Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3,1-Benzoxazin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel
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in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1- 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 8 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 - 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine Phenalkylgruppe mit 1 - 3 C-Atomen im Alkylenrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe mit je 1 - 4 C-Atomen in den Alkylresten und 1 - 4 C-Atomen im Alkylenrest bedeutet, wobei die Dialkylaminoalkylgruppe auch gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methyl- bzw.
Benzyl-iminogruppe zum Ring geschlossen sein kann, Rl Wasserstoff, Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, R2 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Phenalkyl mit 1-3 C-Atomen im Alkylenrest oder Phenyl bedeuten, wobei die Phenylringe durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyloder Nitrogruppen substituiert sein können und deren
Salze mit anorganischen und organischen Säuren erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel O=C=Y worin Y die Gruppierungen
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bedeutet und die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabspaltenden Mitteln,
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Für die Umsetzung kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise 2-Amino-benzhydrole in Betracht. Hiervon seien genannt: 2-Aminobenzhydrol, 2-Aminofluorbenzhydrole, 2-Amino-chlorbenz hydrole, insbesondere 2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 2 Aminobrombenzhydrole, 2-Amino-methoxybenzhydrole, 2-Amino-trifluormethylbenzhydrole, 2-Amino-nitrobenz.
hydrole, insbesondere 2-Amino-5-nitrobenzhydrol, 2 -Amino-methoxy-chlorbenzhydrole, 2-Amino-nitrobrombenzhydrole, 2-Amino-trifluormethyl-nitrobenzhydrole, 2 -Amino-trifluormethylchlorbenzhydrole, wobei die im Anschluss an 2-Amino- genannten Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des einen und/oder in 2'-, 3'- oder 4'-Stellung des anderen Benzolrings stehen können sowie 2 -Amino-chlor-dimethoxybenzhydrole, 2 Amino - nitrochlor-fluorbenzhydrole oder 2-Amino-methoxy-dichlorbenzhydrole, wobei von den im Anschluss an 2-Amino- genannten Substituenten jeweils einer in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des die Aminogruppe tragenden Benzolringes und zwei in 2'-, 3'-, 4'-, 5'- oder 6'-Stellung des anderen Benzolrings stehen können.
Ferner können die den oben erwähnten Benzhydrolen entsprechenden niederen 0 Alkyläther wie 2-Amino-benzhydryl-methyläther, -äthyl äther, oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzhydrole verwendet werden. Die entsprechenden Halogenide wie 2-Aminophenyl-phenyl -chlor-(bzw. -brom)-methan sowie die in den Phenylresten entsprechend substituierten Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden.
Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II z-Alkyl-2-aminobenzylalkohole und a- -Aralkyl-2-aminobenzylalkohole in Betracht. Hiervon seien genannt: a -Methyl-2-aminobenzylalkohol, a-Methyl- -2-aminofluorbenzylalkohole, z-Methyl-2-aminochlorben- zylalkohole, 1-Methyl-2-aminobrombenzylalkohole, ,oc- -Methyl - 2 - aminomethoxybenzylalkohole, oc - Methyl- 2 -aminotrifluormethylbenzylalkohole, oc - Methyl-2-aminonitrobenzylalkohole, G-Äthyl-2-aminobenzylalkohol, oc- -Äthyl - 2-aminochlorbenzylalkohole, sc - Äthyl -2-
amino methoxybenzylalkohole, 5s - Äthyl-2-aminotrifluormethyl- benzylalkohole, Z-Äthyl-2-aminonitrobenzylalkohole, oc- -Propyl-2-aminobenzylalkohol, 5s - Propyl -2- aminochlorbenzylalkohole, X - Propyl -2- aminonitrobenzylalkohole, J.-Tsopropyl-2-aminobenzylalkohol.
a-Isopropyl-2-amino- brombenzylalkohole, r,-Isopropyl-2- aminomethoxybenzylalkohole, X - Butyl -2 - aminobenzylalkohol, z-Butyl-2- -aminochlorbenzylalkohole, sc-Isobutyl-2-aminobenzylal- kohol, z-Isobutyl-2-aminochlorbenzylalkohole, sc-Benzyl- -2-aminobenzylalkohol, z- - Benzyl-2-aminochlorbenzylal- kohole, r,-Benzyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, wobei ebenfalls die im Anschluss an 2-Amino- genannten Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.
Ferner können die den erwähnten Benzylalkoholen entsprechenden niederen O-Alkyläther oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzylalkohole verwendet werden.
Die entsprechenden Halogenide wie Methyl-2-aminophenylchlor- (bzw. -brom)-methan sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen, können gleichfalls verwendet werden.
Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfosäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können Isocyansäure und Isocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-. Isopropyl-. Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminopropylisocyanat verwendet werden, ferner kommen Isocyanatbildner (vgl. Houben Weyl Methoden der organischen Chemie 4. Aufl. Bd. 8, S. 119 - 127) wie die entsprechenden Carbaminsäurechloride und Urethane in Betracht.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise. Intermediär gebildete Harnstoff-derivate, die sich gewünschtenfalls als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmässig anschliessend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Zwischenverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit wasserabspaltenden Mitteln in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Massgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.
Gegebenenfalls kann man die Umsetzung in einem zusätzlichen Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchführen, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähig- keit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Für die Umsetzung der Benzhydrylhalogenide der allgemeinen Formel II (X = Cl, Br) bzw. deren Säureadditionssalzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Harnstoff-derivate nicht erforderlich. Diese Umsetzungen lassen sich vorzugsweise in der Schmelze oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen.
Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiten Grenzen variierbar. Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschliessende Behandlung mit Alkali in die freien Basen überführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist.
Ausserdem kann im unten beschriebenen Tetrabenzazin Test eine interessante antikataleptische Wirkung nachgewiesen werden.
Die Verfahrensprodukte sind in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,1-benzoxazin in jeder Hinsicht deutlich überlegen. So ist z.B. das verfahrensgemäss hergestellte 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benz- oxazin wesentlich weniger toxisch als die Vergleichs substanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1 -benzoxazin antikataleptische Eigenschaften, sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem oben erwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz Test [Nieschulz, O. et al.: Arzneimittelforschg. 6,651 (1956)] geprüft, die Narkoseverlängerung nach üblicher Weise.
Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch 2-Oxo-3-isobutyl - 9,10 - dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11 b H-benzo(chinoflzin (Tetrahenazin) ausgelösten Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von Sulser et al. [Fed. Proc. 19, 268 (1960) u. Ann. N.Y.
Acad. Sci. 96, 279 (1962)] beschriebenen Versuchsanordnung geprüft.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appliziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als Lösungen.
Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfahrensprodukten reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u.ä. Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z.B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese.
Die Temperaturangaben in den folgenden Beispielen erfolgen in OC.
Beispiel I 2-Amino-4-phenyl-6-chlor4fl-3, 1-henzoxazin a) In eine Lösung von 10,2 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol in 300 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 30 g Kaliumcyanat portionsweise während etwa 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene N-[4-chlor-2-(-hydrnxy-ben- zyl)]-phenylharnstoff wird nach 2-3 Stunden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält danach 61,5 g (74% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 1590.
b) 14 g des nach a) hergestellten Harnstoffs werden mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 5-10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend rasch abgekühlt. Man verdünnt mit Wasser, dekantiert ab, nimmt den halbfesten Rückstand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge.
Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende rohe 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1 -benzoxazin wird anschliessend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 - 1680 kristallisiert. Ausbeute: 12 g (69% d.Th.). Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petrol äther bei 133 - 1340 schmilzt.
Beispiel 2 2-Äthylansino-4-phenyl-4H-39 erezoxazin a) Einer Lösung von 20 g 2-Aminobenzhydrol in 200 ml Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 7,1 g frisch destilliertes Äthylisocyanat in 30 ml Chloroform während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und entfernt anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende bräunliche Öl wird in heissem Benzol aufgenommen und die Benzollösung vorsichtig mit Petrol äther versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 19 g (70SO d.Th.) N-Athyl-N'-[2-(la-hydrOxybenzyl)]-phenylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 - 1340 aus.
b) Eine Suspension von 13,5 g des nach a) hergestellten Harnstoffs in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 17,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschliessend 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Äther lösung erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels 2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin als gelbliches Öl. Durch Umlösen aus Hexan werden 7,2 g (57% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 76-780 erhalten.
Beispiel 3 24sobutylainino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1 -benzoxazin
16,6 g N-Isobutyl - N' - C4-chlor-2-(a-hydroxybenzyl)l -phenyl-harnstoff [Fp. 152 - 1540 (aus Benzol/Petrol äther), dargestellt durch Umsetzung von 2-Amino-5 -chlorbenzhydrol mit Isobutylisocyanat in Äther analog Beispiel 2 a) werden wie in Beispiel 1 b) beschrieben, mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 14,3 g (91 ,Zo d.Th.) 2-Isobutylami no-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 117 - 1180 (aus Petroläther).
Beispiel 4
15 g N-Äthyl-N'-[4-chlor-2-(c -hydroxybenzyl)]-phe- nyl-harnstoff Fp. 130 - 1320 (dargestellt analog Beispiel 3 werden mit 50 ml 48% HBr 5-10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend rasch abgekühlt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 b) erhält man 12,5 g (88% d.Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor -4H-3,1-benzoxazin vom Fp. 124 - 1250.
Process for the preparation of new 3,1-benzoxazine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 3,1-benzoxazine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has been found that compounds of the formula
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in which R is hydrogen, an alkyl group with 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, an alkenyl group with 3-6 carbon atoms, a cycloalkenyl group with 5-6 carbon atoms, a phenyl group, a phenalkyl group with 1 - 3 carbon atoms in the alkylene radical or a dialkylaminoalkyl group with 1 - 4 carbon atoms in the alkyl radicals and 1 - 4 carbon atoms in the alkylene radical, the dialkylaminoalkyl group also optionally via an oxygen or sulfur atom or a methyl or .
Benzyl-imino group can be closed to form the ring, Rl is hydrogen, halogen atoms, methoxy, trifluoromethyl or nitro groups, R2 is alkyl with 1-4 C atoms, phenalkyl with 1-3 C atoms in the alkylene radical or phenyl, the phenyl rings being through Halogen atoms, methoxy, trifluoromethyl or nitro groups can be substituted and their
Salts with inorganic and organic acids are obtained when compounds of the general formula
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in which R1 and R2 have the above meaning and X is a chlorine or bromine atom, a hydroxyl, alkoxy or alkanoyloxy group, with compounds of the general formula O = C = Y in which Y is the groupings
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and the two radicals R can be identical or different, optionally with the addition of acids and / or dehydrating agents,
and, if appropriate, the basic compounds obtained are converted into their acid addition salts by treatment with inorganic or organic acids.
For example, 2-amino-benzhydrols are suitable as starting materials of the general formula II for the reaction. Of these, the following may be mentioned: 2-aminobenzhydrol, 2-aminofluorobenzhydrols, 2-amino-chlorobenzhydrols, in particular 2-amino-5-chlorobenzhydrol, 2 aminobromobenzhydrols, 2-amino-methoxybenzhydrols, 2-aminotrifluoromethylbenzhydrols, 2-amino-nitrobenz.
hydrols, in particular 2-amino-5-nitrobenzhydrol, 2-amino-methoxy-chlorobenzhydrols, 2-amino-nitrobromobenzhydrols, 2-amino-trifluoromethyl-nitrobenzhydrols, 2-amino-trifluoromethylchlorobenzhydrols, the substituents mentioned after 2-amino in the 3-, 4-, 5- or 6-position of one and / or in the 2'-, 3'- or 4'-position of the other benzene ring and 2 -amino-chloro-dimethoxybenzhydrole, 2-amino-nitrochlor- fluorobenzhydroles or 2-amino-methoxy-dichlorobenzhydrols, where of the substituents mentioned following 2-amino- one in each case in the 3-, 4-, 5- or 6-position of the benzene ring bearing the amino group and two in the 2'-, 3 '-, 4'-, 5'- or 6'-position of the other benzene ring can be.
Furthermore, the lower alkyl ethers corresponding to the abovementioned benzhydrols, such as 2-amino-benzhydryl methyl ether, -ethyl ether, or the corresponding esters with lower aliphatic carboxylic acids, e.g. the acetates or propionates of the benzhydrols mentioned are used. The corresponding halides such as 2-aminophenyl-phenyl-chloro- (or -bromo) -methane and the compounds correspondingly substituted in the phenyl radicals can also be used.
Also suitable as starting materials of the general formula II are z-alkyl-2-aminobenzyl alcohols and α- aralkyl-2-aminobenzyl alcohols. Of these, there may be mentioned: α-methyl-2-aminobenzyl alcohol, α-methyl -2-aminofluorobenzyl alcohols, z-methyl-2-aminochlorobenzyl alcohols, 1-methyl-2-aminobromobenzyl alcohols,, oc-methyl-2-aminomethoxybenzyl alcohols, oc - methyl 2-aminotrifluoromethylbenzyl alcohols, oc - methyl-2-aminonitrobenzyl alcohols, G-ethyl-2-aminobenzyl alcohol, oc- -ethyl - 2-aminochlorobenzyl alcohols, sc - ethyl -2-
amino methoxybenzyl alcohols, 5s - ethyl-2-aminotrifluoromethylbenzyl alcohols, Z-ethyl-2-aminonitrobenzyl alcohols, oc- -propyl-2-aminobenzyl alcohol, 5s - propyl -2- aminochlorobenzyl alcohols, X - propyl-2-zyl-aminopropyl alcohols, X-propyl-2-zyl-aminopropole -2-aminobenzyl alcohol.
a-Isopropyl-2-amino-bromobenzyl alcohols, r, -Isopropyl-2-aminomethoxybenzyl alcohols, X-butyl -2-aminobenzyl alcohol, z-butyl-2- aminochlorobenzyl alcohols, sc-isobutyl-2-aminobenzyl alcohol, z-isobutyl 2-aminochlorobenzyl alcohols, sc-benzyl- -2-aminobenzyl alcohol, z- - benzyl-2-aminochlorobenzyl alcohols, r, -benzyl-2-aminomethoxybenzyl alcohols, whereby the substituents mentioned after 2-amino- in 3-, 4 -, 5- or 6-position of the benzene ring can be.
Furthermore, the lower O-alkyl ethers corresponding to the benzyl alcohols mentioned or the corresponding esters with lower aliphatic carboxylic acids, e.g. the acetates or propionates of the benzyl alcohols mentioned are used.
The corresponding halides such as methyl-2-aminophenylchloro- (or -bromo) -methane and the compounds correspondingly substituted in the phenyl radical can also be used.
The salts with strong acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid and benzene and toluenesulphonic acid, derived from the basic compounds mentioned, are also suitable as starting materials.
As starting materials of the general formula III isocyanic acid and isocyanates such as methyl, ethyl, propyl. Isopropyl. Butyl, isobutyl, hexyl, cyclohexyl, allyl, cyclohexenyl, phenyl, benzyl, dimethylaminopropyl isocyanate can be used, as well as isocyanate formers (cf. Houben Weyl Methods of Organic Chemistry 4th ed. Vol. 8, p. 119-127) as well as the corresponding carbamic acid chlorides and urethanes.
The reaction of the compounds of the general formula II with the compounds of the general formula III takes place in a manner known per se. Urea derivatives formed as intermediates, which can be isolated as intermediates if desired, are then expediently converted into the process products by treating the reaction mixture or the isolated intermediate compounds with inorganic or organic acids or with dehydrating agents, with increased temperatures being advantageous depending on the reaction rate .
If appropriate, the reaction can be carried out in an additional solvent or diluent, the selection of the suitable solvent or diluent being determined by the stability and reactivity of the respective reaction components.
For the reaction of the benzhydryl halides of the general formula II (X = Cl, Br) or their acid addition salts with the compounds of the general formula III, the presence of acids or dehydrating agents for cyclizing the urea derivatives formed as intermediates is generally not necessary. These reactions can preferably be carried out in the melt or by heating in a suitable solvent.
The reaction times can be varied within wide limits depending on the reactivity of the components and the selected temperature. For work-up, the reaction products of the general formula I, which are usually obtained as salts, can be isolated directly, if appropriate after concentration of the solution, and, if desired, converted into the free bases by subsequent treatment with alkali. The reaction mixture can also be made alkaline before isolation, whereby the process products can be isolated in the customary manner in the form of the free bases.
The products of the process can be converted into the corresponding salts as basic compounds with the aid of inorganic or organic acids.
Examples of inorganic acids are: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid. Examples of organic acids are: acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxyethanesulphonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid or toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid.
The compounds prepared according to the method show good central damping properties with low toxicity even in low doses, with a remarkable delayed effect being observed in addition.
In addition, an interesting anticataleptic effect can be demonstrated in the tetrabenzazine test described below.
The products of the process are clearly superior to the well-known 2-ethylamino-4H-3,1-benzoxazine in every respect. E.g. the 2-ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, 1-benzoxazine produced according to the process is much less toxic than the comparison substance, but has a stronger sedative effect. Furthermore, 2-ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, 1 -benzoxazine has anticataleptic properties, as well as muscle-relaxing and anesthetic-prolonging effects, which the comparison substance lacks. The central depressive effect expressed in the sedative effect mentioned above was determined by recording the spontaneous and provoked motility in the mouse and in the somnolence test [Nieschulz, O. et al .: Arzneimittelforschg. 6,651 (1956)], the anesthesia prolongation in the usual way.
The breakthrough or reversal of the mouse catalepsy caused by 2-oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 b H-benzo (quinoflzin (tetrahenazine)) was achieved in a modification of that described by Sulser et al [Fed. Proc. 19, 268 (1960) and Ann. NY
Acad. Sci. 96, 279 (1962)] tested test arrangement described.
The products of the process can be applied as such or in the form of corresponding salts, optionally with admixture of customary pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical preparations can be in the form of tablets, coated tablets, capsules or suppositories; they can also be in liquid form as solutions.
Suspensions or emulsions are administered. Substances that do not react with the process products, such as e.g. Water, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols and the like. They can be sterilized and / or treated with stabilizers. The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically valuable substances.
The products of the process are used to treat mental illnesses, e.g. Depression, psychoneuroses, moods and anxiety states of neurotic and psychotic origin.
The temperatures in the following examples are given in OC.
Example I 2-Amino-4-phenyl-6-chlor4fl-3, 1-henzoxazine a) In a solution of 10.2 g of 5-chloro-2-aminobenzhydrol in 300 ml of glacial acetic acid, 30 g of potassium cyanate are added in portions while stirring and cooling entered about 15 minutes. After a further 10 minutes, the reaction mixture is heated on the steam bath for a quarter of an hour and, after cooling, diluted with water. The precipitated N- [4-chloro-2 - (- hydrnxy-benzyl)] - phenylurea is filtered off with suction after 2-3 hours, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. 61.5 g (74% of theory) of colorless crystals with a melting point of 157 to 1590 are then obtained.
b) 14 g of the urea prepared according to a) are heated with 50 ml of 48% hydrobromic acid for 5-10 minutes while stirring on the steam bath and then rapidly cooled. It is diluted with water and decanted, the semi-solid residue is taken up in methylene chloride and shaken with dilute sodium hydroxide solution.
The methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining crude 2-amino-4-phenyl-6-chloro-4H-3,1 -benzoxazine is then converted into the oxalate, which crystallizes from ethanol / ether in colorless crystals with a melting point of 167-1680. Yield: 12 g (69% of theory). By shaking the oxalate with methylene chloride and dilute sodium hydroxide solution and concentrating the organic phase, the free base can be obtained, which melts at 133-1340 after recrystallization from benzene / petroleum ether.
Example 2 2-Ethylansino-4-phenyl-4H-39 erezoxazine a) 7.1 g of freshly distilled ethyl isocyanate in 30 ml of chloroform are added dropwise to a solution of 20 g of 2-aminobenzhydrol in 200 ml of chloroform while stirring and cooling with ice. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and then the solvent is removed in vacuo. The brownish oil that remains is taken up in hot benzene and petroleum ether is carefully added to the benzene solution. On cooling, 19 g (70 SO of the theory) of N-ethyl-N '- [2- (la-hydroxybenzyl)] - phenylurea with a melting point of 132-1340 crystallize out.
b) A suspension of 13.5 g of the urea prepared according to a) in 100 ml of ethanol is mixed with 17.5 g of p-toluenesulfonic acid with stirring and then refluxed for 45 minutes. After cooling, it is made alkaline with sodium hydroxide solution, diluted with water and extracted with ether. From the ether solution washed with water and dried over sodium sulfate, after evaporation of the solvent, 2-ethylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazine is obtained as a yellowish oil. Redissolving in hexane gives 7.2 g (57% of theory) of colorless crystals with a melting point of 76-780.
Example 3 24sobutylainino-4-phenyl-6-chloro-4H-3, 1 -benzoxazine
16.6 g of N-isobutyl-N'-C4-chloro-2- (α-hydroxybenzyl) 1-phenylurea [mp. 152-1540 (from benzene / petroleum ether), represented by the reaction of 2-amino-5-chlorobenzhydrol with isobutyl isocyanate in ether analogous to Example 2 a), are heated with hydrobromic acid as described in Example 1 b). Appropriate work-up gives 14.3 g (91% of theory) of 2-isobutylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3.1-benzoxazine as colorless crystals with a melting point of 117-1180 (from petroleum ether).
Example 4
15 g of N-ethyl-N '- [4-chloro-2- (c -hydroxybenzyl)] - phenylurea melting point 130-1320 (shown analogously to Example 3 are mixed with 50 ml of 48% HBr for 5-10 minutes Stirring heated on the steam bath and then rapidly cooled. After working up as in Example 1 b), 12.5 g (88% of theory) of 2-ethylamino-4-phenyl-6-chloro-4H-3,1-benzoxazine are obtained from mp. 124-1250.