Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan-40n
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Aminoadamantan-4-on sowie auch der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden durch folgende Formel wiedergegeben:
EMI1.1
worin Acyl den Acylrest einer einbasischen Kohlen wasserstoffsäure mit 1-18 C-Atomen bedeutet, die Hydroxylgruppe zur Ketogruppe oxydiert, wobei Verbindungen der Formel
EMI1.2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N-Acyl
<tb> 0 <SEP> \ <SEP> 4 <SEP> (IVA)
<tb> <SEP> 0
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
EMI1.3
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> Acyl
<tb> <SEP> ,
<tb> <SEP> I <SEP> 1 <SEP> (IIA)
<tb> OH
<tb> entstehen, und anschliessend den Acylrest durch Hydro lyse entfernt. Beispiele für Säuren, aus welchen derartige
Acylgruppen der Ausgangsverbindungen entstammen können, sind z.
B.: gesättigte und ungesättigte alipha tische und aromatische Säuren wie Essigsäure, Propion säure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Capryl säure, Decansäure, Dodecansäure, Acrylsäure, Croton säure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octinsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Toluylsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenypropiolsäure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Dimethylglutarsäure, Maleinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Man stellt insbesondere Salze mit folgenden Säuren her: Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclohexansulfamsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stimulieren das Zentralnervensystem. Sie beleben die Stimmung und stärken die psychischen Kräfte und eignen sich deshalb zur Behandlung von Geistes- und Gemütskrankheiten.
Die zur Behandlung von Menschen und Tieren geeigneten Verbindungen können als aktive Bestandteile von konventionellen pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Injektionslösungen und -suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Formel VA können auch Salze mit Fluorkieselsäure bilden, die als Mottenschutzmittel gemäss den US-Patenten Nummern 1 915 334 und 2 075 359 dienen. Die freien Basen bilden in der Regel auch Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd unter Bildung harzartiger Materialien kondensierbar sind, welche man als Beizinhibitoren gemäss den US-Patenten Nrn. 2 425 320 und 2 606 155 verwenden kann.
Die Ausgangsprodukte der Formel IIA für das erfindungsgemässe Verfahren können auf mikrobiologischem Wege nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
In diesem Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte kann man ein l-Amidoadamantan (I) der oxydierenden Wirkung eines Mikroorganismsu der Gattung Sporotrichum sulfurescens, Curvularia lunata oder Rhizopus arrhizus unterwerfen, wobei man in der Regel die entsprechenden l-Amidoadamantan-4-ole und l-Amidoadamantan-3-ole der Formeln IIA und II13 erhält. Die Gattungen Sporotrichum und Curvularia gehören zur Familie der Moniliaceen der Gruppen Moniliales aus der Klasse der Deuteromyceten. Der Stamm Rhizopus gehört zur Familie der Mucoracen der Gruppe Mocorales aus der Klasse der Phycomyceten.
Spezielle Stämme, die zur Durchführung des erwähnten Oxydationsverfalrens bevorzugt werden, sind Sporotrichum sulfurescens, ATCC Nr. 7159; Curvularia lunata, ATCC Nr. 12017; und Rhizopus arrhizus ATCC Nr. 11145, die von der American Type Cultur Collection in Washington erhältlich sind. Selbstverständlich sind auch andere Stämme dieser Mikroorganismen zur Durchführung des Verfahrens geeignet.
EMI2.1
<tb>
<SEP> H
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> Acyl
<tb> <SEP> l\ <SEP> l
<tb> <SEP> (I)
<tb> <SEP> H <SEP> < <SEP> µ <SEP> H
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> N-Acyl <SEP> N-Acyl
<tb> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> (IIA) <SEP> (LEIB)
<tb>
Die Bedingungen des vorliegenden Oxydationsverfahrens entsprechen im allgemeinen den zur Durchführung von biochemischen Prozessen bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise von Murray und Mitarbeitern in den US-Patenten Nrn. 2 602 769 und 2 735 800 beschrieben sind, wobei man hier die oxydierende Wirkung der Mikroorganismen Sporotrichum sulfurescens, Curvularia lunata oder Rhizopus arrhizus ausnutzt.
Die biologische Umwandlung kann mit einer wachsenden oder ruhenden Kultur des Mikroorganismus, mit Sporen, gewaschenen Zellen oder Enzymen des Mikroorganismus durchgeführt werden.
Die Züchtung des Mikroorganismus zur Durchführung der Oxydation erfolgt in der Regel in oder auf einem seiner Entwicklung günstigen Medium. Quellen für Stickstoff und Kohlenstoff müssen vor allem in dem Nährmedium vorhanden sein, ferner soll insbesondere eine entsprechende Zufuhr an steriler Luft während der Umwandlung aufrechterhalten werden, dies kann beispielsweise in konventioneller Weise vorgesehen werden, indem man eine grosse Oberfläche des Mediums dem Luftzutritt überlässt, oder indem man Luft durch eine submerse Kultur bläst.
Assimilierbarer Stickstoff kann in üblicher Weise zugeführt werden, beispielsweise durch Zugabe von Mais Weichwasser, Soyabohnenmehl, Hefeextrakten, Pepton, löslichem oder unlöslichem, pflanzlichem oder tierischem Protein, Lactalbumin, Casein, Molke, Rückständen der Alkoholdestillation, Aminosäuren, Nitraten und Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumtartrat, -nitrat, -sulfat und dergleichen.
Auch die Versorgung mit Kohlenstoff kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Zugabe von Kohlehydraten wie Glukose, Fructose, Sucrose, Lactose, Maltose, Dextrinen, Stärken, Fleischextrakten, Peptonen, Aminosäuren, Proteinen, Fettsäuren, Glycerin, Molke und dergleichen. Diese Produkte können entweder in gereinigtem Zustand oder in Form von Konzentraten wie Molkekonzentraten, Corn steep liquor, Maische und dergleichen verwendet werden; auch Gemische dieser Produkte sind verwendbar.
Verschiedene der vorstehend genannten Kohlenstoffquellen können auch als Stickstoffquelle dienen.
Das Medium hat vorzugsweise vor der Inoculierung einen pH-Wert zwischen etwa 4 und 7, obgleich auch höhere oder niedrigere pH-Werte verwendet werden können. Zur Züchtung des Mikroorganismus wird im allgemeinen eine Temperatur zwischen etwa 25 und 320 C bevorzugt, jedoch kann auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen innerhalb eines relativ weiten Temperaturbereichs gearbeitet werden.
Das Substrat der Formel I kann dem Medium während der Züchtungsperiode des Mikroorganismus auf einmal oder portionsweise zugegeben werden. Ferner kann der Zusatz vor oder nach der Sterilisierung oder Inoculierung erfolgen, wobei durch Steuerung von pH Wert und/oder Temperatur für die Stabilität des Substrats gesorgt werden muss. Der bevorzugte, jedoch nicht ausschliessliche Konzentrationsbereich des Substrats im Medium liegt bei etwa 0,1 bis 10 g pro Liter. Das Substrat kann dem Medium in beliebiger, geeigneter Weise zugesetzt werden, bevorzugt derart, dass eine grosse Oberfläche des Substrats der oxydierenden Wirkung des Mikroorganismus ausgesetzt wird, was beispielsweise erfolgen kann durch Lösen des Substrats in einem organischen Lösungsmittel und Zumischen der Lösung zu dem Kulturmedium, oder durch Zugabe von feinen Teilchen des Substrats, z.
B. mikronisierten Teilchen, von denen vorzugsweise 90 Gew.% kleiner als 20 Mikron sind, in Form eines trockenen Pulvers oder in Form einer wässrigen Suspension. Bei Verwendung einer wässrigen Suspension empfiehlt sich der Zusatz von Dispergier- oder Suspendiermitteln.
Die Temperatur während der Fermentation ist zweckmässig der bei der Züchtung des Mikroorganismus verwendeten Temperatur gleich oder ähnlich. Sie muss vor allem innerhalb eines solchen Bereichs gehalten werden, dass Lebensfähigkeit, aktives Wachstum oder Enzymen aktivität des Mikroorganismus aufrecherhalten werden; der Temperaturbereich von 20 bis 350 C wird hier speziell bevorzugt. Der pH-Wert liegt im allgemeinen vorzugsweise bei etwa 4 bis 8 während des Wachstums der Mikroorganismen und während der biochemischen Umwandlung. Bei säureempfindlichen Substraten sollte der pH-Wert während der Fermentation vorzugsweise jedoch oberhalb 7 liegen. Die Belüftung kann durch Oberflächenkultur oder vorzugsweise durch submerse Fermentationsbedingungen in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die zur Oxydation des Substrats durch das Enzymsystem der Mikroorganismen benötigte Zeit kann beträchtlich schwanken. Gewöhnlich liegt die Verfahrensdauer bei etwa 2 bis 120 Stunden, wobei hiermit jedoch keine Grenzwerte angegeben werden. Gewöhnlich werden nach 72 Stunden befriedigende Ergebnisse erzielt. Der Verlauf der biologischen Umwandlung und die Beendigung des Verfahrens werden zweckmässig durch Papierchromatographie, Dampfphasenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie (Heftman, Chromatography (1961) Reinhold Publishing Co., New York, New York) verfolgt.
Die Oxydation des Substrats kann ferner auch unter aeroben Bedingungen erfolgen, indem man das Substrat der oxydierenden Wirkung der aus dem Mikroorganismen isolierten oxydierenden Enzyme, der Wirkung von Sporen des Mikroorganismus oder der Wirkung isolierter Zellen des Mikroorganismus unterwirft. Isolierte Enzympräparate können nach dem Verfahren von Zuidweg und Mitarbeitern, Biochim. Biophy. Acta, 58, 131-133 (1962) hergestellt werden. Mit Sporen kann die Oxydation nach dem Verfahren der US-Patente Nrn. 3 031 379 und 3 031 382 erfolgen. Die Abtrennung gewaschener Zellen aus dem Fermentationsmedium ist ebenfalls bekannt, vergleiche z. B. US-Patent Num mer 2831 789.
Unter oxydierender Wirkung oder Oxydationswirkung wird in vorliegender Beschreibung die enzymatische Wirkung einer wachsenden oder ruhenden Kultur des Mikroorganismus oder von Sporen, gewaschenen Zellen oder isolierten Enzymen des Mikroorganismus verstanden, welche die Einführung von Sauerstoff in das Molekül des Substrats unter aeroben Fermentationsbedingungen bewirkt.
Nach beendeter Fermentation können die oxydierten bzw. mit einer neuen Sauerstoff-Funktion versehenen Produkte IIA und IIB in konventioneller Weise aus der Fermentationsbrühe isoliert werden. Hierzu kann man beispielsweise das gesamte Medium mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichloräthylen, Äther, Amylacetat, Benzol oder dergleichen extrahieren, oder man kann Brühe und Mycel trennen, z. B. durch Zentrifugieren oder Filtrieren, und dann getrennt mit geeigneten Lösungsmitteln extrahieren. Das Mycel kann sowohl mit wassermischbaren wie auch mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden.
In Fällen, in welchen das Mycel wenig oder kein Produkt enthält, genügt ge wöhnlich blosses Waschen mit Wasser, und das Waschwasser wird dann der Fermentationsbrühe zugesetzt. Die vom Mycel befreite Brühe kann mit mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmitteln, beispielsweise den vorstehend genannten, extrahiert werden. Die Extrakte werden vorzugsweise vereinigt, getrocknet, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat, und das Lösungsmittel wird in konventioneller Weise entfernt, beispielsweise durch Abdampfen oder durch Destillation bei Normal- oder Unterdruck.
Die Produkte können ferner aus der Brühe durch Adsorption an Holzkohle, die nachher mit einem polaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder dergleichen eluiert wird, gewonnen werden.
Die Produkte IIA und IIB, die entweder durch Extraktion oder Eluieren erhalten wurden, können in konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren und dergleichen.
Die so erhaltenen 1-Amidoadamantan-4-ole werden erfindungsgemäss gemäss folgendem Reaktionsschema in die neuen Verbindungen überführt:
EMI4.1
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N-Aeyl
<tb> <SEP> I
<tb> (IIA) <SEP> OH
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N-Acyl <SEP> NH2
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (IvA) <SEP> (vA)
<tb>
Die 1-Amidoadamantan-4-ole der Formel IIA werden erfindungsgemäss unter Bildung der entsprechenden 1 -Amidoadamantan-4-one der Formel IVA oxydiert; hierbei kann in zur Oxydation sekundärer Hydroylgruppen zu Ketonen in an sich bekannter Weise vorge gangen werden, vergleiche z. B. Fieser und Fieser, Natural Products Related to Phenathrene, 3. Auflage, S. 127-129, 193 und 194, Reinhold Publishing Corporation, New York, New York. Dabei wird z.
B. die Verbindung IIA in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Methylenchlorid, t-Butanol oder dergleichen gelöst, dann mit wässriger Chromsäure, Kaliumpermanganat, t-Butylhypochlorit oder ähnlichen Oxydationsmitteln oxydiert, wobei die Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe überführt wird. Das so erhaltene Keton IVA kann in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise kann man mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid extrahieren, worauf aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Ben zol, Methylchlorid oder dergleichen, umkristallisiert wird.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IVA werden anschliessend, z. B. nach an sich bekannter Weise, siehe z. B. Chem. Ber. 93, 229 (1960) in 1-Amino- adamantan-4-on (VA) überführt. Die Verbindungen der Formel IVA werden dazu vorzugsweise mit einer wässrigen starken Base in Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur hydrolysiert. Die so erhaltenen freien Amine werden gewöhnlich durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Äther, Benzol, Hexan oder Gemischen dieser Lösungsmittel aufgearbeitet. Das freie Amin kann ferner durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äther, Äther-Hexan, Benzol oder dergleichen, gereinigt werden. Die Hydrolyse kann jedoch auch mit einer starken Säure erfolgen. In diesen Fällen erhält man das Säureadditionssalz des Amins.
Die freien Amine der Formel VA können in an sich bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, indem man das Amin mit einer geeigneten Säure, beispielsweise einer der vorstehend aufgeführten Säuren, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Diäthyl äther, Athylacetat oder dergleichen, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VA können ausserdem in übliche Carbonylderivate wie Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, cyclische Alkylenketale und dergleichen in an sich bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise kann man die Carbonylgruppe durch Umsetzung mit einem Alkan-1,2-diol oder Alkan-1,3-diol mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ketalysieren, wie Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 2,3-Butylen-, 2,4-Pentylen-, 4-Methyl-1,2 pentylen, 1,3-Hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3,4 Heptylen-, 1,3-Octylenglycol oder dergleichen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen, in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfon- säure. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 2000 C, vorzugsweise zwischen etwa 40 und 1500 C.
Die Reaktionszeit ist gewöhnlich nicht kritisch und kann im allgemeinen zwischen etwa 1 und 48 Stunden liegen, je nach der angewandten Temperatur. Die Ketonderivate, wie Oxime und dergleichen, können nach bekannten Methoden erhalten werden, wie sie z. B. in Identification of Organic Compounds, Shriner und Fusion,, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York, beschrieben sind.
Die cyclischen Alkylenketale, Oxime und anderen Ketonderivate der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung können gegebenenfalls wieder hydrolysiert werden, beispielsweise unter Verwendung wässriger Säuren oder Basen, wobei man die freien Ketoverbindungen erhält.
Präparat 1
Oxydation von l-Acetamidoadamantan
Ein Medium wurde hergestellt aus 40 g Mais Weichwasser (60S Feststoffgehalt) und 20 g handels üblicher Dextrose, worauf mit Leitungswasser auf ein Liter aufgefüllt und der pH-Wert auf 4,8 bis 5,0 eingestellt wurde. Ein ml Specköl wurde als Antischaummittel zugesetzt. 100 Liter dieses Mediums wurden sterilisiert und mit einer 72stündigen vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens, ATCC Nr. 7159 inoculiert und bei etwa 280 C unter einer Belüftung mit etwa 5 Liter pro Minute und Rühren mit etwa 300 Umdrehungen pro Minute bebrütet. Nach etwa 43 Stunden, oder sobald ein mässiges bis starkes Wachstum des Mycels beobachtet wurde, wurde eine Lösung von 55 g l-Acetamidoadamantan in etwa 500 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt.
Nach weiteren 72 Stunden Bebrütung wurden 1500 g Diatomeenerde (Celite) zugesetzt, und Gärbrühe und Mycel wurden durch Filtration getrennt.
Die so erhaltene Brühe wurde durch eine Kolonne mit 3 kg granulierter Kohle (Pittsburg Chemical Co.) geführt. Die Herstellung der Säule erfolgte, indem man die granulierte Kohle in eDtionisit rtem Wasser auf 80-900C erwärmte, abkühlte und feucht die Säule damit packte. Die Eluierung erfolgte dann mit 50 1 Methanol. Das die gewünschten Produkte enthaltende Eluat wurde bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, in ein offenes Gefäss überführt und auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde sorgfältig mit etwa 500 g Silikagel versetzt und auf einem Tablett an der Luft getrocknet. Die so erhaltene Masse wurde dann auf eine feucht gepackte (Athylacetat) Säule mit Silikagel aufgebracht.
Die Säule wurde zunächst mit 6 Litern Äthylacetat und dann mit von 2 bis 18X steigende Mengen Methanol enthaltendem Äthylacetat eluiert. Man sammelte Fraktionen von je 1 Liter.
Die durch Dünnschichtchromatographie ermittelten Fraktionen, die das l-Acetamidoadamantan-4-ol enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisert, wobei man 19,19 g l-Acetamidoadamantan-4-ol vom Schmelzpunkt 173 bis 1750 C erhielt. IR- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse: Berechnet für C12H1SNO:
C 68,86; H 9,15; N 6,69%
Gefunden: C 68,87; H 9,22; N 6,83%
Die ebenfalls durch Dünnschichtchromatographie bestimmten Fraktionen, die 1 -Acetamidoadamantan- 3-ol enthielten, wurden ebenfalls vereinigt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 5,08 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 223-2250C erhielt. IR Spektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse: Berechnet für C1 2H19 NO:
C 68,86; R 9,15; N 6,69%
Gefunden: C 69,00; H 8,11; N 6,82%
Die andern Fraktionen, die Gemische der gewünschten Produkte enthielten, und die beim Umkristallisieren erhaltenen Mutterlaugen wurden nochmals an Silikagel chromatographiert, wobei man weitere 4,23 g l-Acetamidoadamantan-4-ol und 2,30 g l-Acetamidoadamantan-3-ol erhielt.
In gleicher Weise können Rhizopus arrhizus, ATCC Nr. 11145 oder Curvularia lunata, ATCC Nummer 12017 anstelle von Sporotrichum sulfurescens verwendet werden, wobei die gleichen Produkte erhalten werden.
In gleicher Weise können nach der Arbeitsweise von Präparat 1 andere l-Amidoadamantane der Formel I zu den entsprechenden 4-Olen und 3-Olen der Formel IIA und IIB umgesetzt werden, beispielsweise: 1 -Formamidoadamantan zu l-Formamido- adamantan-4-ol und 1 -Formamidoadamantan-3 -ol, l-Benzamidoadamantan zu l-Benzamido- adamantan-4-ol und 1-Benzamidoadamantan-3-ol, l-Propionamidoadamantan zu l-Propionamida- adamantan-4-ol und 1-Propionamidoadamantan-3-ol, l-Butyramidoadamantan zu l-Butyramido- adamantan-4-ol und 1 -Butyramidoadamantan-3-ol, l-Valeramidoadamantan zu l-Valeramido- adamantan-4-ol und <RTI
ID=5.28> 1 -Valeramidoadamantan-3-ol, l-Hexanamidoadamantan zu l-Hexanamido adamantan-4-ol und 1 -Hexanamidoadamantan-3-ol, l-Decanamidoadamantan zu l-Decanamido adamantan-4-ol und 1 -Decanamidoadamantan-3-ol, 1 -Dodecanamidoadamantan zu l-Dodecanamido adamantan-4-ol und l-Dodecanamido adamantan-3 -ol,
l-Cyclopropancarboxamidoadamantan zu l-Cyclo propancarboxamidoadamantan-4-ol und l-Cyclo propancarboxamidoadamantan-3-ol, 1 -Cyclohexancarboxamidoadamantan zu l-Cyclo hexancarboxamidoadamantan-4-ol und l-Cyclo- hexancarboxamidoadamantan-3 -ol, l-Toluamidoadamantan zu l-Toluamido adamanan-4-ol und 1 -Toluamidoadamantan-3 -ol, l-Naphthamidoadamantan zu l-Naphthamido adamantan-4-ol und 1-Naphthamidoadamantan-3-ol, 1 -(p-Äthylbenzamido)-adamantan zu 1 -(p-Äthyl- benzamido)-adamantan-4-ol und l-(p-iithyl- benzamido)-adamantan-3-ol, l-(Phenylacetamido)-adamantan zu l-(Phenyl-
acetamido)-adamantan-4-ol und l-(Phenyl acetamido)-adamantan-3-ol und l-Stearamidoadamantan zu 1-Stearamido adamantan-4-ol und 1-Stearamidoadamantan-3-ol.
Präparat 2
Oxydation von l-Benzamidoadamantan
10 Liter des in Präparat 1 benutzten Mediums wurden sterilisiert und mit einer 72stündigen vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens, ATCC Nummer 7159 beimpft. Dann wurde bei etwa 280 C unter einer Belüftung von 0,5 1 pro Minute und Rühren mit 300 Umdrehungen pro Minute bebrütet. Nach 24 bis 48 Stunden, oder sobald ein mässiges bis starkes Mycelwachstum sichtbar war, wurde eine Lösung von 2 g l-Benzamidoadamantan in 20 ml N,N-Dimethylformamid der Fermentation zugesetzt. Nach weiteren 72 Stunden wurden Gärbrühe und Mycel mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden fil triert, über Natriumsulfat getrocknet und an synthetischem Magnesiumsilikat ( Florisil ), chromatographiert.
Beim Eluieren mit Skellysolve B , dem steigende Mengen Aceton zugesetzt wurden, erhielt man 0,51 g 1-Benzamidoadamantan-4-ol. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton- Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 0,42 g der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 178-181 C erhielt.
Analyse: Berechnet für C17H21NOe:
C 75,24; H 7,80; N 5,16%
Gefunden: C 75,15; H 7,71; N 5,30S
Durch Dünnschichtchromatographie der Mutterlaugen wurde die Anwesenheit von l-Benzamidoadamantan-3-ol festgestellt.
Präparat 3
Oxydation von 1 -Acetamidoadamantan
Das Verfahren von Präparat 1 wurde in kleinerem Massstab durchgeführt unter Verwendung von 10 Litern des sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung, 4,0 g l-Acetamidoadamantan als Substrat und dem Mikroorganismus Rhizopus arrhizus ATCC Nummer 11145. Durch Papier- und Dünnschichtchromatographie der Eluate wurde die Anwesenheit von l-Acet amidoadamantan-bol und 1 -Acetamidoadamantan-3 -ol nachgewiesen.
Präparat 4
Oxydation von l-Acetamidoadamantan
Das Verfahren von Präparat 3 wurde wiederholt mit Curvularia lunata ATCC Nr. 12017 als Mikroorganismus. Auch hier konnte analytisch die Anwesenheit von l-Acetamidoadamantan-4-ol und l-Acetamidoadamantan-3-ol in den Eluaten nachgewiesen werden.
Beispiel 1
1 -Acetamidoadamantan-4-on
In ein Gemisch aus 2,45 g 1-Acetamidoadamantan- 4-ol und etwa 150 ml Aceton wurde eine Chromsäurelösung (hergestellt aus 267 g Chromsäureanhydrid, 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und Wasser zum Auffüllen auf 1 Liter) zugetropft, bis ein geringer Über- schuss erreicht war, wobei die Temperatur unterhalb 400 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, dann wurden 5,0 ml Isopropanol zugesetzt und es wurde bei vermindertem Druck auf etwa des Volums eingeengt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,13 g 1-Acetamidoadamantan-4on erhielt. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton erhaltene analysenreine Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 176-1780 C.
Analyse: Berechnet für C12Hr7NO2:
C 69,53; H 8,27; N 6,76%
Gefunden: C 69,88; H 8,51; N 6,79%
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung anderer l-Amidoadamantan4-ole der Formel IIA als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden Ketone der Formel IVA.
Beispielsweise werden unter Verwendung der im Anschluss an Präparat 1 aufgeführten Hydroxylverbindungen die folgenden Ketone erhalten:
1 -Formamidoadamantan-4-on,
1 -Benzamidoadamantan-4-on,
1 -Propionamido adamantan-4-on,
1 -Butyramidoadamantan-4-on,
1 -Valeramidoadamantan-4-on,
1 -Hexanamidoadamantan-4-on,
1 -Decanamidoadamantan-4-on,
1 -Dodecanamidoadamantan-4-on,
1 -Cyclopropancarboxamidoadamantan-4-on,
1 -Cyclohexancarboxamidoadamantan-4-on,
1 -Toluamidoadamantan-4-on,
1 -Naphthamidoadamantan-4-on,
1 -(p-Äthylbenzamido)-adamantan-4-on, l-Phenylacetamidoadamantan-4-on und
1 -Stearamidoadamantan-4-on.
Beispiel 2
1 -Aminoadamantan-4-on-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 4,0 g 1-Acetamidoadamantan-4-on, 160 ml Äthylenglycol und 16 g Natriumhydroxyd wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 200 ml Wasser wurde die Lösung kontinuierlich mit Äther 8 Stunden lang extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat und Kaliumhydroxyd getrocknet.
Der getrocknete ätherische Extrakt wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei das Aminsalz in einer Ausbeute von 2,60 g, Schmelzpunkt > 3000 C (Zersetzung) ausfiel.
Der Äther kann aus dem Extrakt auch abgedampft werden, wobei man l-Aminoadamantan-4-on erhält, das nach dem Umkristallisieren aus Äther einen Schmelzpunkt von 248-250 C (im verschlossenen Rohr, Ölbad) zeigt.
Analyse: Berechnet für C10H17NO HCl:
C 58,96; H 8,90; N 6,88; Cl 17,41 % Gefunden: C 58,79; H 8,82; N 6,73; C1 17,32%
Beispiel 3
1 -Aminoadamantan-4-on und l-Aminoadamantan-4-on-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 300 mg l-Acetamidoadamantan- 4-on und 20 ml 0 %iger wässriger Natronlauge wurde 22 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Kaliumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 220 mg kristallines 1-Aminoadamantan-4-on erhielt. Eine aus Äther-Hexan umkristallisierte Probe schmolz im verschlossenen Rohr (Ölbad) bei 2670 C.
100 mg des so erhaltenen l-Aminoadamantan-4-ons wurden in 50 ml Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei das Hydrochlorid ausfiel, das abfiltriert und aus Methanol Methyläthylketon umkristallisiert wurde. Das Hydrochlorid besass einen Schmelzpunkt oberhalb 3000 C.
Analyse: Berechnet für CloHtgNOCl:
C 58,96; H 8,90; N 6,80%
Gefunden: C 59,07; H 9,05; N 7,21%
In analoger Weise können nach den Verfahren der Beispiele 2 und 3 andere 1-Amidoadamantane der Formel IVA in die entsprechenden 1-Aminoadamantane der Formel VA und deren Hydrochloride überführt werden.
Ferner können nach den Verfahren der Beispiele 2 und 3 andere pharmakologisch annehmbare Salze, beispielsweise die vorstehend aufgeführten, anstelle der Hydrochloride hergestellt werden.
Process for the preparation of 1-aminoadamantane-40n
The present invention relates to a process for the preparation of l-aminoadamantan-4-one and also the corresponding pharmacologically acceptable acid addition salts.
The compounds obtainable according to the invention are represented by the following formula:
EMI1.1
wherein acyl is the acyl radical of a monobasic hydrocarbon acid with 1-18 carbon atoms, the hydroxyl group is oxidized to the keto group, compounds of the formula
EMI1.2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N-acyl
<tb> 0 <SEP> \ <SEP> 4 <SEP> (IVA)
<tb> <SEP> 0
<tb>
The process according to the invention is characterized in that compounds of the formula
EMI1.3
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> acyl
<tb> <SEP>,
<tb> <SEP> I <SEP> 1 <SEP> (IIA)
<tb> OH
<tb> arise, and then the acyl residue is removed by hydrolysis. Examples of acids from which such
Acyl groups of the starting compounds can be derived, for.
E.g .: saturated and unsaturated aliphatic and aromatic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, tert-butyl acetic acid,
Valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, caprylic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, acrylic acid, crotonic acid, hexynoic acid, heptinic acid, octinic acid, cyclobutanecarboxylic acid, cyclopentanecarboxylic acid, cyclopentene carboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, dimethylcyclohexanecarboxylic acid, naphthylacetic acid, phenyl acetic acid, naphthylacetic acid, naphthylacetic acid, phenylacetic acid, naphthylacetic acid, naphthylacetic acid, phenylethylbenzoic acid, crotonic acid, dodecanoic acid, acrylic acid, crotonic acid, naphthylacetic acid, phenylbenzoic acid, crotonic acid, hexynoic acid, phenyl benzoic acid, crotonic acid, hexynoic acid, phenylbenzoic acid, naphthylacetic acid, Phenypropiolic acid, phenylpropionic acid, p-butoxyphenylpropionic acid, succinic acid, glutaric acid, dimethylglutaric acid, maleic acid, cyclopentylpropionic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid and the like.
The compounds obtainable according to the invention can also be converted into the pharmacologically acceptable acid addition salts. In particular, salts are prepared with the following acids: sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, lactic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, cyclohexanesulfamic acid, succinic acid and the like, nicotinic acid, ascorbotinic acid .
The compounds obtainable according to the invention stimulate the central nervous system. They invigorate the mood and strengthen the psychological powers and are therefore suitable for the treatment of mental and emotional diseases.
The compounds useful for treating humans and animals can be administered as active ingredients of conventional pharmaceutical dosage forms such as tablets, capsules, elixirs, injection solutions and suspensions, or the like.
The free bases of the compounds of the formula VA can also form salts with fluorosilicic acid which serve as moth repellants according to US Pat. Nos. 1,915,334 and 2,075,359. The free bases also generally form salts with thiocyanic acid which are condensable with formaldehyde to form resinous materials which can be used as pickling inhibitors according to US Pat. Nos. 2,425,320 and 2,606,155.
The starting products of the formula IIA for the process according to the invention can be prepared microbiologically according to the following reaction scheme:
In this process for the preparation of the starting products, a l-amidoadamantane (I) can be subjected to the oxidizing effect of a microorganism of the genus Sporotrichum sulfurescens, Curvularia lunata or Rhizopus arrhizus, the corresponding l-amidoadamantane-4-ols and l- Amidoadamantan-3-ols of the formulas IIA and II13 are obtained. The genera Sporotrichum and Curvularia belong to the family of the Moniliaceen of the groups Moniliales from the class of the Deuteromycetes. The strain Rhizopus belongs to the Mucoracen family of the Mocorales group from the class of Phycomycetes.
Specific strains preferred for carrying out the aforementioned oxidation procedure are Sporotrichum sulfurescens, ATCC No. 7159; Curvularia lunata, ATCC No. 12017; and Rhizopus arrhizus ATCC No. 11145 available from the American Type Cultur Collection of Washington. Of course, other strains of these microorganisms are also suitable for carrying out the method.
EMI2.1
<tb>
<SEP> H
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> acyl
<tb> <SEP> l \ <SEP> l
<tb> <SEP> (I)
<tb> <SEP> H <SEP> <<SEP> µ <SEP> H
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> N-acyl <SEP> N-acyl
<tb> OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> (IIA) <SEP> (LEIB)
<tb>
The conditions of the present oxidation process generally correspond to the processes known for carrying out biochemical processes, as described, for example, by Murray et al. In US Pat. Nos. 2,602,769 and 2,735,800, the oxidizing effect of the microorganisms Sporotrichum sulfurescens, Curvularia lunata or Rhizopus arrhizus.
The biological conversion can be carried out with a growing or dormant culture of the microorganism, with spores, washed cells or enzymes of the microorganism.
The cultivation of the microorganism in order to carry out the oxidation usually takes place in or on a medium which is favorable to its development. Sources for nitrogen and carbon must primarily be present in the nutrient medium, and in particular an appropriate supply of sterile air should be maintained during the conversion; this can be provided, for example, in a conventional manner by allowing a large surface of the medium to be admitted by air, or by blowing air through a submerged culture.
Assimilable nitrogen can be supplied in the usual way, for example by adding maize soft water, soybean meal, yeast extracts, peptone, soluble or insoluble, vegetable or animal protein, lactalbumin, casein, whey, residues of alcohol distillation, amino acids, nitrates and ammonium compounds such as ammonium tartrate, nitrate, sulfate and the like.
The supply of carbon can also take place in the usual way, for example by adding carbohydrates such as glucose, fructose, sucrose, lactose, maltose, dextrins, starches, meat extracts, peptones, amino acids, proteins, fatty acids, glycerol, whey and the like. These products can be used either in the purified state or in the form of concentrates such as whey concentrates, corn steep liquor, mash and the like; Mixtures of these products can also be used.
Various of the above-mentioned carbon sources can also serve as a nitrogen source.
The medium is preferably at a pH between about 4 and 7 prior to inoculation, although higher or lower pH values can be used. A temperature between about 25 and 320 ° C. is generally preferred for culturing the microorganism, but it is also possible to work at higher or lower temperatures within a relatively wide temperature range.
The substrate of the formula I can be added to the medium all at once or in portions during the cultivation period of the microorganism. Furthermore, the addition can take place before or after the sterilization or inoculation, in which case the stability of the substrate must be ensured by controlling the pH value and / or temperature. The preferred, but not exclusive, concentration range of the substrate in the medium is approximately 0.1 to 10 g per liter. The substrate can be added to the medium in any suitable manner, preferably in such a way that a large surface area of the substrate is exposed to the oxidizing effect of the microorganism, which can be done, for example, by dissolving the substrate in an organic solvent and adding the solution to the culture medium, or by adding fine particles of the substrate, e.g.
B. micronized particles, of which preferably 90% by weight are smaller than 20 microns, in the form of a dry powder or in the form of an aqueous suspension. When using an aqueous suspension, the addition of dispersants or suspending agents is recommended.
The temperature during the fermentation is expediently the same or similar to the temperature used in the cultivation of the microorganism. Above all, it must be kept within such a range that the viability, active growth, or enzymatic activity of the microorganism is maintained; the temperature range from 20 to 350 ° C. is particularly preferred here. The pH is generally preferably about 4 to 8 during the growth of the microorganisms and during the biochemical conversion. In the case of acid-sensitive substrates, however, the pH value should preferably be above 7 during fermentation. The aeration can be done by surface culture or preferably by submerged fermentation conditions in a manner known per se.
The time required for the enzyme system of the microorganisms to oxidize the substrate can vary considerably. The procedure usually takes about 2 to 120 hours, but no limit values are specified here. Usually satisfactory results are obtained after 72 hours. The course of the biological conversion and the termination of the process are conveniently followed by paper chromatography, vapor phase chromatography or thin layer chromatography (Heftman, Chromatography (1961) Reinhold Publishing Co., New York, New York).
The substrate can also be oxidized under aerobic conditions by subjecting the substrate to the oxidizing action of the oxidizing enzymes isolated from the microorganism, the action of spores of the microorganism or the action of isolated cells of the microorganism. Isolated enzyme preparations can be prepared using the method of Zuidweg et al., Biochim. Biophy. Acta, 58, 131-133 (1962). Oxidation with spores can be accomplished by the method of U.S. Patent Nos. 3,031,379 and 3,031,382. The separation of washed cells from the fermentation medium is also known; cf. B. U.S. Patent No. 2,831,789.
In the present description, oxidizing effect or oxidizing effect is understood to mean the enzymatic effect of a growing or dormant culture of the microorganism or of spores, washed cells or isolated enzymes of the microorganism, which causes the introduction of oxygen into the molecule of the substrate under aerobic fermentation conditions.
After the fermentation has ended, the products IIA and IIB which have been oxidized or provided with a new oxygen function can be isolated from the fermentation broth in a conventional manner. For this purpose, for example, the entire medium can be extracted with a water-immiscible organic solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, trichlorethylene, ether, amyl acetate, benzene or the like, or the broth and mycelium can be separated, e.g. B. by centrifugation or filtration, and then extract separately with suitable solvents. The mycelium can be extracted with both water-miscible and water-immiscible solvents.
In cases where the mycelium contains little or no product, it is usually sufficient to simply wash with water and then add the wash water to the fermentation broth. The broth freed from the mycelium can be extracted with water immiscible solvents such as those mentioned above. The extracts are preferably combined, dried, for example with anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed in a conventional manner, for example by evaporation or by distillation under normal or reduced pressure.
The products can also be recovered from the broth by adsorption on charcoal which is subsequently eluted with a polar organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate or the like.
The products IIA and IIB, obtained either by extraction or elution, can be purified in a conventional manner, for example by chromatography and / or crystallization and the like.
The 1-amidoadamantan-4-ols thus obtained are converted into the new compounds according to the invention according to the following reaction scheme:
EMI4.1
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N-Aeyl
<tb> <SEP> I
<tb> (IIA) <SEP> OH
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N-Acyl <SEP> NH2
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (IvA) <SEP> (vA)
<tb>
The 1-amidoadamantan-4-ols of the formula IIA are oxidized according to the invention to form the corresponding 1-amidoadamantan-4-ones of the formula IVA; this can be proceeded in a known manner in the oxidation of secondary hydroxyl groups to ketones, compare z. B. Fieser and Fieser, Natural Products Related to Phenathrene, 3rd Edition, pp. 127-129, 193 and 194, Reinhold Publishing Corporation, New York, New York. It is z.
B. the compound IIA dissolved in an inert organic solvent such as acetone, benzene, methylene chloride, t-butanol or the like, then oxidized with aqueous chromic acid, potassium permanganate, t-butyl hypochlorite or similar oxidizing agents, the hydroxyl group being converted into a keto group. The ketone IVA thus obtained can be isolated from the reaction mixture and purified in a conventional manner. For example, you can extract with an organic solvent such as methylene chloride, whereupon from a suitable solvent such as. B. acetone, benzene, methyl chloride or the like, is recrystallized.
The compounds of formula IVA obtained are then, for. B. in a manner known per se, see e.g. B. Chem. Ber. 93, 229 (1960) converted into 1-aminoadamantan-4-one (VA). For this purpose, the compounds of the formula IVA are preferably hydrolyzed with an aqueous strong base in sodium or potassium hydroxide at reflux temperature. The free amines thus obtained are usually worked up by extraction with a suitable organic solvent such as methylene chloride, ether, benzene, hexane or mixtures of these solvents. The free amine can also be purified by crystallization from a solvent such as ether, ether-hexane, benzene, or the like. However, the hydrolysis can also be carried out with a strong acid. In these cases the acid addition salt of the amine is obtained.
The free amines of the formula VA can be converted into their pharmacologically acceptable acid addition salts in a manner known per se by reacting the amine with a suitable acid, for example one of the acids listed above, in the presence of an inert solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether, Ethyl acetate or the like.
The compounds of the formula VA can also be converted into customary carbonyl derivatives such as oximes, hydrazones, semicarbazones, cyclic alkylene ketals and the like in a manner known per se. For example, the carbonyl group can be ketalysed by reaction with an alkane-1,2-diol or alkane-1,3-diol having up to 8 carbon atoms, such as ethylene, propylene, trimethylene, 2,3-butylene, 2, 4-pentylene, 4-methyl-1,2-pentylene, 1,3-hexylene, 1,2-heptylene, 3,4 heptylene, 1,3-octylene glycol or the like, preferably in an organic solvent such as benzene , Toluene, xylene, methylene chloride or the like, in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid. The reaction is generally carried out at temperatures between about 20 and 2000 C, preferably between about 40 and 1500 C.
The reaction time is usually not critical and can generally be between about 1 and 48 hours, depending on the temperature used. The ketone derivatives, such as oximes and the like, can be obtained by known methods such as those described, for. B. in Identification of Organic Compounds, Shriner and Fusion, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York.
The cyclic alkylene ketals, oximes and other ketone derivatives of the compound obtainable according to the invention can optionally be hydrolyzed again, for example using aqueous acids or bases, the free keto compounds being obtained.
Preparation 1
Oxidation of l-acetamidoadamantane
A medium was prepared from 40 g of corn soft water (60S solids content) and 20 g of commercially available dextrose, whereupon it was made up to one liter with tap water and the pH was adjusted to 4.8 to 5.0. One ml of lard oil was added as an anti-foaming agent. 100 liters of this medium were sterilized and inoculated with a 72 hour vegetative culture of Sporotrichum sulfurescens, ATCC No. 7159 and incubated at about 280 ° C. with aeration at about 5 liters per minute and stirring at about 300 revolutions per minute. After about 43 hours, or as soon as moderate to heavy growth of the mycelium was observed, a solution of 55 g of 1-acetamidoadamantane in about 500 ml of N, N-dimethylformamide was added.
After a further 72 hours of incubation, 1500 g of diatomaceous earth (Celite) were added and the fermentation broth and mycelium were separated by filtration.
The resulting broth was passed through a column of 3 kg of granulated coal (Pittsburg Chemical Co.). The column was produced by heating the granulated charcoal in EDTionized water to 80-900C, cooling it and packing the column with it while moist. Elution then took place with 50 l of methanol. The eluate containing the desired products was concentrated to a small volume under reduced pressure, transferred to an open vessel and evaporated to dryness on the steam bath. About 500 grams of silica gel was carefully added to the residue and air dried on a tray. The resulting mass was then applied to a wet packed (ethyl acetate) column with silica gel.
The column was eluted first with 6 liters of ethyl acetate and then with ethyl acetate containing increasing amounts of methanol from 2 to 18X. Fractions of 1 liter each were collected.
The fractions containing the 1-acetamidoadamantan-4-ol, identified by thin layer chromatography, were combined and the solvent was evaporated off under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone, 19.19 g of 1-acetamidoadamantan-4-ol having a melting point of 173 ° to 1750 ° C. being obtained. IR and nuclear magnetic resonance spectrum confirmed the assigned structure.
Analysis: Calculated for C12H1SNO:
C 68.86; H 9.15; N 6.69%
Found: C, 68.87; H 9.22; N 6.83%
The fractions also determined by thin layer chromatography, which contained 1-acetamidoadamantan-3-ol, were also combined, the solvent was removed and the residue was recrystallized from acetone to give 5.08 g of this compound with a melting point of 223-2250C. IR spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum confirmed the assigned structure.
Analysis: Calculated for C1 2H19 NO:
C 68.86; R 9.15; N 6.69%
Found: C 69.00; H 8.11; N 6.82%
The other fractions, which contained mixtures of the desired products, and the mother liquors obtained on recrystallization, were chromatographed again on silica gel, a further 4.23 g of l-acetamidoadamantan-4-ol and 2.30 g of l-acetamidoadamantan-3-ol being obtained .
Likewise, Rhizopus arrhizus, ATCC No. 11145 or Curvularia lunata, ATCC No. 12017 can be used in place of Sporotrichum sulfurescens, the same products being obtained.
In the same way, following the procedure of preparation 1, other l-amidoadamantanes of the formula I can be converted to the corresponding 4-ols and 3-ols of the formulas IIA and IIB, for example: 1-formamidoadamantane to l-formamidoadamantan-4-ol and 1 -formamidoadamantan-3-ol, l-benzamidoadamantane to l-benzamidoadamantan-4-ol and 1-benzamidoadamantan-3-ol, l-propionamidoadamantane to l-propionamidoadamantan-4-ol and 1-propionamidoadamantan-3 -ol, l-butyramidoadamantane to l-butyramidoadamantan-4-ol and 1-butyramidoadamantan-3-ol, l-valeramidoadamantane to l-valeramidoadamantan-4-ol and <RTI
ID = 5.28> 1 -Valeramidoadamantan-3-ol, l-hexanamidoadamantane to l-hexanamido adamantan-4-ol and 1-hexanamidoadamantan-3-ol, l-decanamidoadamantan to l-decanamido adamantan-4-ol and 1 -decanamidoadamantan 3-ol, 1-dodecanamidoadamantane to l-dodecanamido adamantan-4-ol and l-dodecanamido adamantan-3 -ol,
l-l-cyclo Cyclopropancarboxamidoadamantan to propancarboxamidoadamantan-4-ol and l-cyclo propancarboxamidoadamantan-3-ol, 1 -Cyclohexancarboxamidoadamantan to l-cyclo hexancarboxamidoadamantan-4-ol and l-cyclo- hexancarboxamidoadamantan-3-ol, l-l to Toluamidoadamantan -Toluamido adamanan-4-ol and 1 -Toluamidoadamantan-3 -ol, l-naphthamidoadamantane to l-naphthamido adamantan-4-ol and 1-naphthamidoadamantan-3-ol, 1 - (p-ethylbenzamido) -adamantane to 1 - ( p-ethylbenzamido) -adamantan-4-ol and l- (p-iithylbenzamido) -adamantan-3-ol, l- (phenylacetamido) -adamantane to l- (phenyl-
acetamido) -adamantan-4-ol and l- (phenyl acetamido) -adamantan-3-ol and l-stearamidoadamantan to form 1-stearamido adamantan-4-ol and 1-stearamidoadamantan-3-ol.
Preparation 2
Oxidation of l-benzamidoadamantane
10 liters of the medium used in preparation 1 were sterilized and inoculated with a 72 hour vegetative culture of Sporotrichum sulfurescens, ATCC number 7159. The mixture was then incubated at about 280 ° C. with an aeration of 0.5 l per minute and stirring at 300 revolutions per minute. After 24 to 48 hours, or as soon as moderate to strong mycelial growth was visible, a solution of 2 g of 1-benzamidoadamantane in 20 ml of N, N-dimethylformamide was added to the fermentation. After a further 72 hours, fermentation broth and mycelium were extracted with 75 ml of methylene chloride. The extracts were filtered, dried over sodium sulfate and chromatographed on synthetic magnesium silicate (Florisil).
On elution with Skellysolve B to which increasing amounts of acetone were added, 0.51 g of 1-benzamidoadamantan-4-ol was obtained. The crude product thus obtained was recrystallized from acetone Skellysolve B, 0.42 g of the above compound having a melting point of 178-181 ° C. being obtained.
Analysis: Calculated for C17H21NOe:
C 75.24; H 7.80; N 5.16%
Found: C, 75.15; H 7.71; N 5.30S
The presence of l-benzamidoadamantan-3-ol was determined by thin layer chromatography of the mother liquors.
Preparation 3
Oxidation of 1-acetamidoadamantane
The procedure of preparation 1 was carried out on a smaller scale using 10 liters of the sterilized medium of the same composition, 4.0 g of 1-acetamidoadamantane as a substrate and the microorganism Rhizopus arrhizus ATCC number 11145. The eluates were detected by paper and thin layer chromatography detected by l-acetamidoadamantan-bol and 1-acetamidoadamantan-3-ol.
Preparation 4
Oxidation of l-acetamidoadamantane
The procedure of Preparation 3 was repeated with Curvularia lunata ATCC No. 12017 as the microorganism. Here, too, the presence of l-acetamidoadamantan-4-ol and l-acetamidoadamantan-3-ol in the eluates could be detected analytically.
example 1
1-Acetamidoadamantan-4-one
A chromic acid solution (prepared from 267 g chromic anhydride, 230 ml concentrated sulfuric acid and water to make up to 1 liter) was added dropwise to a mixture of 2.45 g 1-acetamidoadamantan-4-ol and about 150 ml acetone until a slight excess was reached, the temperature being kept below 400C. The mixture was stirred for 5 minutes, then 5.0 ml of isopropanol was added and it was concentrated to about volume under reduced pressure, diluted with 100 ml of water and extracted several times with methylene chloride.
The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 2.13 g of 1-acetamidoadamantane-4one. An analytically pure sample obtained by recrystallization from acetone had a melting point of 176-1780 C.
Analysis: Calculated for C12Hr7NO2:
C 69.53; H 8.27; N 6.76%
Found: C, 69.88; H 8.51; N 6.79%
If the procedure of Example 1 is followed, but using other l-amidoadamantane-4-ols of the formula IIA as starting material, the corresponding ketones of the formula IVA are obtained.
For example, the following ketones are obtained using the hydroxyl compounds listed below in preparation 1:
1 -formamidoadamantan-4-one,
1 -Benzamidoadamantan-4-one,
1-propionamido adamantan-4-one,
1 -butyramidoadamantan-4-one,
1 -Valeramidoadamantan-4-one,
1 -hexanamidoadamantan-4-one,
1 -decanamidoadamantan-4-one,
1 -dodecanamidoadamantan-4-one,
1 -Cyclopropanecarboxamidoadamantan-4-one,
1-cyclohexanecarboxamidoadamantan-4-one,
1 -Toluamidoadamantan-4-one,
1-naphthamidoadamantan-4-one,
1 - (p-Ethylbenzamido) -adamantan-4-one, l-phenylacetamidoadamantan-4-one and
1-stearamido adamantan-4-one.
Example 2
1-Aminoadamantan-4-one hydrochloride
A mixture of 4.0 g of 1-acetamidoadamantan-4-one, 160 ml of ethylene glycol and 16 g of sodium hydroxide was refluxed for 4 hours. After cooling and diluting with 200 ml of water, the solution was continuously extracted with ether for 8 hours. The extract was dried over sodium sulfate and potassium hydroxide.
The dried ethereal extract was treated with ethereal hydrogen chloride solution, the amine salt precipitating in a yield of 2.60 g, melting point> 3000 ° C. (decomposition).
The ether can also be evaporated from the extract, l-aminoadamantan-4-one being obtained which, after recrystallization from ether, has a melting point of 248-250 C (in a closed tube, oil bath).
Analysis: Calculated for C10H17NO HCl:
C 58.96; H 8.90; N 6.88; Cl 17.41% Found: C 58.79; H 8.82; N 6.73; C1 17.32%
Example 3
1-aminoadamantan-4-one and l-aminoadamantan-4-one hydrochloride
A mixture of 300 mg of 1-acetamidoadamantan-4-one and 20 ml of 0% strength aqueous sodium hydroxide solution was refluxed for 22 hours. The mixture was diluted with 10 ml of water and extracted several times with ether. The ethereal extract was dried over potassium hydroxide and the solvent was evaporated to give 220 mg of crystalline 1-aminoadamantan-4-one. A sample recrystallized from ether-hexane melted in a sealed tube (oil bath) at 2670 C.
100 mg of the l-aminoadamantan-4-one thus obtained were dissolved in 50 ml of ether and treated with ethereal hydrogen chloride solution, the hydrochloride precipitating, which was filtered off and recrystallized from methanol methyl ethyl ketone. The hydrochloride had a melting point above 3000 C.
Analysis: Calculated for CloHtgNOCl:
C 58.96; H 8.90; N 6.80%
Found: C, 59.07; H 9.05; N 7.21%
In an analogous manner, other 1-amidoadamantanes of the formula IVA can be converted into the corresponding 1-aminoadamantanes of the formula VA and their hydrochlorides by the processes of Examples 2 and 3.
Further, following the procedures of Examples 2 and 3, other pharmacologically acceptable salts such as those listed above can be prepared in place of the hydrochlorides.