Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-carbonsäure-N'-5-nitrofuryl- (2)-me- thyliden]-hydraziden und ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen befindet sich die Car bonsäurehydrazidgruppe vorzugsweise in einer der Stellungen 3-5 des Pyrazolkernes, vor allem in 4-Stellung.
Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein. Insbesondere der Pyrazolkern kann weitere Substi- tuenten aufweisen, insbesondere kann er N-substituiert sein, z. B. durch unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gesättigte oder unge sättigte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere, gerade oder verzweigte Alkyl-oder Alkenylreste, z. B. Methyl-Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, Allyl-oder Methallylreste, Cycloalkyl-oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, Cycloalkyl-oder-alkenylalkylreste, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexenylmethyl-, äthyl-oder-pro- pylreste, Aralkyl-oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste.
Als heterocyclische oder heterocyclisch -aliphatische Reste kommen vor allem einkernige in Fra ge, wie Pyridylreste.
Als Substituenten der genannten aliphatischen Reste sind besonders freie oder substituierte Hydroxy-, Mercapto-oder Aminogruppen zu nennen, worin die Sub- stituenten vorzüglich aliphatischer Natur sind, z. B. niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-oder Mono-oder Dialkyl oder-cycloalkylaminogruppen, Alkylen-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-oder Thiaalkylenaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-oder Hexyloxy oder-mercaptogruppen, Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Di äthyl-, Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopropyl-, Butyl-, Dibutylaminogruppen, Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinogruppen, z.
B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Hy droxyäthyl-piperazinogruppe. weitere Substituenten, die für die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod.
Die alicyclischen Reste können vor allem niedere Alkylreste tragen.
Aromatische oder heterocyclische Reste mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten freien oder substituierten Hydroxy-, Mercapto oder Amino- gruppen, aber auch Alkyl-oder Alkylendioxyd-, Nitro- oder freie oder abgewandelte Carboxylgruppen aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischaliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können.
Substituenten an Ring-C-Atomen des Pyrazolringes sind vor allem Aminogruppen, wie die Amino-oder eine Acylaminogruppe, z. B. eine niedere Alkanoyl-, Benzoyloder Phenylalkanoylgruppe, oder niedere Alkyl-oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können.
Schliesslich können die neuen Verbindungen z. B. auch noch am Hydrazid-Stickstoff Substituenten tragen, vor allem einen der genannten substituierten oder unsub- stituierten Kohlenwasserstoff-oder heterocyclischen Reste, besonders Alkyl.
Quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem die Alkyl-oder Benzylammoniumverbindungen tertiärer Basen.
Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt : Pyrazolcarbonsäuren der Formel
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worin Xi bzw. X2 für Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxy alkyl-, Halogenalkyl-, tert.-Aminoalkyl-oder Phenylreste stehen, X3 und X5 Wasserstoff, Amino-, Alkyl-oder Phenylgruppen darstellen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken. Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B.
Trypanosomen, Trichomonaden oder Amoeben. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei Streptokokken-, Staphylokokken-oder Protozoen-Infektionen bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harn-des- infizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Besonders wertvoll sind Pyrazolverbindungen der genannten Art, in denen der Pyrazolkern N-unsubstituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe an einem C-Atom noch eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, und vor allem Verbindungen der Formeln
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und ihre Salze, worin N=B eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidinooder Piperidinogruppe bedeutet, n für 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, vor allem das 2 - (ss-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- -N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid der Formel
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ihre N-Acylderivate und die Salze davon.
Darin steht R für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- alkyl-, Halogenalkyl-oder tert.-Aminoalkylrest, worin die Alkylenketten 2-4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl-oder Pyridylrest, und Ri für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. Die tert. -Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkylaminooder Alkylen-, Oxaalkylen-oder Azaalkylenaminogruppe, besonders die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N -Alkyl-piperazinogruppe ; die Phenyl-oder Benzylreste mögen niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-, Alkylendioxygruppen und/oder Halogenatome tragen.
Die Acylreste sind vor allem niedere Fettsäure-oder Benzoesäurereste
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Verbindungen der Formel
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und seine Salze sowie das 2- (ss-DimethyIamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)- hydrazid und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolcarbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide, z. B.
Chloride, oder Anhydride, mit 5-Nitro-furyl- (2)-methyli- den-hydrazinen oder deren Salzen umsetzt.
Die Reaktion kann in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Wasseroder Säure-bindenden Mitteln, durchgeführt werden. Bei Verwendung der freien Säure arbeitet man besonders vorteilhaft in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Car bodiimids, wie z. B. Di-cyclohexylcarbodiimid.
In den neuen Verbindungen können in üblicher Weise weitere Substituenten eingeführt und/oder vorhandene Substituenten abgewandelt oder ausgetauscht oder durch Wasserstoff ersetzt werden. So lässt sich z. B. ein aus tauschfähiges Halogenatom in üblicher Weise durch eine freie oder substituierte Aminogruppe ersetzen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, ge wöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quaternären Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säuread- ditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Andererseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z. B. Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, oder erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organi sche Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hy droxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-ben zoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsul fonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären Aminogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überfüh- ren, speziell durch Umsatz mit Alkyl-oder Benzylhalo geniden.-sulfaten oder-sulfonaten, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid,-bromid oder-jodid, Dialkylsulfa ten, z. B. Dimethyl-oder Diäthylsulfat. Quaternäre Ammoniumsalze können auch in die Ammoniumhydroxyde, z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
9,7 g 1-Isopropyl-4-oxo-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] -oxazin der Formel
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werden in 100 ml abs. Pyridin mit 8,45 g N- (5-Nitro-fur- furyliden)-N'-methyl-hydrazin während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt abkühlen und giesst dann die Reaktionslösung langsam in 600 ml 2-n. Salzsäure.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Isopropyl -3-acetylamino-4-pyrazol-carbonsäure- (5'-nitro-furfuryliden)-methyl-hydrazid der Formel
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vom F. 202-203 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl-4-oxo -6-methyl-pyrazolo [3,4-d]-oxazin wird wie folgt hergestellt :
98,5 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 1. 25 Liter 2-n. Natronlauge 3 Stunden am Rück- fluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man die Reak tionslösung mit 5-n. Salzsäure kongosauer, worauf sich die 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-carbonsäure der Formel
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vom P. ausscheiciet.-
245 g der obigen Säure werden in 800 ml Acetanhydrid 2 Stunden im Öibad auf 100-110 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein.
Der erstarrte Rückstand wird in 800 ml Isopropyläther heiss suspendiert. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so das l-Isopropyl-4-oxo-6-methyl- -pyrazolo [3,4-d] oxazin vom F. 109-111 .
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung von 3-Amino-pyrazol-4-carbon säureäthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hydrazin 3 -Aminopyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)- -hydrazid, F. 240 (Zersetzung) ; durch Umsetzung von 2-(, 3-Diäthylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 256 [Zersetzung]) ;
durch Umsetzung von 2- (ss-Piperidino-äthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hydrazin 2- (ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 250 [Zersetzung]) ; durch Umsetzung von 2- (ss-Morpholino-äthyl)-3-ami- no-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-fur- furyliden-hydrazin 2-(u-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyra- zol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 193-196 ) ;
durch Umsetzung von 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol- -4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hy- drazin 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5 -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 242-243 (Zersetzung) ; durch Umsetzung von 1-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hy- drazin l-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5- -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 247-249 ;
durch Umsetzung von 2-(} ss-Diäthylamino-äthyl)-3-hy- droxy-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- (p-Diäthylamino-äthyl)-3-hy- droxy-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)- -hydrazid.
(Hydrochlorid F. 159-162 ) ; durch Umsetzung von 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-py- razol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryli- den-hydrazin 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 257 ; no-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 228 [Zersetzung]) ;
durch Umsetzung von 2-(p-Methylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- (. ss-Methylamino-äthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 235 [Zersetzung]) ; durch Umsetzung von 2-(p-n-Propylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- ss-n-Propylamino-äthyl)-3-ami- no-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hy- drazid, (Hydrochlorid F. 232 ) ;
durch Umsetzung von 2- (ss-Hydroxyäthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfury- liden-hydrazin 2- (ss-Hydroxyäthyl)-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 236 237 (Zersetzung).
Process for the preparation of new methylidene compounds
The invention relates to a process for the preparation of pyrazole-carboxylic acid-N'-5-nitrofuryl- (2) -methylidene] -hydrazides and their salts.
In the new compounds, the carboxylic acid hydrazide group is preferably in one of the positions 3-5 of the pyrazole nucleus, especially in the 4-position.
The new compounds can be substituted as desired. In particular the pyrazole nucleus can have further substituents; in particular it can be N-substituted, e.g. B. by unsubstituted or substituted hydrocarbon, saturated or unsaturated heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
Hydrocarbon residues are z. B. saturated or unge saturated aliphatic, alicyclic, alicyclic-aliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower, straight or branched alkyl or alkenyl radicals, eg. B. methyl-ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals, allyl or methallyl radicals, cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, connected in any position -, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloalkyl or alkenylalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexenylmethyl, ethyl or propyl, aralkyl or aralkenyl, such as phenylmethyl, ethyl, vinyl or propyl, or Aryl, especially phenyl, radicals.
As heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals, mononuclear radicals are particularly suitable, such as pyridyl radicals.
Substituents of the aliphatic radicals mentioned are particularly free or substituted hydroxyl, mercapto or amino groups in which the substituents are primarily of an aliphatic nature, eg. B. lower alkoxy, alkylmercapto or mono- or dialkyl or cycloalkylamino groups, alkylene, oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkyleneamino groups, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyloxy or mercapto groups, methyl -, Dimethyl, ethyl, diethyl, propyl, dipropyl, N-methyl-N-propyl, N-methyl-N-cyclopropyl, butyl, dibutylamino, pyrrolidino. Piperidino, morpholino or piperazino groups, e.g.
B. the piperazino, N-methyl-piperazino, N-Hy droxyäthyl-piperazino group. further substituents which can be used for the aliphatic radicals are halogen atoms, such as chlorine, bromine or iodine.
The alicyclic radicals can, in particular, carry lower alkyl radicals.
Aromatic or heterocyclic radicals may in particular have halogen atoms or the free or substituted hydroxy, mercapto or amino groups shown above, but also alkyl or alkylenedioxide, nitro or free or modified carboxyl groups, while the alicyclic-aliphatic, araliphatic or heterocyclicaliphatic groups Both parts can be substituted as indicated.
Substituents on ring carbon atoms of the pyrazole ring are above all amino groups, such as the amino or an acylamino group, e.g. B. a lower alkanoyl, benzoyl or phenylalkanoyl group, or lower alkyl or phenyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl or phenyl, it being possible for the phenyl radicals to be substituted as indicated above.
Finally, the new connections can e.g. B. also carry substituents on the hydrazide nitrogen, especially one of the named substituted or unsubstituted hydrocarbon or heterocyclic radicals, especially alkyl.
Quaternary ammonium derivatives are primarily the alkyl or benzylammonium compounds of tertiary bases.
Particularly mentioned pyrazole carboxylic acids from which the new compounds can be derived are: pyrazole carboxylic acids of the formula
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where Xi and X2 are hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, tert-aminoalkyl or phenyl radicals, X3 and X5 are hydrogen, amino, alkyl or phenyl groups.
The new compounds and their salts have a valuable antibacterial effect, especially against cocci. They are also effective against protozoa, such as. B.
Trypanosomes, trichomonads or amoebas. They can therefore be used as chemotherapeutic agents, e.g. B. in streptococcal, staphylococcal or protozoal infections in animals or humans. They are also effective against coli bacteria and can be used as urine disinfectants. They can also serve as intermediates in the manufacture of medicines.
Particularly valuable are pyrazole compounds of the type mentioned in which the pyrazole nucleus is N-unsubstituted or N-substituted by one of the mentioned radicals and, in addition to the carboxylic acid hydrazide group on a carbon atom, also contains a free or substituted amino group, and especially compounds of the formulas
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and their salts, in which N = B denotes a lower dialkylamino group or a morpholino, piperazino, pyrrolidino or piperidino group, n denotes 2 or 3 and R denotes hydrogen or methyl, especially 2- (ss-diethylaminoethyl) -3-amino -pyrazole-4-carboxylic acid- -N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide of the formula
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their N-acyl derivatives and the salts thereof.
Here, R stands for an alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl or tert-aminoalkyl radical, in which the alkylene chains have 2-4 carbon atoms, or for a phenyl, benzyl or pyridyl radical, and Ri stands for Hydrogen or a lower alkyl radical. The tert. - Amino group is above all a di-lower alkylamino or alkylene, oxaalkylene or azaalkylene amino group, especially the dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-alkylpiperazino group; the phenyl or benzyl radicals may carry lower alkoxy, alkyl mercapto, alkyl, alkylenedioxy groups and / or halogen atoms.
The acyl residues are primarily lower fatty acid or benzoic acid residues
The invention relates primarily to the compounds of the formula
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and its salts as well as 2- (ss-dimethylamino-ethyl) -3- -amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N'- (5-nitro-2-furfurylidene) - hydrazide and its salts.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that pyrazole carboxylic acids or their reactive functional derivatives, such as esters, halides, eg. B.
Reacts chlorides, or anhydrides, with 5-nitro-furyl- (2) -methylidenehydrazines or their salts.
The reaction can be carried out in a customary manner, if appropriate in the presence of condensing agents, such as water or acid-binding agents. When using the free acid one works particularly advantageously in the presence of an N, N'-disubstituted car bodiimids, such as. B. Di-cyclohexylcarbodiimide.
In the new compounds, further substituents can be introduced and / or existing substituents modified or exchanged or replaced by hydrogen in the customary manner. So z. B. replace an exchangeable halogen atom in the usual way with a free or substituted amino group.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation or catalytic agents, at a reduced, ordinary or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se. They can also, if appropriate, be used in the form of their salts or quaternary compounds.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. acid addition salts by reaction with a basic agent, or optionally metal salts by reaction with acids. On the other hand, acidic compounds obtained can optionally be obtained with basic agents, e.g. B. alkali metal hydroxides or carbonates, such as sodium hydroxide or potassium carbonate, or the free bases obtained form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, e.g. B.
Hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, Citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
Any compounds with tertiary amino groups obtained can be converted into quaternary ammonium compounds by methods known per se, especially by reaction with alkyl or benzyl halide sulfates or sulfonates, such as. B. methyl, ethyl, propyl chloride, bromide or iodide, Dialkylsulfa th, z. B. dimethyl or diethyl sulfate. Quaternary ammonium salts can also be converted into the ammonium hydroxides, e.g. B. by the action of freshly precipitated silver oxide on the ammonium halides or the action of barite liquor on the ammonium sulfates, converted from which by reaction with acids, eg. B. the above, other ammonium salts can be obtained.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for topical, enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
9.7 g of 1-isopropyl-4-oxo-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] -oxazine of the formula
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are in 100 ml abs. Pyridine was refluxed with 8.45 g of N- (5-nitro-furylidene) -N'-methylhydrazine for 12 hours. It is allowed to cool and then the reaction solution is slowly poured into 600 ml of 2-n. Hydrochloric acid.
The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from alcohol. This gives 2-isopropyl -3-acetylamino-4-pyrazole-carboxylic acid (5'-nitro-furfurylidene) methyl hydrazide of the formula
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from F. 202-203.
The 1-isopropyl-4-oxo -6-methyl-pyrazolo [3,4-d] -oxazine used as starting material is prepared as follows:
98.5 g of 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole are mixed with 1. 25 liters of 2-n. Sodium hydroxide solution refluxed for 3 hours. After cooling, the reac tion solution with 5-n. Hydrochloric acid Congo acid, whereupon the 2-isopropyl-3-aminopyrazole-carboxylic acid of the formula
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ausscheiciet by P.
245 g of the above acid are heated in 800 ml of acetic anhydride to 100-110 in an oil bath for 2 hours. It is then evaporated to dryness in a vacuum.
The solidified residue is suspended while hot in 800 ml of isopropyl ether. After cooling, the crystals are suction filtered. The l-isopropyl-4-oxo-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] oxazine with a melting point of 109-111 is obtained in this way.
In a similar way, 3-aminopyrazole-4-carboxylic acid N'- (5-nitro-2-furfurylidene) - - is obtained by reacting 3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene hydrazine hydrazide, m.p. 240 (decomposition); by reacting 2- (, 3-diethylamino-ethyl) -3- -amino-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2 -furfurylidene-hydrazine 2- (ss-diethylamino-ethyl) -3-amino- -pyrazole-4-carboxylic acid N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, (hydrochloride F. 256 [decomposition]);
by reacting 2- (ss-piperidino-ethyl) -3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid-ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene-hydrazine 2- (s-piperidino-ethyl) -3-aminopyrazole -4- -carboxylic acid-N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, (hydrochloride F. 250 [decomposition]); by reacting 2- (ss-morpholino-ethyl) -3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-fur-furylidene-hydrazine 2- (u-morpholino-ethyl) -3- Amino-pyrazole-4-carboxylic acid N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, (hydrochloride, F. 193-196);
by reaction of 2-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene-hydrazine 2-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N'- (5th -nitro-2-furfurylidene) hydrazide, m.p. 242-243 (decomposition); by reacting 1-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene-hydrazine l-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N'- (5th - -nitro-2-furfurylidene) hydrazide, m.p. 247-249;
by reacting 2- (} s-diethylamino-ethyl) -3-hydroxy-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene-hydrazine 2- (p-diethylamino-ethyl) -3-hy - Droxy-pyrazole-4-carboxylic acid N'- (5-nitro-2-furfurylidene) - hydrazide.
(Hydrochloride m.p. 159-162); by reacting 2- (p-chlorophenyl) -3-aminopyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene hydrazine 2- (p-chlorophenyl) -3-aminopyrazole 4-carboxylic acid-N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, m.p. 257; no-pyrazole-4-carboxylic acid N'- (5-nitro-furfurylidene) hydrazide, (hydrochloride F. 228 [decomposition]);
by reacting 2- (p-methylamino-ethyl) -3- -amino-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2 -furfurylidene hydrazine 2- (.ss-methylamino-ethyl) -3-amino- -pyrazole-4-carboxylic acid-N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, (hydrochloride F. 235 [decomposition]); by reacting 2- (pn-propylamino-ethyl) -3- -amino-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2 -furfurylidene-hydrazine 2- ss-n-propylamino-ethyl) -3-ami- no-pyrazole-4-carboxylic acid-N'- (5-nitro-2-furfurylidene) -hydrazide, (hydrochloride F. 232);
by reacting 2- (β-hydroxyethyl) -3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and 5-nitro-2-furfurylidene hydrazine 2- (β-hydroxyethyl) -3-amino-pyrazole-4 - -carboxylic acid N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, m.p. 236 237 (decomposition).