Verfahren zur Herstellung von J - oder J \-6-1,2u-Methylen-19-nor-steroiden Unter den 1,2a-Methylen-19-nor-steroiden wurden einige Vertreter mit therapeutisch wertvollen Eigen schaften gefunden. So besitzen 1,2a-Methylen-19-nor- testosteronderivate starke anabole Wirkung mit nur ge ringer androgener Nebenwirkung (deutsches Patent DBP Nr. 1 237111).
Andere Vertreter, wie 1,2a-Me- thylen-19-nor-pregnen- und -pregnadienderivate, zeich nen sich durch überraschend starke gestagene und ovula- tionshemmende Wirkungen aus (deutsche Offenlegungs- schrift DOS Nr. l 493 177).
Als Ausgangsverbindungen zur Herstellung dieser Steroide wurden die entsprechenden, in den Ringen A und B gesättigten 1,2.,i-Methylen-19-nor-steroide vorge schlagen, in die man die .1;- bzw. .Ja-'@-Doppelbindungen nach an sich bekannten Methoden einführt.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man auch von Verbindungen ausgehen kann, die Doppelbindungen in 4,5- bzw. 4,5- und 6,7-Position enthalten, und dass man in letzter Stufe die 1,2a-Methylengruppe einführen kann.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von ,l1- oder 41-G.'i-1,2rc-Methylen-19-nor-ste- roiden der Teilformel
EMI0001.0028
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende 19-Nor-Verbinduneen der Teilformel
EMI0001.0030
worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkoho- lat behandelt. Je nach dem gewünschten Endprodukt kann eine .16-Doppelbindung gewünschten erhaltenen J;.';-1,2.1- Methylen-19-nor-steroiden hydriert werden.
Die Umwandlung von j-1-Halomethylketonen in Methylenketoneunter Halogenwasserstoffabspaltungwird in der Androstan- und Pregnanreihe bekanntermassen durch Umsetzung der entsprechenden ,3-Halomethyl- ketone mit anorganischen oder organischen Basen er reicht.
So wird beispielsweise= in der deutschen Patent schrift Nr. 1 096 902 ein Verfahren zur Herstellung von 16,17-Methylen-20-ketosteroiden beschrieben, wonach man auf 16-Halomethyl-20-ketosteroide halogenwasser- stoffabspaltende Mittel einwirken lässt. Als halogenwas- serstoffabspaltende Mittel werden gewöhnlich anorga nische Basen, wie Alkalihydroxide bzw Alkalialkoholate in alkoholischer Lösung, oder organische Basen, wie Collidin, verwendet.
Ihre Einwirkung erfolgt im allge meinen durch Erhitzen auf Siedetemperatur, wobei in einigen Fällen mehrere Stunden Reaktionszeit benötigt werden. Nach der deutschen Patentschrift Nr. 1 158 966 wird z. B. der Cyclopropanrineschluss zu 6-Chlor-1,2a- methylen - _1'-'; - pregnadien -17rt-ol-3,20-dion-acetat da durch bewirkt, dass man 6-Chlor-1.f-chlormethyl- 1'.';
- pregnadien-17a-o1-3,20-dion-17-acetat 20 Minuten in Collidin (Siedepunkt 171''- C) unter Rückfluss erhitzt.
Wie eigene Versuche zeigten, tritt dagegen bei in 1-Stellung durch halomethylsubstituierten 19-Norstero- iden der Androstan- und Pregnanreihe insbesondere Ringerweiterung zu A-Homoverbindungen ein, wenn sie mit den genannten Basen in der oben angegebenen Weise behandelt werden.
So erfolgte die unerwünschte A-Ring- erweiterung vor allem schon nach kurzem Erwärmen einer entsprechenden 1-Halomethylverbindung in bei spielsweise Collidin. Bei Verwendung von Natrium- hydroxid konnte diese Ringerweiterung anstelle des ge wünschten Cyclopropanringschlusses sogar schon bei 10 C erfolgen.
Aufgrund dieser Sachlage war somit nicht zu erwar ten, dass A-Homo-Umlagerung nicht eintritt, wenn als
EMI0002.0001
Base <SEP> ein <SEP> Alkoholat <SEP> in <SEP> alkoholischer <SEP> Lösung, <SEP> insbeson dere <SEP> Natriummethvlat <SEP> in <SEP> Methanol, <SEP> verwendet <SEP> wird.
<SEP> Der
<tb> Cyclopropanringschluss <SEP> wird <SEP> insbesondere <SEP> in <SEP> einer <SEP> Re aktionszeit <SEP> von <SEP> nur <SEP> wenigen <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> vorzu<U>,-,</U>sweise
<tb> Raumtemperatur <SEP> durchgeführt.
<tb> Die <SEP> Herstellun, <SEP> der <SEP> als <SEP> Ausgangsprodukte <SEP> verwen deten <SEP> und <SEP> bisher <SEP> nicht <SEP> vorbeschriebenen <SEP> 1 <SEP> "-Halomethvl 19-nor-3-keto- <SEP> f'-sieroidc <SEP> sei <SEP> am <SEP> Beispiel <SEP> d"s <SEP> l,c-Chlor methyl- <SEP> 19-nor- <SEP> 1--prc"incn-1 <SEP> 7,:-o1-3.?0-dion-17-acctats (a) <SEP> und <SEP> d(:r <SEP> 1@:-Halomcahyl-l9-nor-3.-kto- <SEP> I'-';-steroide
<tb> am <SEP> Beispiel <SEP> des <SEP> I-f'h!ormethyl-1\?-nor- <SEP> !#';-prc,-,nadien 17@@-01-3.@0-dion-l7-ac@;ats <SEP> (h) <SEP> beschrieben.
<tb> a) <SEP> l-:
-Chlormetlivl-19-nor- <SEP> 1'-pregncn-1 <SEP> 7,@-o1 3.20-dion-17-acetat
<tb> 23.0 <SEP> <B><U>u,</U></B> <SEP> 1'';-Pre2nadien-17(-.19-diol-3,20-dion-17,19 diacetat <SEP> (herstellbar <SEP> _cmäss <SEP> USA-Patentschrift <SEP> Nummer
<tb> 3 <SEP> 21<B>1</B> <SEP> 761 <SEP> ) <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 6,9 <SEP> @;
<SEP> SLlendloxld <SEP> Lind <SEP> 11,5 <SEP> nil
<tb> Essigsäure <SEP> in <SEP> 1.15 <SEP> 1 <SEP> abs. <SEP> tert <SEP> -Butanol <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> unter
<tb> Stickstoff <SEP> und <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Danach <SEP> werden <SEP> 6,9
<tb> Selendioxid <SEP> nacligegebcn, <SEP> und <SEP> =s <SEP> %c <SEP> ird <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> wei ter <SEP> erhitzt. <SEP> Anschliessend <SEP> wird <SEP> vom <SEP> ausgeschiedenen
<tb> Selen <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> im <SEP> y:
'akuum <SEP> zur <SEP> Trockene <SEP> gedampft.
<tb> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> Essigester <SEP> aufgenommen <SEP> und
<tb> nacheinander <SEP> mit <SEP> Kaliumhydrogencarbonatlösung, <SEP> Was ser, <SEP> Ammoniumhvdro\,ensulfidlösung. <SEP> Ammoniumhy droxidlösung,Wasser, <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure <SEP> und <SEP> Wasser
<tb> gewaschen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> und
<tb> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> wird <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> an <SEP> Silica gel <SEP> chromatographiert. <SEP> Nach <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Essig ester <SEP> werden <SEP> 14,6 <SEP> <B><U>±!</U></B> <SEP> Ir <SEP> 1';-Prc2natrien-17rr,19-dio1-3,20 dion-1 <SEP> 7,19-diacetatyvom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 186-187'C <SEP> er halten.
<tb> UV: <SEP> :
<SEP> ,.,., <SEP> -- <SEP> 1 <SEP> ? <SEP> 200, <SEP> 9290. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 900.
<tb> l-1.4 <SEP> ; <SEP> 1''''-Pregnatrien-17,i.19-diol-3.20-dion-17,
<tb> 19-diacetat <SEP> in <SEP> 70 <SEP> nil <SEP> vlethvlenchlorid <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 500 <SEP> ml
<tb> einer <SEP> ätherischen <SEP> DiazomJethanlösun(z <SEP> - <SEP> her;estellt <SEP> aus
<tb> 70 <SEP> ; <SEP> Nitrosoniethylliarnstoff <SEP> - <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 5 <SEP> Tage <SEP> bei
<tb> Raumtemperatur <SEP> verschlossen <SEP> aufbewahrt. <SEP> Es <SEP> werden
<tb> durch <SEP> Absaugen <SEP> des <SEP> ausgefallenen <SEP> Niederschlages
<tb> 10,75 <SEP> g <SEP> l'"-Pyrazolino-[4',3' <SEP> 1,2(r]- <SEP> 1-'.';-pregnadien-17(t,
<tb> 19-diol-3.20-dion-1T19-diacetat <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 204- <SEP> C <SEP> (Zerr.) <SEP> erhalten.
<tb> UV: <SEP> F:\,;
<SEP> = <SEP> 21 <SEP> -100.
<tb> In <SEP> eine <SEP> LösunL= <SEP> von <SEP> 215 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> 5,1 <SEP> ml
<tb> 70 <SEP> iger <SEP> Perchlorsäurc <SEP> werden <SEP> portionsweise <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> 10.75 <SEP> 2 <SEP> i"-Pvrazolino-[4'.3':l.2(rl- <SEP> I'-'@-pregna dien <SEP> - <SEP> 17a,19 <SEP> -diol-3.20-dion-17,19-diacetat <SEP> eingetragen.
<tb> Danach <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eiswasser <SEP> eing=erührt, <SEP> mit <SEP> vIethvlenchlo rid <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Methylenchloridphase <SEP> mit <SEP> Katrium hydroaencarbonatlösun±! <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> eingedampft. <SEP> Der <SEP> Rück stand <SEP> @@ird <SEP> :
in <SEP> µilica\,cl <SEP> chromatographiert. <SEP> Nach <SEP> Umkri stallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> werden <SEP> 4,8 <SEP> 1,2r < -Methylen !'-'; <SEP> - <SEP> pregnadien <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> ,@, <SEP> l9 <SEP> - <SEP> diol <SEP> -3,20-dion-17,19-diacetat
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 187-l91<B>'</B> <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> F=;<B>'</B> <SEP> = <SEP> 14400.
<tb> 10.0 <SEP> <B><U>-</U></B> <SEP> 1,2,@-!vtethylen- <SEP> 1i@';-preLnadien-17(t,19-diot 3.20-dion-17,19-diacetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 1,4 <SEP> 1 <SEP> Dimethvlform amid <SEP> mit <SEP> 6.0 <SEP> g <SEP> Palladium <SEP> auf <SEP> Calciumcarbonat <SEP> (10 <SEP> 'j <SEP> ig)
<tb> bis <SEP> zur <SEP> Aufnahme <SEP> von <SEP> einem <SEP> Äquivalent <SEP> Wasserstoff
<tb> hydriert. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> vom <SEP> Katalysator <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> im <SEP> Va kuum <SEP> weitgehend <SEP> eingeengt.
<SEP> Nach <SEP> Eiswasserfüllung <SEP> und
<tb> Extraktion <SEP> mit <SEP> vlethvlenchlorid <SEP> wird <SEP> über <SEP> Natriumsul fat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> gedampft.
<tb> Nach <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 7,5 <SEP> g
EMI0002.0002
1,2,i-Methylen- <SEP> I'-pregnen-17<B>,</B>t.19-dio1-3,20-dion 17, <SEP> i <SEP> 9-diacetat.
<tb> UV: <SEP> :
<SEP> =;" <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 200.
<tb> 7.5 <SEP> g <SEP> 1.2, < -i%@lethylen- <SEP> I'-pre\\nen-17,t,19-diol-3,20 dion-17,19-diacelat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 7-t(1 <SEP> in[ <SEP> Methanol <SEP> mit
<tb> 7,4 <SEP> <B><U>u</U></B> <SEP> Kahumcarbonat <SEP> in <SEP> l-18 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> in
<tb> Gegenwart <SEP> von <SEP> Stickstoff <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Die
<tb> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Essi <SEP> isäure <SEP> neutralisiert,
<tb> im <SEP> Vakuum <SEP> weiu_ehend <SEP> ein_ec <SEP> not, <SEP> in <SEP> %-lethylerichlorid
<tb> auf\Tenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> Methvle;
ichloridphase <SEP> mit <SEP> gesät ti-ter <SEP> Natriunicliloridlösung <SEP> #Iewasclicn. <SEP> Nach <SEP> dem
<tb> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat. <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb> und <SEP> Umkristallisieren <SEP> crh:lt <SEP> man <SEP> 4.5 <SEP> <B>c</B> <SEP> I,?,(-%-leth_vlen 1-'-pre,-,rien-1Ti.19-diol-3 <SEP> _?0-dion-17-acct"it.
<tb> UV: <SEP> -- <SEP> 14000.
<tb> 4.0 <SEP> ;
<SEP> 1.2,.-N1e:h%:lei,;- <SEP> ! <SEP> @-pre@@ncn-17-1.19-diol-3.20 dion-1 <SEP> 7-acctat <SEP> .@:crd:n <SEP> in <SEP> 160 <SEP> nil <SEP> vlctlivlcnclilorid <SEP> mit
<tb> 9 <SEP> ml <SEP> Cliromsclrwefelsät_i-eiiisuri\T <SEP> - <SEP> hcrLestellt <SEP> aus <SEP> 267 <SEP> g
<tb> Chrom-VI-oxid. <SEP> '_30 <SEP> nil <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefelsiitire
<tb> und <SEP> aufLefüllt <SEP> mit <SEP> 11,'asscr <SEP> zu <SEP> 10()0 <SEP> nil <SEP> - <SEP> -:(1 <SEP> Minuten <SEP> bei
<tb> Raumtemperatur <SEP> gerührt. <SEP> Die <SEP> Rcaktionslösun', <SEP> wird <SEP> mit
<tb> vlethylenclilorid <SEP> verdünnt, <SEP> niit <SEP> 14 <SEP> ;
isscr <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> ini <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb> gedampft. <SEP> Der@Rückstand <SEP> wird <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> chromato graphiert, <SEP> und <SEP> es <SEP> werden <SEP> 2,05 <SEP> <B><U>g</U></B> <SEP> 1,2"-Vlothylen-_I'-pre gnen-17,r-ol-3.19.20-trion_l7-acctat <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> <B><I>12500.</I></B>
<tb> 1,9 <SEP> @_ <SEP> 1,2(t <SEP> - <SEP> vletliylen <SEP> - <SEP> 1' <SEP> - <SEP> pregnen-17,t-ol-3,19,20 trion-17-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 270 <SEP> nil <SEP> Essigsäure <SEP> mit <SEP> trok kenem <SEP> Chlorwasserstoffgas <SEP> @,es:itti@Tt. <SEP> Nach <SEP> einer <SEP> Reak tionszeit <SEP> von <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eis wasser <SEP> eingerührt, <SEP> der <SEP> ausgefallene <SEP> Niederschlag <SEP> abge saugt, <SEP> in <SEP> Xther <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> Naherlösung <SEP> mit
<tb> Natriumhydroee^ca <SEP> rbonatlösun,- <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> -ewa schen.
<SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trockner, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> und <SEP> Ein dampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> wird <SEP> der <SEP> verbleibende <SEP> Rückstand
<tb> an <SEP> SilicaQel <SEP> chromatographiert. <SEP> Es <SEP> werden <SEP> 570 <SEP> m;
<tb> 1 < < -Chlormeth_vl- <SEP> 1#-pre,-nen-17,@-01-3.19.20-trion 17-acetat <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> 16 <SEP> 200.
<tb> 550 <SEP> m<U>,-#</U> <SEP> I((-Chlormethyl- <SEP> 1'-pre#,nen-17,(-o1-3,19.20 trion-17-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> nil <SEP> Aceton <SEP> (analytisch <SEP> rein)
<tb> mit <SEP> 2.7 <SEP> nil <SEP> Chromschwefels;iurelösunL, <SEP> - <SEP> hergestellt <SEP> wie
<tb> oben <SEP> beschrieben <SEP> - <SEP> ? <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Eisbadtemperatur <SEP> gerührt.
<tb> Es <SEP> wird <SEP> dann <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> vor. <SEP> 27 <SEP> g <SEP> Natriumacetat <SEP> in
<tb> 45 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugegeben <SEP> und <SEP> @ <SEP> \:1in;ricn <SEP> @@er:
ihrt. <SEP> An schliessend <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert, <SEP> die- <SEP> vereinigten
<tb> Benzolphasen <SEP> werden <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natriumhydrogen carbonatlösung <SEP> extrahiert, <SEP> das <SEP> überschüssilye <SEP> Natrium hydrogencarbonat <SEP> wird <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Mineralsäure
<tb> neutralisiert <SEP> und <SEP> die <SEP> ausgefallene <SEP> Säure <SEP> mit <SEP> Methylen chlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natrium sulfat <SEP> und <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 280 <SEP> mg
<tb> rohe <SEP> In-Chlormethyl-_la-prc,-,nen-17-i-ol-3.20-dion-17 acetat-10-carbonsäure.
<tb> Die <SEP> roh,. <SEP> 10-Carbonsäurc <SEP> wird <SEP> in <SEP> 6 <SEP> nil <SEP> tert.
<SEP> Butanol
<tb> mit <SEP> 0,2 <SEP> m1 <SEP> konzentrierter <SEP> Salzsäure <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> wird <SEP> in <SEP> Methy lenchlorid <SEP> aufgenommen, <SEP> die <SEP> vlethvlencliloridlösung <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> cetrocknet.
<tb> Nach <SEP> dem <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> werden <SEP> 220 <SEP> mg
<tb> rohes <SEP> 1,i <SEP> - <SEP> Chlormethyl <SEP> - <SEP> 19-nor- <SEP> I <SEP> r-pregnen-17,t-ol-3,20 dion-17-acetat <SEP> erhalten.
EMI0003.0001
b) <SEP> la-Chlormethyl-19-nor-J4@';-pre2nadien-l7.i-ol 3.20-dion-17-acetat
<tb> 13,0 <SEP> ; <SEP> 1,2rc-Methylen-_l4@';-pregnadien-17a,19-diol 3,20-dion-17,19-diacctat <SEP> (hergestellt <SEP> gemäss <SEP> a) <SEP> werden
<tb> in <SEP> 260 <SEP> ml <SEP> Methano! <SEP> mit <SEP> 2,6 <SEP> 2 <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> in <SEP> 52 <SEP> ml
<tb> Wasser <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Stickstoff <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> dann <SEP> mit
<tb> Essigs;
iure <SEP> neutralisiert, <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> weitgehend <SEP> ein<U>g</U>e engt, <SEP> in <SEP> Methylenchlorid <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> 2lvlcthy Icnchloridphase <SEP> mit <SEP> eesättigter <SEP> Natriumchloridlösune <SEP> ge waschen. <SEP> Nach <SEP> dem@Trockiien <SEP> über <SEP> Natriumsulfat, <SEP> Ein Liampfcn <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> und <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Essig ester <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 8,5 <SEP> #z <SEP> 1,2@x-Mcthv@en-.la'@-pre@gnadien 17a.19-diol-3.20-dion-l7-acetat <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 24l
<tb> bis <SEP> 249 <SEP> = <SEP> C.
<tb> U1':r="= <SEP> 20700.
<tb> 3,0 <SEP> g <SEP> 1,2r--Methylen- <SEP> <B>1</B> <SEP> i';
-pregnadicn-17,e,19-diot 3,20-dion@17-acctat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 120y <SEP> ml <SEP> Nlethylenchlorid
<tb> mit <SEP> 9 <SEP> ml <SEP> Chromschwefelsäurelösun#, <SEP> - <SEP> hergestellt <SEP> aus
<tb> 267 <SEP> @<B><U>_</U></B># <SEP> Chrom-VI-oxid, <SEP> 230 <SEP> ml <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefel <B>Z</B> <SEP> e <SEP> und <SEP> auf-efüllt <SEP> mit <SEP> \#-'asser <SEP> zu <SEP> 1000 <SEP> ml <SEP> - <SEP> 40 <SEP> Minu <B>s</B> <SEP> 'iur <SEP> <B>C</B>
<tb> ten <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung
<tb> wird <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid@verdünnt, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewa schen, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> zur <SEP> Trockne <SEP> gedampft.
<SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> an <SEP> Silicagel
<tb> chromatographiert <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> um kristallisiert. <SEP> Es <SEP> werden <SEP> 1,4 <SEP> e <SEP> 1,2a-Methylen-I''3-pre gnadien-17(:-ol-3,19,20-trion-17-acetat <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 248-251 <SEP> ' <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> f.,, <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 500.
<tb> 1,37 <SEP> @g <SEP> 1,2 -vietltylen-_la.';-pregnadien-17,@-ol-3,19,
<tb> 20-trion-l7-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 205 <SEP> ml <SEP> Essigsäure <SEP> mit
<tb> trockenem <SEP> Chlorwasserstoff,-las <SEP> gesättigt. <SEP> Nach <SEP> einer <SEP> Re aktionszeit <SEP> von <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> wird <SEP> in
<tb> Eiswasser <SEP> eingerührt, <SEP> der <SEP> ausgefallene <SEP> Niederschlau <SEP> ab @;
#sau-t, <SEP> in <SEP> Äther <SEP> aufgenommen. <SEP> und <SEP> die <SEP> Ätherlösung
<tb> mit <SEP> Natriumhydrogencarbonatlösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewa schen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> und <SEP> Ein dampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> wird <SEP> der <SEP> verbleibende <SEP> Rückstand
<tb> an <SEP> Silicagel <SEP> chromatographiert. <SEP> Es <SEP> werden, <SEP> umkristalli siert <SEP> aus <SEP> Isopropyläther;'Methylenchlorid, <SEP> 520 <SEP> mg
<tb> 1 -Chlormethyl- <SEP> I'';-pregnadien-17%-ol 3,19,20-trion-17-acetat
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 197-212 <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> e214 <SEP> = <SEP> 24 <SEP> 100.
<tb> 470 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> (i-Chlormethyl-1 <SEP> '.'@-pregnadsen-17a-ol-3,
<tb> 19,'10-trion-17-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 38 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> (analy tisch <SEP> rein) <SEP> mit <SEP> 2,3 <SEP> ml <SEP> Chromschwefelsäure, <SEP> hergestellt
<tb> wie <SEP> oben <SEP> beschrieben, <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Eisbadtemperatur
<tb> gerührt. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> dann <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 23g <SEP> Natrium acetat <SEP> in <SEP> 37 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugegeben <SEP> und <SEP> 5 <SEP> Minuten <SEP> ge rührt. <SEP> Anschliessend <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> ver einigten <SEP> Benzolphasen <SEP> werden <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natrium hydrogencarbonatlösung <SEP> extrahiert.
<SEP> das <SEP> überschüssige
<tb> Natriumhydrogencarbonat <SEP> wird <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Mineral säure <SEP> neutralisiert <SEP> und <SEP> die <SEP> ausgefallene <SEP> Säure <SEP> mit <SEP> Me thvlenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Na triumsulfat <SEP> und <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> erhält <SEP> man
<tb> 270 <SEP> my <SEP> rohe <SEP> 1 <SEP> -Chlormethy!- <SEP> 1+.'@-pregnadien-17ci-ol 3,20-dion-17-acetat-10-carbonsäure.
<tb> Die <SEP> rohe <SEP> 10-Carbonsäure <SEP> wird <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> tert. <SEP> Butanol
<tb> mit <SEP> 0,19 <SEP> ml <SEP> konzentrierter <SEP> Salzsäure <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> erhitzt.
<SEP> Das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> wird <SEP> in <SEP> Me thylenchtorid <SEP> aufgenommen, <SEP> die <SEP> Methylenchloridlösung
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrock net. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> werden <SEP> 220 <SEP> mg
EMI0003.0002
rohes <SEP> 1 <SEP> a <SEP> - <SEP> Chlormethyl <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nor-J4 <SEP> l-pregnadien-17a-ol 3,20-dion-17-acetat <SEP> erhalten.
<tb> Auf <SEP> analoge <SEP> Weise <SEP> werden <SEP> aus <SEP> .1'@';-Androstadien 17,3,19-diol-3-on-17,19-diacetat <SEP> (herstellbar <SEP> gemäss <SEP> US Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> 211 <SEP> 761)
<tb> 1 -Chlormethyl-19-nor- <SEP> I'.'i-androstadien-17i3-ol 3-on-17-aceta <SEP> t <SEP> - <SEP> UV: <SEP> ;
<SEP> ", <SEP> -- <SEP> 15 <SEP> 700 <SEP> - <SEP> und
<tb> 1,t-Chlormethvl-19-nor- <SEP> 1'-;indrosten-17!3-ol 3-on-17-acetat <SEP> - <SEP> UV: <SEP> 12 <SEP> 10()
<tb> erhalten.
<tb> <I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb> 220 <SEP> m<U>±!</U> <SEP> 1,@-Chlormethyl-I9-nor- <SEP> Ia-pre,-,nen-l7rc-ol :
,20-dion-i7-acctat <SEP> (licrLestellt <SEP> gcm@ifi <SEP> a) <SEP> werden <SEP> in <SEP> eine
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 220 <SEP> mg <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 22 <SEP> ml <SEP> abs. <SEP> Methanol <SEP> 2e <U>tz</U>eben <SEP> Lind <SEP> 6 <SEP> Xlinuten <SEP> bei <SEP> Raumtcmpcratur <SEP> < gerührt. <SEP> Die
<tb> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eiswasser <SEP> eingerührt <SEP> und <SEP> mit
<tb> Nlethylenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> Nlethylenchloridlösung
<tb> wird <SEP> mit <SEP> Gesättigter <SEP> Natriumchloridlösung <SEP> gewaschen,
<tb> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> Getrock;icr <SEP> und <SEP> in;
<SEP> Vakuum <SEP> zur
<tb> Trockne <SEP> gedampft. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> wird
<tb> durch <SEP> präparative <SEP> Dünnschichtchromatographie <SEP> gerei nigt. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 1.2rz-Methvlen-19-nor- <SEP> I'-pre2nen-l7(r ol-3,20-dion-17-acetat, <SEP> welches <SEP> nach <SEP> Umkristallisieren
<tb> aus <SEP> Isopropyläther <SEP> bei <SEP> 221,5-223 <SEP> C <SEP> schmilzt.
<tb> UV:
<SEP> F=," <SEP> = <SEP> 12 <SEP> 200.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> a) <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> l.i-Chlormethyl-19-nor-.1''i-pregnadien 17a-ol-3,20-dion-17-acetat <SEP> (hergestellt <SEP> gemäss <SEP> b) <SEP> wer den <SEP> in <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> abs.
<tb> Methanol <SEP> gegeben <SEP> und <SEP> 6 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb> gerührt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eiswasser <SEP> einge rührt <SEP> und <SEP> mit <SEP> ivlethylenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> Methylen chloridlösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natriumchloridlösung
<tb> Gewaschen, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Va kuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> Gedampft.
<SEP> Nach <SEP> Reinigung <SEP> durch
<tb> präparative <SEP> Dünnschichtchromatographie <SEP> und <SEP> @Umkri stallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> werden <SEP> 60 <SEP> m2 <SEP> 1,2,t-Methylen 19 <SEP> - <SEP> nor-_1a'3-preonadien-17"-ol-3.20-dion-17-acetat <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 229.5-230,5' <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> = <SEP> 22 <SEP> 500.
<tb> b) <SEP> 1,2a <SEP> - <SEP> Methylen <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nor- <SEP> I;-'i-pre2nadien-17,i-ol 3,20-dion-17-acetat <SEP> wird <SEP> in <SEP> Dimethvlformamid <SEP> in <SEP> Ge genwart <SEP> von <SEP> Palladium <SEP> auf <SEP> Calciumcarbonat <SEP> bis <SEP> zur
<tb> Aufnahme <SEP> von <SEP> 1 <SEP> Äquivalent <SEP> Wasserstoff <SEP> hydriert. <SEP> Nach
<tb> Isolieren <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> durch <SEP> Fällung <SEP> in <SEP> Eiswasser
<tb> und <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Isopropyläther <SEP> erhält <SEP> man
<tb> 1, <SEP> 2(r-Methvlen-19-nor-. <SEP> I'-pre <SEP> Lnen-17,;
-ol 3,20-dion-17-acetat,
<tb> welches <SEP> mit <SEP> der <SEP> nach <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> hergestellten <SEP> Verbin dung <SEP> identisch <SEP> ist.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 1a-Chlormethyl-19-nor-.1'-androsten-17/3-ol 3-on-17-acetat <SEP> (hergestellt <SEP> analog <SEP> a) <SEP> werden <SEP> wie <SEP> in <SEP> Bei spiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> umgesetzt <SEP> und <SEP> aufgearbeitet. <SEP> Man
<tb> erhält <SEP> 1,2(-i-Methylen-19-nor- <SEP> 1'-androsten-l7,3-ol-3-on 17-acetat, <SEP> weiches <SEP> nach <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester/
<tb> Hexan <SEP> bei <SEP> 135= <SEP> C <SEP> schmilzt.
<tb> UV:
<SEP> e=4, <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 400.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> a) <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> la-Chlormethyl-19-nor-.I'@'i-androstadien 17j3-ol-3-on-17-acetat <SEP> (hergestellt <SEP> analog <SEP> b) <SEP> werden <SEP> mit
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 500 <SEP> ml <SEP> abs. <SEP> Methanol <SEP> 6 <SEP> Minuten
<tb> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt. <SEP> Nach <SEP> Fällung <SEP> des <SEP> Reak tionsproduktes <SEP> mit <SEP> Eiswasser <SEP> und <SEP> Extraktion <SEP> mit <SEP> Me- thylenchlorid wird die Methylenchloridlösung mit gesät tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge dampft.
Man erhält nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie 180 mg 1,2a-Methylen-19- nor-J;-'@-androstadien-17/3-ol-3-on-17-acetat.
UV: -."., = 22 100.
<I>b)</I> 1,2(r <I>-</I> Methylen - 19-nor-J'';-androstadien-17,i-ol- 3-on-17-acetat wird in Dimethvlformamid in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Isolieren des Rohproduktes durch Fällung in Eiswasser und Um kristallisieren aus EssigesterjHexan erhält man 1,2,t-Me- thyien - 19-nor-.J'-androsten-17@3-ol-3-on-17-acetat, wel ches mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung identisch ist.
Process for the preparation of J - or J \ -6-1,2u-methylene-19-nor-steroids Among the 1,2a-methylene-19-nor-steroids, some representatives with therapeutically valuable properties were found. For example, 1,2a-methylene-19-norestosterone derivatives have a strong anabolic effect with only minor androgenic side effects (German patent DBP No. 1 237111).
Other representatives, such as 1,2a-methylene-19-nor-pregnen- and -pregnadiene derivatives, are characterized by surprisingly strong gestagenic and ovulation-inhibiting effects (German Offenlegungsschrift DOS No. 1,493,177).
The starting compounds for the production of these steroids were the corresponding 1,2., I-methylene-19-nor-steroids, saturated in rings A and B, into which the .1; - or .Yes - '@ - Introduces double bonds by methods known per se.
In contrast, it has now been found that it is also possible to start from compounds which contain double bonds in the 4,5 or 4,5 and 6,7 positions, and that the 1,2α-methylene group can be introduced in the last stage.
The invention accordingly relates to a process for the preparation of, 11- or 41-G.'i-1,2rc-methylene-19-nor-steroids of the partial formula
EMI0001.0028
which is characterized in that corresponding 19-Nor compounds of the partial formula
EMI0001.0030
where X is chlorine or bromine, treated with an alcohol. Depending on the desired end product, a .16 double bond obtained J;. '; - 1,2,1-methylene-19-nor-steroids can be hydrogenated.
The conversion of j-1-halomethyl ketones into methylene ketones with elimination of hydrogen halide is known to be achieved in the androstane and pregnane series by reacting the corresponding 3-halomethyl ketones with inorganic or organic bases.
For example, German Patent No. 1 096 902 describes a process for producing 16,17-methylene-20-keto steroids, according to which 16-halomethyl-20-keto steroids are allowed to release hydrogen halide. Inorganic bases, such as alkali metal hydroxides or alkali metal alcoholates in alcoholic solution, or organic bases such as collidine, are usually used as agents that split off hydrogen halide.
Their action takes place in general by heating to the boiling temperature, with several hours of reaction time being required in some cases. According to German Patent No. 1 158 966, for. B. the cyclopropanrine connection to 6-chloro-1,2amethylene - _1'- '; - pregnadien -17rt-ol-3,20-dione-acetate because it causes 6-chloro-1.f-chloromethyl- 1 '.';
- Pregnadien-17a-o1-3,20-dione-17-acetate heated under reflux for 20 minutes in collidine (boiling point 171 '' - C).
As our own experiments have shown, however, in the 1-position by halomethyl-substituted 19-norsteroids of the androstane and pregnane series, ring expansion to form A-homo compounds occurs in particular when they are treated with the bases mentioned in the manner indicated above.
The undesired A-ring enlargement took place especially after brief heating of a corresponding 1-halomethyl compound in, for example, collidine. If sodium hydroxide was used, this ring expansion could take place at 10 C instead of the desired cyclopropane ring closure.
On the basis of this situation, it was therefore not to be expected that A-homo rearrangement would not occur if
EMI0002.0001
Base <SEP> an <SEP> alcoholate <SEP> in <SEP> alcoholic <SEP> solution, <SEP> in particular <SEP> sodium methoxide <SEP> in <SEP> methanol, <SEP> is used <SEP>.
<SEP> The
<tb> Cyclopropane ring closure <SEP> is <SEP> especially <SEP> in <SEP> a <SEP> reaction time <SEP> of <SEP> only <SEP> a few <SEP> minutes <SEP> with <SEP> < U>, -, </U> s wise
<tb> room temperature <SEP> carried out.
<tb> The <SEP> manufacture, <SEP> of the <SEP> as <SEP> starting products <SEP> use <SEP> and <SEP> <SEP> previously <SEP> not <SEP> described above <SEP> 1 <SEP> " -Halomethvl 19-nor-3-keto- <SEP> f'-sieroidc <SEP> be <SEP> on the <SEP> example <SEP> d "s <SEP> l, c-chloro methyl- <SEP> 19- nor- <SEP> 1 - prc "incn-1 <SEP> 7,: - o1-3.?0-dion-17-acctats (a) <SEP> and <SEP> d (: r <SEP> 1 @: - Halomcahyl-l9-nor-3.-kto- <SEP> I '-'; - steroids
<tb> am <SEP> example <SEP> des <SEP> I-f'h! ormethyl-1 \? - nor- <SEP>! # '; - prc, -, nadien 17 @@ - 01-3. @ 0-dion-l7-ac @; ats <SEP> (h) <SEP>.
<tb> a) <SEP> l-:
-Chlormetlivl-19-nor- <SEP> 1'-pregncn-1 <SEP> 7, @ - o1 3.20-dione-17-acetate
<tb> 23.0 <SEP> <B><U>u,</U> </B> <SEP> 1 ''; - Pre2nadien-17 (-. 19-diol-3,20-dione-17,19 diacetate <SEP> (can be produced <SEP> _cm according to <SEP> USA patent specification <SEP> number
<tb> 3 <SEP> 21 <B> 1 </B> <SEP> 761 <SEP>) <SEP> are <SEP> with <SEP> 6,9 <SEP> @;
<SEP> SLlendloxld <SEP> Lind <SEP> 11.5 <SEP> nil
<tb> Acetic acid <SEP> in <SEP> 1.15 <SEP> 1 <SEP> abs. <SEP> tert <SEP> -Butanol <SEP> 24 <SEP> hours <SEP> under
<tb> nitrogen <SEP> and <SEP> reflux <SEP> heated. <SEP> Then <SEP> are <SEP> 6.9
<tb> Selenium dioxide <SEP> nacligegebcn, <SEP> and <SEP> = s <SEP>% c <SEP> is <SEP> 24 <SEP> hours <SEP> heated further <SEP>. <SEP> Then <SEP> <SEP> is eliminated from <SEP>
<tb> Selenium <SEP> filtered off <SEP> and <SEP> in <SEP> y:
'akuum <SEP> to <SEP> dry <SEP> steamed.
<tb> The <SEP> residue <SEP> is <SEP> taken up in <SEP> ethyl acetate <SEP> <SEP> and
<tb> one after the other <SEP> with <SEP> potassium hydrogen carbonate solution, <SEP> water, <SEP> ammonium hydroxide solution. <SEP> ammonium hydroxide solution, water, <SEP> diluted <SEP> hydrochloric acid <SEP> and <SEP> water
<tb> washed. <SEP> After <SEP> the <SEP> drying <SEP> over <SEP> sodium sulphate <SEP> and
<tb> Evaporation <SEP> to <SEP> dryness <SEP>, <SEP> the <SEP> residue <SEP> is chromatographed on <SEP> silica gel <SEP>. <SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> ethyl acetate <SEP> becomes <SEP> 14.6 <SEP> <B><U> ±!</U> </B> <SEP> Ir <SEP> 1 '; - Prc2natrien-17rr, 19-dio1-3,20 dione-1 <SEP> 7,19-diacetaty obtained from <SEP> melting point <SEP> 186-187'C <SEP>.
<tb> UV: <SEP>:
<SEP>,.,., <SEP> - <SEP> 1 <SEP>? <SEP> 200, <SEP> 9290. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 900.
<tb> l-1.4 <SEP>; <SEP> 1 '' '' - Pregnatrien-17, i.19-diol-3.20-dione-17,
<tb> 19-diacetate <SEP> in <SEP> 70 <SEP> nil <SEP> vlethvlenchlorid <SEP> become <SEP> with <SEP> 500 <SEP> ml
<tb> a <SEP> essential <SEP> diazomethane solution (z <SEP> - <SEP>; produces <SEP>
<tb> 70 <SEP>; <SEP> Nitrosoniethylliurea <SEP> - <SEP> adds <SEP> and <SEP> 5 <SEP> days to <SEP>
<tb> room temperature <SEP> kept closed <SEP>. <SEP> There will be <SEP>
<tb> by <SEP> suction <SEP> of the <SEP> failed <SEP> precipitate
<tb> 10.75 <SEP> g <SEP> l '"- Pyrazolino- [4', 3 '<SEP> 1,2 (r] - <SEP> 1 -'. '; - pregnadien-17 (t ,
<tb> 19-diol-3.20-dione-1T19-diacetate <SEP> with <SEP> melting point
<tb> 204- <SEP> C <SEP> (distort.) <SEP> received.
<tb> UV: <SEP> F: \ ,;
<SEP> = <SEP> 21 <SEP> -100.
<tb> In <SEP> a <SEP> solution = <SEP> of <SEP> 215 <SEP> ml <SEP> acetone <SEP> and <SEP> 5.1 <SEP> ml
<tb> 70 <SEP> iger <SEP> perchloric acid <SEP> are <SEP> in portions <SEP> under
<tb> Stir <SEP> 10.75 <SEP> 2 <SEP> i "-Pvrazolino- [4'.3 ': l.2 (rl- <SEP> I' - '@ - pregna dien <SEP> - <SEP > 17a, 19 <SEP> -diol-3.20-dione-17,19-diacetate <SEP> entered.
<tb> Then <SEP> <SEP> is stirred into <SEP> ice water <SEP>, <SEP> is extracted with <SEP> vinyl chloride <SEP>, <SEP> the <SEP> methylene chloride phase <SEP> with < SEP> sodium hydrocarbonate solution ±! <SEP> and <SEP> water <SEP> washed, <SEP> over
<tb> Sodium sulfate <SEP> dried <SEP> and <SEP> evaporated. <SEP> The <SEP> residue <SEP> @@ ird <SEP>:
Chromatographed in <SEP> µilica \, cl <SEP>. <SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> ethyl acetate <SEP> becomes <SEP> 4,8 <SEP> 1,2r <-Methylene! '-'; <SEP> - <SEP> pregnadien <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP>, @, <SEP> l9 <SEP> - <SEP> diol <SEP> -3,20-dione-17, 19-diacetate
<tb> obtained from <SEP> melting point <SEP> 187-191 <B> '</B> <SEP> C <SEP>.
<tb> UV:
<SEP> F =; <B> '</B> <SEP> = <SEP> 14400.
<tb> 10.0 <SEP> <B><U>-</U> </B> <SEP> 1,2, @ -! vtethylene- <SEP> 1i @ '; - preLnadien-17 (t, 19- diot 3.20-dione-17,19-diacetate <SEP> are <SEP> in <SEP> 1,4 <SEP> 1 <SEP> Dimethvlform amid <SEP> with <SEP> 6.0 <SEP> g <SEP> Palladium < SEP> on <SEP> calcium carbonate <SEP> (10 <SEP> 'j <SEP> ig)
<tb> to <SEP> for <SEP> uptake <SEP> of <SEP> one <SEP> equivalent of <SEP> hydrogen
<tb> hydrogenated. <SEP> <SEP> <SEP> is filtered off <SEP> catalyst <SEP> <SEP> and <SEP> largely <SEP> concentrated in the <SEP> vacuum <SEP>.
<SEP> After <SEP> ice water filling <SEP> and
<tb> Extraction <SEP> with <SEP> vlethvlenchlorid <SEP> is <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP> <SEP> and <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> dryness < SEP> steamed.
<tb> After <SEP> chromatography <SEP> on <SEP> silica gel <SEP> <SEP> is obtained <SEP> 7.5 <SEP> g
EMI0002.0002
1,2, i-methylene-<SEP> I'-pregnen-17 <B>, </B> t.19-dio1-3,20-dione 17, <SEP> i <SEP> 9-diacetate.
<tb> UV: <SEP>:
<SEP> =; "<SEP> - <SEP> 14 <SEP> 200.
<tb> 7.5 <SEP> g <SEP> 1.2, <-i% @ lethylene- <SEP> I'-pre \\ nen-17, t, 19-diol-3,20 dione-17,19-diacelat < SEP> become <SEP> in <SEP> 7-t (1 <SEP> in [<SEP> methanol <SEP> with
<tb> 7.4 <SEP> <B><U>u</U> </B> <SEP> potassium carbonate <SEP> in <SEP> l-18 <SEP> ml <SEP> water <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> in
<tb> Presence <SEP> of <SEP> nitrogen <SEP> heated under <SEP> reflux <SEP>. <SEP> The
<tb> reaction solution <SEP> is <SEP> then <SEP> neutralized with <SEP> Essi <SEP> isäure <SEP>,
<tb> in <SEP> vacuum <SEP> white <SEP> ein_ec <SEP> not, <SEP> in <SEP>% -lethylerichlorid
<tb> on \ Tenommen <SEP> and <SEP> the <SEP> method;
Chloride phase <SEP> with <SEP> sown ti-ter <SEP> sodium chloride solution <SEP> #Iewasclicn. <SEP> After <SEP> the
<tb> drying <SEP> over <SEP> sodium sulfate. <SEP> Evaporation <SEP> to <SEP> dryness
<tb> and <SEP> recrystallize <SEP> crh: lt <SEP> man <SEP> 4.5 <SEP> <B> c </B> <SEP> I,?, (-% - leth_vlen 1 -'- pre , -, rien-1Ti.19-diol-3 <SEP> _? 0-dion-17-acct "it.
<tb> UV: <SEP> - <SEP> 14000.
<tb> 4.0 <SEP>;
<SEP> 1.2, .- N1e: h%: lei,; - <SEP>! <SEP> @ -pre @@ ncn-17-1.19-diol-3.20 dion-1 <SEP> 7-acctat <SEP>. @: Crd: n <SEP> in <SEP> 160 <SEP> nil <SEP> vlctlivlcnclilorid <SEP> with
<tb> 9 <SEP> ml <SEP> Cliromsclrwefelsät_i-eiiisuri \ T <SEP> - <SEP> hcrLet <SEP> from <SEP> 267 <SEP> g
<tb> Chromium VI oxide. <SEP> '_30 <SEP> nil <SEP> concentrated <SEP> sulfuric acid
<tb> and <SEP> fill in <SEP> with <SEP> 11, 'asscr <SEP> to <SEP> 10 () 0 <SEP> nil <SEP> - <SEP> - :( 1 <SEP> minutes < SEP> at
<tb> room temperature <SEP> stirred. <SEP> The <SEP> response solution, <SEP> becomes <SEP> with
<tb> vlethylene chloride <SEP> diluted, <SEP> with <SEP> 14 <SEP>;
isscr <SEP> washed, <SEP> over
<tb> Sodium sulfate <SEP> dried <SEP> and <SEP> ini <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> dryness
<tb> steamed. <SEP> The @ residue <SEP> is <SEP> chromatographed on <SEP> silica gel <SEP>, <SEP> and <SEP> es <SEP> are <SEP> 2.05 <SEP> <B> <U > g </U> </B> <SEP> 1,2 "-Vlothylen-_I'-pre gnen-17, r-ol-3.19.20-trion_l7-acctat <SEP>.
<tb> UV:
<SEP> <B><I>12500.</I> </B>
<tb> 1.9 <SEP> @_ <SEP> 1.2 (t <SEP> - <SEP> vletliylen <SEP> - <SEP> 1 '<SEP> - <SEP> pregnen-17, t-ol -3,19,20 trione-17-acetate <SEP> become <SEP> in <SEP> 270 <SEP> nil <SEP> acetic acid <SEP> with <SEP> dry <SEP> hydrogen chloride gas <SEP> @, es : itti @ Tt. <SEP> After <SEP> a <SEP> reaction time <SEP> of <SEP> 8 <SEP> hours <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> <SEP> becomes <SEP> ice water <SEP> stirred in, <SEP> the <SEP> precipitated <SEP> precipitate <SEP> sucked off, <SEP> added to <SEP> Xther <SEP> <SEP> and <SEP> the <SEP> near solution <SEP > with
<tb> sodium hydroxide ^ ca <SEP> carbonate solution, - <SEP> and <SEP> water <SEP> -wash.
<SEP> After <SEP> the <SEP> dryer, <SEP> via <SEP> sodium sulfate <SEP> and <SEP> steaming <SEP> to <SEP> dryness <SEP> becomes <SEP> the <SEP> remaining <SEP> backlog
<tb> chromatographed on <SEP> SilicaQel <SEP>. <SEP> There are <SEP> <SEP> 570 <SEP> m;
<tb> 1 <<-Chlormeth_vl- <SEP> 1 # -pre, -nen-17, @ - 01-3.19.20-trione 17-acetate <SEP>.
<tb> UV:
<SEP> 16 <SEP> 200.
<tb> 550 <SEP> m <U>, - # </U> <SEP> I ((- Chloromethyl- <SEP> 1'-pre #, nen-17, (- o1-3,19.20 trion-17 -acetate <SEP> are <SEP> in <SEP> 40 <SEP> nil <SEP> acetone <SEP> (analytically <SEP> pure)
<tb> with <SEP> 2.7 <SEP> nil <SEP> chromium sulfur; iurelösunL, <SEP> - <SEP> manufactured <SEP> like
<tb> described above <SEP> <SEP> - <SEP>? <SEP> hours <SEP> stirred at <SEP> ice bath temperature <SEP>.
<tb> There is <SEP>, <SEP> then <SEP> a <SEP> solution <SEP> is in front. <SEP> 27 <SEP> g <SEP> sodium acetate <SEP> in
<tb> 45 <SEP> ml <SEP> water <SEP> added <SEP> and <SEP> @ <SEP> \: 1in; ricn <SEP> @@ er:
you. <SEP> Then <SEP> <SEP> is extracted with <SEP> benzene <SEP>, <SEP> the- <SEP> combined
<tb> Benzene phases <SEP> are extracted <SEP> with <SEP> saturated <SEP> sodium hydrogen carbonate solution <SEP>, <SEP> the <SEP> excess <SEP> sodium hydrogen carbonate <SEP> becomes <SEP> with <SEP> diluted <SEP> mineral acid
<tb> neutralizes <SEP> and <SEP> extracts the <SEP> precipitated <SEP> acid <SEP> with <SEP> methylene chloride <SEP>. <SEP> After <SEP> the <SEP> drying <SEP> via <SEP> sodium sulfate <SEP> and <SEP> evaporation <SEP> to <SEP> drying <SEP> <SEP> you get <SEP> 280 < SEP> mg
<tb> crude <SEP> in-chloromethyl-_la-prc, -, nen-17-i-ol-3.20-dione-17 acetate-10-carboxylic acid.
<tb> The <SEP> raw ,. <SEP> 10-carboxylic acid c <SEP> becomes <SEP> in <SEP> 6 <SEP> nil <SEP> tert.
<SEP> butanol
<tb> with <SEP> 0.2 <SEP> m1 <SEP> concentrated <SEP> hydrochloric acid <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> under
<tb> reflux <SEP> heated. <SEP> The <SEP> reaction product <SEP> is <SEP> taken up in <SEP> methylene chloride <SEP>, <SEP> the <SEP> vlethvlencliloridlösung <SEP> with
<tb> water <SEP> washed <SEP> and <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP>.
<tb> After <SEP> the <SEP> evaporation <SEP> to <SEP> dryness <SEP> are <SEP> 220 <SEP> mg
<tb> raw <SEP> 1, i <SEP> - <SEP> chloromethyl <SEP> - <SEP> 19-nor- <SEP> I <SEP> r-pregnen-17, t-ol-3,20 dione -17-acetate <SEP> obtained.
EMI0003.0001
b) <SEP> la-chloromethyl-19-nor-J4 @ '; - pre2nadien-l7.i-ol 3.20-dione-17-acetate
<tb> 13.0 <SEP>; <SEP> 1,2rc-methylene-_14 @ '; - pregnadiene-17a, 19-diol 3,20-dione-17,19-diacctate <SEP> (manufactured <SEP> according to <SEP> a) <SEP>
<tb> in <SEP> 260 <SEP> ml <SEP> Methano! <SEP> with <SEP> 2.6 <SEP> 2 <SEP> potassium carbonate <SEP> in <SEP> 52 <SEP> ml
<tb> water <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> in <SEP> presence <SEP> of <SEP> nitrogen <SEP> under
<tb> reflux <SEP> heated. <SEP> The <SEP> reaction solution <SEP> becomes <SEP> then <SEP> with
<tb> vinegar;
iure <SEP> neutralized, <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> largely <SEP> a <U> g </U> e narrowed, <SEP> incorporated into <SEP> methylene chloride <SEP> <SEP> and < SEP> wash the <SEP> 2lvlcthy Icnchloridphase <SEP> with <SEP> eesaturated <SEP> sodium chloride solution <SEP> ge. <SEP> After <SEP> the @ drying <SEP> over <SEP> sodium sulphate, <SEP> a lamp <SEP> for <SEP> drying <SEP> and <SEP> recrystallize <SEP> from <SEP> ethyl acetate < SEP> receives <SEP> one <SEP> 8,5 <SEP> #z <SEP> 1,2 @ x-Mcthv @ en-.la '@ - pre @ gnadien 17a.19-diol-3.20-dion-l7 -acetate <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 24l
<tb> to <SEP> 249 <SEP> = <SEP> C.
<tb> U1 ': r = "= <SEP> 20700.
<tb> 3.0 <SEP> g <SEP> 1,2r - methylene <SEP> <B> 1 </B> <SEP> i ';
-pregnadicn-17, e, 19-diot 3,20-dion @ 17-acctat <SEP> become <SEP> in <SEP> 120y <SEP> ml <SEP> methylene chloride
<tb> with <SEP> 9 <SEP> ml <SEP> chromosulfuric acid solution #, <SEP> - <SEP> made from <SEP>
<tb> 267 <SEP> @ <B> <U> _ </U> </B> # <SEP> Chromium VI oxide, <SEP> 230 <SEP> ml <SEP> concentrated <SEP> sulfur < B> Z </B> <SEP> e <SEP> and <SEP> fill in <SEP> with <SEP> \ # - 'ater <SEP> to <SEP> 1000 <SEP> ml <SEP> - < SEP> 40 <SEP> Minu <B> s </B> <SEP> 'iur <SEP> <B> C </B>
<tb> th <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> stirred. <SEP> The <SEP> reaction solution
<tb> <SEP> is diluted with <SEP> methylene chloride @, <SEP> is washed with <SEP> water <SEP>, <SEP> is dried over <SEP> sodium sulfate <SEP> <SEP> and <SEP> in the < SEP> vacuum
<tb> steamed to <SEP> dryness <SEP>.
<SEP> The <SEP> residue <SEP> becomes <SEP> on <SEP> silica gel
<tb> chromatographed <SEP> and <SEP> then <SEP> from <SEP> ethyl acetate <SEP> to crystallize. <SEP> There <SEP> <SEP> 1,4 <SEP> e <SEP> 1,2a-methylene-I''3-pre gnadien-17 (: - ol-3,19,20-trion-17 Acetate <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 248-251 <SEP> '<SEP> C <SEP>.
<tb> UV:
<SEP> f. ,, <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 500.
<tb> 1.37 <SEP> @g <SEP> 1,2 -vietltylen-_la. '; - pregnadien-17, @ - ol-3,19,
<tb> 20-trione-l7-acetate <SEP> are <SEP> in <SEP> 205 <SEP> ml <SEP> acetic acid <SEP> with
<tb> dry <SEP> hydrogen chloride, glass <SEP> saturated. <SEP> After <SEP> a <SEP> reaction time <SEP> of <SEP> 8 <SEP> hours <SEP> at <SEP> room temperature <SEP>, <SEP> is in
<tb> Ice water <SEP> stirred in, <SEP> the <SEP> failed <SEP> precipitation <SEP> from @;
# sau-t, <SEP> included in <SEP> ether <SEP>. <SEP> and <SEP> the <SEP> ether solution
<tb> Washed with <SEP> sodium hydrogen carbonate solution <SEP> and <SEP> water <SEP>. <SEP> After <SEP> the <SEP> drying <SEP> via <SEP> sodium sulfate <SEP> and <SEP> a steam <SEP> to <SEP> dryness <SEP> becomes <SEP> the <SEP> remaining < SEP> backlog
<tb> chromatographed on <SEP> silica gel <SEP>. <SEP> <SEP> are, <SEP> recrystallized <SEP> from <SEP> isopropyl ether; 'methylene chloride, <SEP> 520 <SEP> mg
<tb> 1 -chloromethyl- <SEP> I ''; - pregnadiene-17% -ol 3,19,20-trione-17-acetate
<tb> obtained from <SEP> melting point <SEP> 197-212 <SEP> C <SEP>.
<tb> UV:
<SEP> e214 <SEP> = <SEP> 24 <SEP> 100.
<tb> 470 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> (i-chloromethyl-1 <SEP> '.' @ - pregnadsen-17a-ol-3,
<tb> 19, '10 -trione-17-acetate <SEP> are <SEP> in <SEP> 38 <SEP> ml <SEP> acetone <SEP> (analytical <SEP> pure) <SEP> with <SEP > 2.3 <SEP> ml <SEP> Chromosulfuric acid, <SEP> produced
<tb> as <SEP> described above <SEP>, <SEP> 2 <SEP> hours <SEP> at <SEP> ice bath temperature
<tb> stirred. <SEP> It <SEP> becomes <SEP> then <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 23g <SEP> sodium acetate <SEP> in <SEP> 37 <SEP> ml <SEP> water < SEP> added <SEP> and <SEP> 5 <SEP> minutes <SEP> stirred. <SEP> Then <SEP> <SEP> is extracted with <SEP> benzene <SEP>, <SEP> the <SEP> combined <SEP> benzene phases <SEP> become <SEP> with <SEP> saturated <SEP> sodium hydrogen carbonate solution <SEP> extracted.
<SEP> the <SEP> excess
<tb> Sodium hydrogen carbonate <SEP> is <SEP> with <SEP> diluted <SEP> mineral acid <SEP> neutralized <SEP> and <SEP> the <SEP> precipitated <SEP> acid <SEP> with <SEP> methylene chloride <SEP> extracted. <SEP> After <SEP> <SEP> drying <SEP> via <SEP> sodium sulfate <SEP> and <SEP> evaporation <SEP> to <SEP> drying <SEP> <SEP> is obtained
<tb> 270 <SEP> my <SEP> crude <SEP> 1 <SEP> -Chlormethy! - <SEP> 1+.'@-pregnadien-17ci-ol 3,20-dione-17-acetate-10-carboxylic acid .
<tb> The <SEP> crude <SEP> 10-carboxylic acid <SEP> is <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> tert. <SEP> butanol
<tb> with <SEP> 0.19 <SEP> ml <SEP> concentrated <SEP> hydrochloric acid <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> under
<tb> reflux <SEP> heated.
<SEP> The <SEP> reaction product <SEP> is absorbed <SEP> in <SEP> methylene chloride <SEP>, <SEP> the <SEP> methylene chloride solution
<tb> washed with <SEP> water <SEP> <SEP> and <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP>. <SEP> After <SEP> the <SEP> evaporation <SEP> to <SEP> dryness <SEP> <SEP> 220 <SEP> mg
EMI0003.0002
Raw <SEP> 1 <SEP> a <SEP> - <SEP> chloromethyl <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nor-J4 <SEP> l-pregnadien-17a-ol 3,20-dione -17-acetate <SEP> obtained.
<tb> In a <SEP> analogous <SEP> way <SEP> become <SEP> from <SEP> .1 '@'; - Androstadien 17,3,19-diol-3-one-17,19-diacetate <SEP > (can be produced <SEP> according to <SEP> US patent specification <SEP> No. <SEP> 3 <SEP> 211 <SEP> 761)
<tb> 1 -Chlormethyl-19-nor- <SEP> I '.' i-androstadien-17i3-ol 3-on-17-aceta <SEP> t <SEP> - <SEP> UV: <SEP>;
<SEP> ", <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 700 <SEP> - <SEP> and
<tb> 1, t-Chlormethvl-19-nor- <SEP> 1 '-; indrosten-17! 3-ol 3-on-17-acetate <SEP> - <SEP> UV: <SEP> 12 <SEP> 10 ()
<tb> received.
<tb> <I> Example <SEP> I </I>
<tb> 220 <SEP> m <U> ±! </U> <SEP> 1, @ - chloromethyl-I9-nor- <SEP> Ia-pre, -, nen-l7rc-ol:
, 20-dion-i7-acctat <SEP> (licrLetzt <SEP> gcm @ ifi <SEP> a) <SEP> are <SEP> in <SEP> a
<tb> Solution <SEP> of <SEP> 220 <SEP> mg <SEP> sodium <SEP> in <SEP> 22 <SEP> ml <SEP> abs. <SEP> Methanol <SEP> 2e <U> tz </U> just <SEP> and <SEP> 6 <SEP> Xminutes <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> <stirred. <SEP> The
<tb> Reaction solution <SEP> is stirred <SEP> into <SEP> ice water <SEP> <SEP> and <SEP> with
<tb> Nlethylene chloride <SEP> extracted. <SEP> The <SEP> methylene chloride solution
<tb> <SEP> is washed with <SEP> saturated <SEP> sodium chloride solution <SEP>,
<tb> over <SEP> sodium sulfate <SEP> getrock; icr <SEP> and <SEP> in;
<SEP> vacuum <SEP> for
<tb> Dry <SEP> steamed. <SEP> The <SEP> so <SEP> obtained <SEP> raw product <SEP> becomes
<tb> cleaned by <SEP> preparative <SEP> thin layer chromatography <SEP>. <SEP> One <SEP> receives <SEP> 1.2rz-Methvlen-19-nor- <SEP> I'-pre2nen-l7 (r ol-3,20-dione-17-acetate, <SEP> which <SEP> after <SEP> recrystallization
<tb> from <SEP> isopropyl ether <SEP> at <SEP> 221.5-223 <SEP> C <SEP> melts.
<tb> UV:
<SEP> F =, "<SEP> = <SEP> 12 <SEP> 200.
<tb> <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> a) <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> li-chloromethyl-19-nor-.1''i-pregnadiene 17a-ol-3,20-dione-17-acetate <SEP> (manufactured < SEP> according to <SEP> b) <SEP> the <SEP> in <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> sodium <SEP> in <SEP> 20 < SEP> ml <SEP> abs.
<tb> Methanol <SEP> given <SEP> and <SEP> 6 <SEP> minutes <SEP> at <SEP> room temperature
<tb> stirred. <SEP> The <SEP> reaction solution <SEP> is <SEP> stirred into <SEP> ice water <SEP> <SEP> and <SEP> extracted with <SEP> ivlethylene chloride <SEP>. <SEP> The <SEP> methylene chloride solution <SEP> becomes <SEP> with <SEP> saturated <SEP> sodium chloride solution
<tb> Washed, <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP> <SEP> and <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> dryness <SEP> vaporized.
<SEP> After <SEP> cleaning <SEP> through
<tb> preparative <SEP> thin layer chromatography <SEP> and <SEP> @Recrystallize <SEP> from <SEP> ethyl acetate <SEP> become <SEP> 60 <SEP> m2 <SEP> 1,2, t-methylene 19 < SEP> - <SEP> nor-_1a'3-preonadien-17 "-ol-3.20-dione-17-acetate <SEP> vom
<tb> Melting point <SEP> 229.5-230.5 '<SEP> C <SEP> obtained.
<tb> UV:
<SEP> = <SEP> 22 <SEP> 500.
<tb> b) <SEP> 1,2a <SEP> - <SEP> methylene <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nor- <SEP> I; - 'i-pre2nadien-17, i -ol 3,20-dione-17-acetate <SEP> becomes <SEP> in <SEP> dimethylformamide <SEP> in <SEP> in the presence of <SEP> from <SEP> palladium <SEP> to <SEP> calcium carbonate <SEP > to <SEP> for
<tb> uptake <SEP> of <SEP> 1 <SEP> equivalent <SEP> hydrogen <SEP> hydrogenated. <SEP> After
<tb> Isolation <SEP> of the <SEP> crude product <SEP> by <SEP> precipitation <SEP> in <SEP> ice water
<tb> and <SEP> recrystallize <SEP> from <SEP> isopropyl ether <SEP> and get <SEP>
<tb> 1, <SEP> 2 (r-Methvlen-19-nor-. <SEP> I'-pre <SEP> Lnen-17 ,;
-ol 3,20-dione-17-acetate,
<tb> which <SEP> with <SEP> the <SEP> according to <SEP> example <SEP> 1 <SEP> established <SEP> connection <SEP> is identical <SEP>.
<tb> <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 1a-chloromethyl-19-nor-.1'-androsten-17/3-ol 3-on-17-acetate <SEP> (manufactured <SEP> analogous to <SEP> a ) <SEP>, <SEP> are implemented as <SEP> in <SEP> Example <SEP> 1 <SEP> <SEP> <SEP> and <SEP> are processed. <SEP> Man
<tb> contains <SEP> 1,2 (-i-methylene-19-nor- <SEP> 1'-androsten-l7,3-ol-3-one 17-acetate, <SEP> soft <SEP> according to < SEP> recrystallize <SEP> from <SEP> ethyl acetate /
<tb> Hexane <SEP> at <SEP> 135 = <SEP> C <SEP> melts.
<tb> UV:
<SEP> e = 4, <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 400.
<tb> <I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> a) <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> la-Chlormethyl-19-nor-.I'@'i-androstadien 17j3-ol-3-one-17-acetate <SEP> (manufactured <SEP > analogous to <SEP> b) <SEP> become <SEP> with
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> sodium <SEP> in <SEP> 500 <SEP> ml <SEP> abs. <SEP> methanol <SEP> 6 <SEP> minutes
<tb> stirred at <SEP> room temperature <SEP>. <SEP> After <SEP> precipitation <SEP> of the <SEP> reaction product <SEP> with <SEP> ice water <SEP> and <SEP> extraction <SEP> with <SEP> methylene chloride, the methylene chloride solution becomes with saturated sodium chloride solution washed, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
After purification by preparative thin-layer chromatography, 180 mg of 1,2α-methylene-19-nor-J; - '@ - androstadien-17/3-ol-3-one-17-acetate are obtained.
UV: -. "., = 22 100.
<I> b) </I> 1,2 (r <I> - </I> methylene - 19-nor-J ''; - androstadien-17, i-ol-3-on-17-acetate is used in Dimethylformamide is hydrogenated in the presence of palladium on calcium carbonate until 1 equivalent of hydrogen has been taken up. After isolation of the crude product by precipitation in ice water and recrystallization from ethyl acetate / hexane, 1,2, t-methylene-19-nor-.J'-androstene is obtained -17 @ 3-ol-3-on-17-acetate, wel Ches with the compound prepared according to Example 3 is identical.