Verfahren zur Herstellung von 3-R1O-4-R20-benzyl-niederalkylketonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-R10-4-R20-benzylniederalkylke- tonen, worin R1 und R2 gleich oder ungleich, Wasser stoff, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl oder Aralkenyl sind, aus aαNiederalkyl-3-R10-4-R20-phenylalaninen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Alanin in einem wässrigen Medium unter einer inerten Atmosphäre mit einem Oxydationsmittel behandelt.
Eine Herstellung von 3,4-Dialkoxy-benzylniederal- kylketonen aus einem aαNiederalkyl-3,4-dioxyphenyl- alanin ist bekannt; bei diesem bekannten Verfahren werden die beiden Dioxygruppen zunächst in Dialk- oxygruppen umgewandelt, und es wird dann das aαNie- deralkyl-3,4-dialkoxyphenylalanin oxydiert.
Das vorlie gende erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich insbe sondere auf die direkte Oxydation von aαNiederalkyl- 3,4-dioxyphenylalaninen, d. h. auf eine Oxydation von Verbindungen, in welchen R1 und R, Wasserstoff sind, darüber hinaus aber auch auf eine Oxydation von Ver bindungen, in welchen R1 und R2 die übrigen Bedeu tungen haben.
Das vorliegende direkte Verfahren der Oxydation von 3,4-Dioxyphenylalanin weist im allgemeinen eine niedrigere Ausbeute auf, hat aber den wirtschaftlichen Vorteil ein Einstufen-Verfahren zu sein.
Beim vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren kann im allgemeinen jedes Oxydationsmittel oder Oxy dationssystem benützt werden, z. B. Chromsäureanhy drid in Essigsäure, Kaliumpermanganat und ähnliche. Es ist grundlegend notwendig, die Oxydationsstufe des Aminostickstoffes zu erhöhen. Infolgedessen wird als bevorzugter Typus der Oxydationsreaktion jene mit jeglichem Reaktionsmittel angesehen, das imstande ist, einen der Aminowasserstoffe mit einem Substituenten zu ersetzen, um gleichzeitig die Oxydationsstufe des Stickstoffes zu erhöhen. Als typische Reaktionsmittel für diesen Reaktionstypus sind Hypohalogensäuren und Salze, welche N-Halogenamin-Zwischenprodukte ergeben und Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoe- oder Perschwefelsäuren, welche zu Hydroxylaminen führen.
Diese Zwischenprodukte zersetzen sich in Lösung unter Abspaltung von C02 und Wasserstoffha logen oder Wasser und geben ein Enamin-Zwischen- produkt oder eine Imin-Verbindung, welche nach. Hydrolyse in das gewünschte Keton übergeht. Die Hypohalogensalze, welche bevorzugte Reaktionsmittel sind, werden gewöhnlich in Form ihrer Salze, wie Natrium- und Calciumhypochlorit, Natriumhypobromit und ähnliche, verwendet. Sie- können auch in Form eines Alkylhypohalogenits benützt werden, welches sich unter Bildung einer Hypohalogensäure zersetzt. Man kann auch dieselbe in freier Form verwenden, wie sie durch Auflösen eines Halogens in Wasser ent steht, wie z. B. Chlor- oder Bromwasser.
Im letztern Falle ist es von Vorteil, die Lösung alkalisch zu machen, um der Bildung des N-Halogenamin-Zwischen- produktes zu helfen, während die Alkalihypohalogenite bereits stark basisch sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxydationsreaktion normalerweise durch Zugabe von Natriumhypochlorit zu einer wässerigen Lösung des aαAlkyl-3,4-dioxyphenylalanins bewerkstelligt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Auftüpfeln auf Stärke-Jodpapier bis zu dem Punkt verfolgt, wo kein Natriumhypochlorit mehr verbraucht wird. Das Keton wird dann im allgemeinen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und isoliert. Es ist dann bereit für die Recyclierungsreaktion bei der Synthese der racemischen Aminosäure. Das Keton wird in sehr guter Ausbeute aus der D-Form der Aminosäure gewonnen. <I>Beispiel 1</I> 3,4-Dioxyphenylaceton Zu einer gerührten Lösung von 844 mg, d. s.
4,00 Millimole, von D(+)3,4-Dioxy-aαmethylphenyl alanin in 20 ml 0,5-m Borax-Puffer, hergestellt aus 3,1 g Borsäure in 50 ml Wasser, 8,5 ml 1-n Natrium hydroxyd und Zugabe von 100 ml Wasser, werden bei einem pH von 8,5 10 ml Benzol zugefügt. Durch diese Lösung wird Stickstoff durchperlen gelassen,und es werden l2,0 ml 0,34-n Natriumhypochlorit-Lösung zu tropfen gelassen. Die so erhaltene rote Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der letztere Extrakt wird ge trocknet und zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird mit Chloroform zerrieben, die so erhaltene Sus pension filtriert und das Filtrat zur Trockne unter Vakuum konzentriert; man erhält 235 mg, d. i. etwa 36 0/0 3,4-Dioxyphenylaceton, unter Gewinnung wei tern Materials aus den wässerigen Mutterlaugen. A, cHf 2,75, 2,90 (0-H), 5,88 (C-O). max durch Acetylierung einer Probe mit Pyridin-Essigsäu- reanhydrid bei 25 C während 18 Stunden ergibt sich 3,4-Diacetoxyphenylaceton, das mit einem authenti schen Material identisch ist. <I>Beispiel 2</I> 3,4-Dioxyphenylaceton Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 844 mg, d. s. 4,00 Millimole, von D(-)3,4-Dioxy-aα methylphenylalanin in 10 ml Wasser werden 340 mg, d. s. 4,00 Minimole, Natriumbicarbonat zugegeben.
Zu diesem Gemisch werden dann 0,50 g, d. s. 4,5 Milli- mole, an tertiärem Butylhypochlorid in 10 ml t-Buta- nol innerhalb von 30 Minuten zutropfen gelassen. Das tiefrote Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml 2-n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzen triert. Der Rückstand wird mit Chloroform zerrieben, die so erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert; man erhält 335 mg, d. i. in 50 %iger Ausbeute, 3,4-Dioxyphenylaceton; das I. R. Spektrum ist zudem mit einer authentischen Probe identisch.
<I>Beispiel 3</I> 3-Methoxy-4-oxyphenylaceton Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 600 mg 3-Methoxy-4-oxy-aαmethylphenylalanin in 20 ml Wasser bei 25 C werden 270 mg Kaliumbicar- bonat und 10 ml Benzol zugegeben. Danach werden 10 ml einer 0,30-n Natriumhypochlorit-Lösung inner halb von 30 Minuten zutropfen gelassen. Das Gemisch wird hernach mit 2,5-n Chlorwasserstoffsäure angesäu ert und mit 1:1 Äthylacetat-Benzol extrahiert.
Der Ex trakt wird dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert, wobei 320 mg, d. s. 65 0/o, 3-Methoxy- 4-oxyphenylaceton erhalten werden, welche Verbin dung durch Vergleich mit einer authentischen Probe mit Hilfe des Infrarotspektrums und der Papierchro matographie identifiziert wird.
Process for the production of 3-R1O-4-R20-benzyl-lower alkyl ketones The present invention relates to a process for the production of 3-R10-4-R20-benzyl-lower alkyl ketones, in which R1 and R2 are identical or different, hydrogen, alkyl, aralkyl , Alkenyl, or aralkenyl, from a? Lower alkyl-3-R10-4-R20-phenylalanines. This method is characterized in that said alanine is treated with an oxidizing agent in an aqueous medium under an inert atmosphere.
A preparation of 3,4-dialkoxy-benzyl-lower alkyl ketones from an α-lower-alkyl-3,4-dioxyphenyl-alanine is known; In this known process, the two dioxy groups are first converted into dialkoxy groups, and the αα-lower alkyl-3,4-dialkoxyphenylalanine is then oxidized.
The present inventive method relates in particular to the direct oxidation of αα-lower alkyl-3,4-dioxyphenylalanines, i.e. H. to an oxidation of compounds in which R1 and R are hydrogen, but also to an oxidation of compounds in which R1 and R2 have the other meanings.
The instant direct process of oxidation of 3,4-dioxyphenylalanine is generally lower in yield, but has the economic advantage of being a one-step process.
In the present inventive method, any oxidizing agent or oxidation system can generally be used, for. B. Chromic anhydride in acetic acid, potassium permanganate and the like. It is fundamentally necessary to increase the oxidation level of the amino nitrogen. Consequently, the preferred type of oxidation reaction is considered to be that with any reactant that is capable of replacing one of the amino hydrogens with a substituent to simultaneously increase the nitrogen oxidation level. Typical reactants for this type of reaction are hypohalogenic acids and salts, which produce N-haloamine intermediates, and peracids, such as peracetic acid, perbenzoic or persulfuric acids, which lead to hydroxylamines.
These intermediate products decompose in solution with the elimination of C02 and hydrogen halogens or water and give an enamine intermediate or an imine compound, which follows. Hydrolysis passes into the desired ketone. The hypohalogen salts, which are preferred reactants, are usually used in the form of their salts such as sodium and calcium hypochlorite, sodium hypobromite and the like. They can also be used in the form of an alkyl hypohalite, which decomposes to form a hypohalous acid. You can also use the same in free form as it is ent by dissolving a halogen in water, such as. B. chlorine or bromine water.
In the latter case it is advantageous to make the solution alkaline in order to help the formation of the N-haloamine intermediate, while the alkali hypohalites are already strongly basic.
In a preferred embodiment, the oxidation reaction is usually accomplished by adding sodium hypochlorite to an aqueous solution of the aα-alkyl-3,4-dioxyphenylalanine. The progress of the reaction is followed by spotting on starch-iodine paper to the point where sodium hypochlorite is no longer consumed. The ketone is then generally extracted and isolated with an organic solvent. It is then ready for the recycling reaction in the synthesis of the racemic amino acid. The ketone is obtained in very good yield from the D-form of the amino acid. <I> Example 1 </I> 3,4-Dioxyphenylacetone To a stirred solution of 844 mg, i.e. s.
4.00 millimoles, of D (+) 3,4-dioxy-a? Methylphenyl alanine in 20 ml of 0.5 M borax buffer, prepared from 3.1 g of boric acid in 50 ml of water, 8.5 ml of 1- n Sodium hydroxide and adding 100 ml of water, 10 ml of benzene are added at a pH of 8.5. Nitrogen is bubbled through this solution and 12.0 ml of 0.34 N sodium hypochlorite solution are added dropwise. The red solution thus obtained is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The latter extract is dried and concentrated to dryness.
The residue is triturated with chloroform, the suspension thus obtained is filtered and the filtrate is concentrated to dryness under vacuum; 235 mg is obtained, i.e. i. about 36% 3,4-dioxyphenylacetone, with recovery of further material from the aqueous mother liquors. A, cHf 2.75, 2.90 (O-H), 5.88 (C-O). max by acetylating a sample with pyridine-acetic anhydride at 25 C for 18 hours, 3,4-diacetoxyphenylacetone is obtained, which is identical to an authentic material. <I> Example 2 </I> 3,4-Dioxyphenylacetone To a suspension of 844 mg, d. s. 4.00 millimoles, of D (-) 3,4-dioxy-a? methylphenylalanine in 10 ml of water are 340 mg, i.e. s. 4.00 minimole, sodium bicarbonate added.
To this mixture then 0.50 g, i.e. s. 4.5 millimeters of tertiary butyl hypochlorite in 10 ml of t-butanol are allowed to drop in over a period of 30 minutes. The deep red reaction mixture is then acidified with 5 ml of 2N hydrochloric acid and extracted thoroughly with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is then washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The residue is triturated with chloroform, the suspension thus obtained is filtered and the filtrate is concentrated to dryness; 335 mg are obtained, i.e. i. in 50% yield, 3,4-dioxyphenylacetone; the I.R. spectrum is also identical to an authentic sample.
<I> Example 3 </I> 3-Methoxy-4-oxyphenylacetone To a suspension, stirred under nitrogen, of 600 mg of 3-methoxy-4-oxy-α-methylphenylalanine in 20 ml of water at 25 ° C., 270 mg of potassium bicarbonate and 10 ml of benzene were added. Then 10 ml of a 0.30 N sodium hypochlorite solution are added dropwise within 30 minutes. The mixture is then acidified with 2.5N hydrochloric acid and extracted with 1: 1 ethyl acetate-benzene.
The extract is then washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness, yielding 320 mg, i.e. s. 65 0 / o, 3-methoxy-4-oxyphenylacetone can be obtained, which compound is identified by comparison with an authentic sample using the infrared spectrum and paper chromatography.