenylpyrazinoate 48 methyl 3-amino-6-phenylpyrazinoate 49 methyl 3-amino-6-p- chlorophenyl pyrazinoate 50 methyl 3-amino-5-furfurylamino-6-chloropyrazinoate 51 methyl 3-methylamino-6-bromopyrazinoate 52 methyl 3-piperidino-6-bromopyrazinoate 53 methyl 3-dimethylamino-6-bromopyrazinoate 54 methyl-3 - (2-dimethylaminoethylamino) -6-bromo pyrazinoate 55 methyl 3-amino-5-propargylamino-6-chloropyrazinoate 56 methyl 3-amino-5-ethoxy-6-chloropyrazinoate 57 methyl-3-amino-5-p -chloranilino-6-chlorpyra-
zinoate 58 methyl 3-amino-5-cyclopropylmethylamino-6-chloropyrazinoate 59 methyl 3-amino-5-p-methylbenzylamino-6-c pyrazinoate 60 methyl 3-amino-5-p-chlorobenzylamino-6-chloro pyrazinoat 61 methyl 3-amino-5-o-fluorobenzylamino-6-chloropyrazinoat 62 methyl-3-amino-5-phenethylamino-6-chloropyr2zino2t 63 methyl-3-amino-5- (D-glucamino) - 6-chloropyrazinoate 64 methyl 3-amino-5- (4-methyl-1-piperazinyl) -6- -chlorpyrazinoate 65 methyl-3-amino-5- (hexahydro-1 -azepinyl) -6- chlorpyrazinoate and if the reaction is carried out as described in Example 26 with diethylaminoethylamine, the following is obtained:
: Example no.
27 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-methylmer-capto-6-chloropyrazinamide 28 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-hydroxy-6-chloropyrazinamide 29 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-mercapto-6- chloropyrazinamide 30 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-methylamino- -6-chloropyrazinamide 31 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-dimethyl- amino-6-chloropyrazinamide 32 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5- (1-methylhydrazino) -6-chloropyrazinamide 33 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-benzylamino-6 -chlorpyrazinamid 34 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-pyrrolidino- -6-chloropyrazinamide 35 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-allylamino-6- -chlorpyrazinamide 36 N- (2- Diethylaminoethyl) -3-amino-5- (2-hydroxy-
ethylamino) -6-chloropyrazinamide 37 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-anilino-6- chlorpyrazinamide 38 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5- (2,2,2-trifluoro - ethylamino) -6-chloropyrazinamide 39 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5- (N-methoxy- -N-methylamino) -6-chloropyrazinamide 40 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5 - (2-dimethylaminoethylamino) -6-chloropyrazinamide 41 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-cyclopropylamino-6-chloropyrazinamide 42 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-6-iodopyrazine amide 43 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-6-methyl-pyrazinamide 44 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-methyl-pyrazinamide 45 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino -5-cyclohexyl-pyrazinamide 46 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-6-cyclohexalpyrazinamide 47 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-phenylpyrazinamide 48 N- (2-diethylaminoethyl) - 3-amino-6-phenylpyrazinamide 49
N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-6-p-chlorophenylpyrazinamide 50 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-furfuryl-amino-6-chloropyrazinamide 51 N- (2-diethylaminoethyl) - 3-methylamino-6-bromopyrazinamide 52 N- (2-diethylaminoethyl) -3-piperidino-6-bromopyrazinamide 53 N- (2-diethylaminoethyl) -3-dimethylamino-6-bromopyrazinamide 54 N- (2-diethylaminoethyl ) -3- (2-dimethylamino-äthylamino) - 6-bromopyrazinamide 55 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-propargyl-amino-6-chloropyrazinamide 56 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino- 5-ethoxy-6-chloropyrazinamide 57 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-p-chloroanilino-6-pyrazinamide 58 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-cyclopropylmethylamino -6-chlorpyrazinamide 59 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-p-methyl-
benzylamino-6-chloropyrazinamide 60 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-p-chlorobenzylamino-6-chloropyrazinamide 61 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-o-fluorobenzylamino- 6-chloropyrazinamide S2 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-phenethylamino-6-chloropyrazinamide 63 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5- (D-glucaminomethylamino) -6- chlorpyrazinamide 64 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5- (4-methyl-1-piperizinyl) -6-chloropyrazinamide 65 N- (2-diethylaminoethyl) -3-amino-5-hexahydro-1- 1 - -azepinyl-6-chloropyrazinamide
Example 66
I -methyl-2- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido-methyl) pyrrolidine
If you replace that
Methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 by equimolar amounts of methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate and 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine and otherwise the procedure described in Example 4 is followed , 1-methyl-2- (3,5-diamino-6-chloropyrazinami- domethyl) pyrrolidine is obtained.
Example 67
1-Ethyl-3- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) pyrrolidine Step A: Preparation of 1-sthyl-3-aminopyrrolidine
A 3-necked flask equipped with a reflux condenser, a supply pipe, a magnetic stirrer and a gas supply pipe is charged with 44.19 g (0.3837 mol) of 1-ethyl-3-hydroxypyrrolidine and 390 ml of chloroform. The mixture is saturated with hydrochloric acid gas while stirring and cooling in an ice bath. 69, log (0.575 mol) thionyl chloride are added dropwise over a period of 40 minutes, with stirring and cooling in the ice bath being continued.
The mixture is stirred for a further hour and cooled, after which the mixture is stirred for 4 hours at room temperature and heated at reflux for 1 hour. The solvent is removed under reduced pressure over a warm water bath, a dark semicrystalline mass consisting of 1-ethyl -3-chloropyrrolidine remaining. A small part of this material is dissolved in ethyl alcohol and treated with alcoholic picric acid. The 1-ethyl-2-chloropyrrolidine picrate obtained is recrystallized from benzene until a constant melting point of 151 to 1520 ° C. is reached, and then dried over phosphorus pentoxide in vacuo for 2 hours at 1000 ° C. for analysis.
Analysis for Cl2H1, O7N4CI:
Calculated: C 39.73 H 4.17 N 15.45 C1 9.78
Found: C 39.89 H 4.29 N 15.16 Cl 10.05
The remainder of the dark semicrystalline mass is dissolved in 250 ml of liquid NH3 in a glass insert, which is melted shut and heated to 1000 C in an autoclave for 6 hours. After the pressure cooker has cooled down, the ammonia is evaporated and the oily residue is dissolved in a minimal amount of water. The solution is saturated with solid potassium hydroxide while being cooled in an ice bath. The mixture is extracted four times with ether and the combined extracts are dried over solid potassium hydroxide. The ether is evaporated under reduced pressure and the residue is distilled at 500 ° C. and 15 mm Hg. A fraction weighing 43.81 g is obtained.
V.P.C. shows a major component of 93% which is 1-ethyl-3-aminopyrrolidine and two minor components (6% and 1%). A dipicrate of 1-ethyl-2-aminopyrrolidine is prepared in ethyl alcohol and repeatedly recrystallized from 80% alcohol-water; F = 2560 C (dec.). For the analysis, it is dried over phosphorus pentoxide at 1100 ° C. in a vacuum for 2 hours.
Analysis for ClsH20Ot4N8:
Calculated: C 37.77 H 3.52 N 19.58
Found: C 37.42 H 3.89 N 19.36 Step B: Preparation of 1-ethyl-3- (3, 5-diamino-6-chloropyrazinainido) pyrrolidine
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate and 1-ethyl-3-aminopyrrolidine and otherwise the example is followed The process described in 4 gives 1-ethyl-3- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) pyrrolidine.
Example 68 1-Ethyl-2- (3-amino-5-mJluoromethylpyrazinamidomethyl) pyrrolidine Step A: Preparation of 3-Amino-5-trifluoromethylpyzuzinamide and
3-amino-6-trifluoromethylpyrazinamide
A mixture of 97.8 g (0.363 mol) 1,1,1-trifluoro--3,3-dibromoacetone, 98.6 g (0.725 mol) sodium acetate trihydrate and 300 ml water is heated to 1000 ° C. for 20 minutes with stirring. After 5 minutes at 1000.degree. C., the solution is rapidly cooled to 00.degree. C. and poured into a solution of 68.5 g (0.363 mol) of aminomalonamidamidine dihydrochloride in 720 ml of water at 00.degree.
The pH of the solution is adjusted to 8 to 9 by adding about 140 ml of concentrated ammonium hydroxide solution and kept at this pH by further small amounts of the base during the reaction. The mixture is stirred at 250 ° C. for 20 minutes. The precipitated green solid is collected and extracted twice with 200 ml of boiling acetonitrile each time. The combined extracts are evaporated in vacuo and the solid brown residue is recrystallized from acetic acid.
20 g (27%) of 3-amino-5-trifluoromethylpyrazinamide, melting point 193 to 1950 ° C., are obtained in the form of yellow crystals. A sample of this product, after recrystallization from acetic acid, melts at 195 to 1960 C.
Analysis for C,; H5F3N40:
Calculated: C 34.96 H 2.44 F 27.65 N 27.18
Found: C 35.39 H 2.71 F 27.53 N 27.19
The acetic acid mother liquor from the recrystallization of 3-amino-5-trifluoromethylpyrazinamide is diluted with water, 7.1 g of a pale yellow solid, mp = 211 to 2140 ° C., precipitating. Recrystallization from aqueous acetic acid gives 3-amino-6-trifluoromethylpyrazinamide, melting point = 220 to 2210 C.
Analysis for Cg, H5F3N40:
Calculated: C 34.96 H 2.44 F 27.65 N 27.18
Found: C 35.26 H 2.75 F 27.24 N 26.89 Step B: Preparation of 3-A mino-5-trifluoromethylpyrazincarboxylic acid
A mixture of 18.5 g (0.09 mol) of 3-amino-5-trifluoromethylpyrazinamide and 740 ml of 5% sodium hydroxide solution is heated on a steam bath for 10 minutes. The solution obtained is cooled and acidified with 6N hydrochloric acid until the Congo paper is colored, 17.8 g (95%) of 3-amino-5-trifluoromethylpyrazinecarboxylic acid, melting point 185 to 1860 ° C. (decomp.) Precipitating.
Analysis for CH4F3N5O2:
Calculated: C 34.79 H 1.95 N 20.29
Found: C 35.10 H 1.95 N 20.23 Step C: Preparation of methyl 3-amino-5-trifluoromethylpyrazinoate
20.7 g (0.1 mol) of 3-amino-5-trifluoromethylpyrazine carboxylic acid are stirred for 19 hours at 250 ° C. with a solution of 300 g of hydrogen chloride in 1 liter of methanol.
The resulting solution is concentrated to a volume of about 200 ml by distillation in vacuo and then poured into 750 ml of water. The aqueous solution is made alkaline by adding solid sodium bicarbonate, and the precipitated ester is collected and recrystallized from methanol, giving a 97% yield of methyl 3 - amino - 5 - trifluoromethylpyrazinoate, melting point 195.5 to 196.50 ° C , receives.
Analysis for C7H6F5NO2:
Calculated: C 38.02 H 2.73 N 19.00 F 25.77
Found: C 38.20 H 2.64 N 18.91 F 25.84 Step D: Preparation of I-ethyl-2- (3-amino-5-trifluoromethylpyrazinamidomethyl) pyrrolidine
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine from Example 4 are replaced by an equimolar amount of methyl 3-amino-5-trifluoromethylpyrazinoate or I-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine, and the reaction described in Example 4 is carried out off, l-ethyl-2- (3-amino-5-trifluoromethylpyrazine amidomethyl) pyrrolidine is obtained.
Example 69 I-Ethyl 2- (3-amino-6-trifluoromethylpyrazinamdomomethyl) pyrrolidine Step A: Preparation of ethyl -3-amino-6-trifluoromethylpyrazinoate
A cold, stirred solution of 20.0 g (0.105 mol) of triethyloxonium fluoroborate in 350 ml of ethylene chloride is mixed all at once with a hot solution of 2.0 g (0.097 mol) of 3-amino-6-trifluoromethylpyrazinamide from Example 68, stage A, in 350 ml Treated ethylene chloride.
After standing for 3 hours at room temperature, the ethylene chloride is distilled off at room temperature and the remaining oil is treated with 40 ml of 5N potassium carbonate. After 3 minutes, 50ml of water are added.
The imino ether intermediate is extracted three times with 100 ml of diethyl ether each time, washed with dilute potassium carbonate solution and then with water and finally extracted with 100 ml of 1N sulfuric acid.
After standing for 3 hours, the product is extracted with diethyl ether, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. 250 mg of ethyl 3-amino-6-trifluoromethylpyrazinoate are obtained which, after recrystallizing twice from 5 ml of hexane, melts at 91.5 to 93.50 ° C.
Analysis for C, H, F3N30-:
Calculated: C 40.86 H 3.43 N 17.87
Found: C 41.51 H 3.87 N 17.45 Step B: Preparation of I-ethyl-2- (3-amino-6-trifluoromethylpy7 azinamidomethyl) pyrrolidine
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine from Example 4 are replaced by equimolar amounts of ethyl 3-amino-6-trifluoromethylpyrazinoate and 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and the reaction described in Example 4 is carried out from, 1-; 4thyl-2- (3 1-ethyl-2- (3-amino-6-trifluoromethylpyrazine amidomethyl) pyrrolidine is obtained.
Example 70 N- (2-methylaminoethyl) -3-benzylamino-6-chloropyrazinamide Step A: Preparation of methyl 3-benzylamino-6-chloropyrazinoate
2.1 g (0.02 mol) of benzylamine are added to a stirred solution of 2.5 g (0.01 mol) of methyl -3-bromo-6-chloropyrazinoate in 20 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture is left to stand for 2 hours at room temperature and then poured into 100 ml of water, whereupon a solid precipitates, which is collected by filtration and then dried. 2.6 g (94%) of methyl 3-benzylamino-6-chloropyrazinoate are obtained, F = 135 to 1370 C.
Stage B: Preparation of N- (2-methylaminoethyl) -3-benzylamino-6-chloropyrazinamide
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine from Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3-benzylamino-6-chloropyrazinoate or 2-methylaminoethylamine and then the procedure described in Example 4 is followed one receives N- (2-methylaminoethyl) -3-benzylamino-6-chloropyrazinamide.
Example 71
N- [2- (1-pyrrolidinyl) -äthy0-3-p-chlorobenzylamino- -6-chloropyrazinamide Step A: Preparation of methyl 3-p-chlorobenzylamino -6-chloropyrazinoate
2.8 g (0.02 mol) of p-chlorobenzylamine are added to a stirred solution of 2.5 g (0.01 mol) of methyl -3-bromo-6-chloropyrazinoate in 25 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 18 hours and then poured into 100 ml of water.
The solid which separates out is collected by filtration and then dried, giving 2.1 g (67%) of methyl 3-p-chlorobenzylamino-6-chloropyrazinoate, melting point 150 to 1520 ° C. After crystallization from ethanol, the product melts at 152 to 1540 C.
Stage B: Preparation of N- [2- (1-pyrrolidinyl) -äthy0-3- -p-chlorobenzylamino-6-chloropyrazinamide
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3 - p - chlorobenzylamino - 6 - chloropyrazinoate and 2- (1-pyrrolidinyl) ethylamine and then followed essentially the process described in Example 4, N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3-p-chlorobenzylamino-6-chloropyrazinamide is obtained.
Example 72
N- (2-piperidinoethyl) -3-p-methoxybenzylamino -6-chloropyrazinamide Step A: Preparation of methyl -3- p-methoxybenzylamino-6-chloropyrazinoate
2.74 g (0.02 mol) of p-methoxybenzylamine are added to a stirred solution of 2.5 g (0.01 mol) of methyl -3-bromo-6-chloropyrazinoate in 20 ml of dimethyl sulfoxide.
The reaction mixture is left to stand for 2.5 hours at room temperature and then poured into 100 ml of water. The solid which separates out is collected by filtration and then dried, giving 3.0 g (100%) of methyl 3-p-methoxybenzylamino -6-chloropyrazinoate, melting point = 100 to 1050 ° C. After crystallization from ethanol, the product melts at 105 to 1060 C.
Stage B: Preparation of N- (2-piperidinoethyl) -3-p-methoxybenzylamino-6-chloropyrazinamide
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3-p-methoxybenzylamino-6chlorpyrazinoate and 2- (1-piperidyl) ethylamine and then essentially followed In the process described in Example 4, N- (2-piperidino) -ethyl-3-p-methoxybenzylamino-6-chloropyrazinamide is obtained.
Example 73
N- (2-DiethyEaminoärhyl) -3- (2-fwfurylamino) -6- -chlorpyrazinamide Step A: Preparation of methyl 3- (2-furfurylamino) -6 -chlorpyrazinoate
1.94 g (0.02 mol) of furfurylamine are added to a stirred solution of 2.5 g (0.0 mol) of methyl -3-bromo-6-chloropyrazinoate in 20 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture is left to stand for 20 hours at room temperature and then poured into 100 ml of water.
The solid which separates out is collected by filtration and then dried. After recrystallization from ethanol, 1.6 g (60%) of methyl 3- (2-furfurylamino) -6-chloropyrazinoate, melting point 109 to 1110 ° C., are obtained.
Stage B: Preparation of N- (2-Diäfhylaminoäthyl) -3- (2- -furfurylamino) -6-chloropyrazinamide
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3- (2-furfurylamino) -6-chloropyrazinoate and 2-diethylaminoethylamine and then essentially followed In the process described in Example 4, N- (2-diethylaminoethyl) -3- (2-furfurylamino) -6-chloropyrazinamide is obtained.
Example 74
N- [2-Octahydro- 1-azocinyl) -ethyll -3- (2-methoxyethyl-amino) -5-ethylamino-6-chloropyrazinamide. Step A: Preparation of methyl 3-bromo-5-ethylamino- -6-chloropyrazinoate
In a stirred suspension of 23.0 g (0.10 mol) of methyl 3-amino-5-ethylamino-6-chloropyrazinoate in a mixture kept in an ice bath at 0 to 50 ° C
A solution of 17 ml of bromine in 30 ml of acetic acid is added to 130 ml of 48% hydrobromic acid and 230 ml of acetic acid. A solution of 19.5 g (0.28 mol) of sodium nitrite in 35 ml of water is then slowly added, and the reaction mixture is stirred at 5 to 100 ° C. for a further 1.5 hours. The excess bromine is decomposed by adding a solution of 52 g of sodium bisulfite in 170 ml of water and the solid which separates out is collected and then dried.
17.8 g (60%) of methyl 3-bromo-5-ethylamino-6-chloropyrazinoate, F = 157 to 1600 C. After crystallization from benzene, the product melts at 160 to 1620 C.
Stage B: Preparation of methyl 3- (2-methoxyäthylami no) -5-ethylamino-6-chloropyrazinoate
9.1 g (0.12 mol) of methoxyethylamine are added to a stirred solution of 15 g (0.051 mol) of methyl 3-bromo-5-ethylamino-6-chloropyrazinoate in 35 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture is heated on a steam bath for 2 hours and then poured into 200 ml of water. The solid which separates out is collected by filtration and dried, 11.0 g (78%) of methyl 3- (2-methoxyethylamino) -5-ethylamino-6-chloropyrazinoate, melting point 80 to 830 ° C., being obtained. After crystallization from hexane, the product melts at 89 to 900 C.
Stage C: Preparation of N- [Octahydro-1-azocinyl) -ethyl] -3- (2-methoxyethylamino) -5-ethylamino- -6-chloropyrazinamide
If the methyl 3-amino-6-chloropyrazinoate and the 2-dimethylaminoethylamine from Example 4 are replaced by equimolar amounts of methyl 3- (2-methoxyethylamino) -5-ethylamino-6-chloropyrazinoate or 2- (octahydro-1-azo) - Cinyl) ethylamine and if the procedure described in Example 4 is then essentially followed, one obtains N - [2 - (octahydro-1-azocinyl) ethyl] -3- (2-methoxyethylamino) -5-ethylamino-6 -chlorpyrazinamide.
Example 75 N- (4-Pyridylmethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide
If the 2-dimethylaminoethylamine of Example 4 is replaced by an equimolar amount of (4-pyridylmethyl) amine and the procedure described in Example 4 is then essentially followed, one obtains -pyridylmethyl) -3-amino-6-chloropyrazinamide, F = 157.5 to 159.50 C.