Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolyl-aliphatischen Säuren Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolyl-aliphatischen Säuren der Formel:
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worin R, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder sub stituiertes Heteroaryl-Radikal bedeutet, Wasserstoffatom oder Niederalkyl, Niederalkenyl, R Aryl, Aralkyl, Alkaryl, substituiertes Alkyl oder substi tuiertes Arylradikal ist, R3 für Wasserstoffatom oder Niederalkyl oder Nieder- alkenyl-Radikal steht, R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Nieder alkyl, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, sub stituiertes Amino, Cyano, Aminomethyl, Alkyl-substi tuiertes Aminomethyl, Mercapto, Dialkylsulfonamid oder Benzyl-mercapto-Radikal ist.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der sogenannten Wittig'schen Reaktion. Diese be zieht sich auf die Umwandlung einer Carbonyl-Verbin- dung in ein Olefin, wobei das Sauerstoffatom, der Carbo- nylgruppe durch eine Alkyliden-Gruppe nach Einwirkung eines Alkylidentriphenylphosphorans, ersetzt wird. Im vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren wird von einem 1-Acyl-2,5-substituierten-3-ketoindoxyl der unten angeführten Formel ausgegangen, wobei die Ketogruppe durch die gewünschte Ester-Seitenkette ersetzt wird.
Bei Verwendung der obigen Reaktion des tertiären Butylesters als Ester-Reaktionsmittel sind beim Verfahren der Mi gration der Oxo-Doppelbindung gleichzeitig die tertiäre Butylestergruppen abpyrolysiert. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obi ger Verbindung ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
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mit einer Verbindung der Formel:
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in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, wobei sich eine Verbindung der Formel:
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bildet und die genannte Verbindung in einem inerten Lö sungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Säure auf eine Temperatur von über 70 C erhitzt.
Es können aber auch andere Ester als der tertiäre Butylester als Reaktionsmittel verwendet werden, wobei entsprechende Indolester erhalten werden. Aus diesen Estern können dann durch Hydrolyse die entsprechen den Säuren erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erzeugten 3-Indolylsäuren kön nen zur Herstellung von Amiden, Estern und Salzen ver wendet werden. Die Herstellung dieser Verbindungen er folgt auf bekannte Weise.
Die erfindungsgemäss erzeugten 1-Acyl-3-indolyl-ali- phatischen-Säure-Verbindungen und ihre entsprechenden Salze, Ester, und Amide besitzen in hohem Grade eine entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Vorbeugung und Verhinderung der Granuloma-Gewebe- bildung wirksam.
Gewisse dieser erfindungsgemäss er zeugten Verbindungen weisen diese Wirksamkeit in einem hohen Grade auf und sind deshalb bei der Behandlung von artkritischen und dermatologischen Leiden und ähn lichen Bedingungen, welche auf die Behandlung mit ent zündungshemmenden Mitteln empfindlich sind, nützlich. Überdies haben diese erfindungsgemäss erzeugten Ver bindungen einen nützlichen Grad an antipyretischer Wirk samkeit. Zu diesem Zweck werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis selbstverständlich von der verwendeten besonderen Verbindung und dem Typus und der Schwere der zu behandelnden Affektion abhängt.
Obschon die op timalen Mengen dieser erfindungsgemäss erzeugten Ver bindungen, die auf die oben beschriebene Weise benützt werden sollen, von der verwendeten Verbindung und dem besondern Typus des zu behandelnden Leidens abhän gen, bewegen sich die oralen Dosierungsspiegel der be vorzugten, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen im Bereiche von l,0-200 mg pro Tag, welche Mengen bei der Überwachung der artkritischen Bedingungen, in Abhän gigkeit von der Wirksamkeit der spezifischen verwende ten Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten, nützlich sind. <I>Beispiel</I> a) Herstellung von P-Ylene Zu einer Lösung von 262 g Triphenylphosphin in 1200 ml Benzol werden innerhalb von 30 Minuten 183 g t-Butyl-bromacetat bei 35-40 C zugefügt.
Nach Rühren über Nacht wird filtriert, mit Benzol-Pentan gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet Das Phosphonium- salz wird dann in das Ylene, durch Rühren in kaltem Wasser mit 50 g/Liter und Neutralisieren auf Phenol phthalein mit verdünntem Alkali, überführt. Das Pro dukt wird filtriert, gewaschen, getrocknet, und aus Pen- ten-Essigsäure umkristallisiert. b) Wittig'sche Reaktion Zu 37,6 g, d.s. 0,1 Mole, P-Ylene in 50 ml CH2Cl2 wird langsam eine konzentrierte Lösung von 31,6 g, d.s. 0,1 Mole, eines 3-Keto-Indoxyls im selben Lösungsmit tel zugesetzt.
Nach Rückflussbehandlung über Nacht wird die Lösung auf die Hälfte des Volumens eingeengt, es werden 100 ml Petrol-Äther zugeführt und das (C6H5)3P = O rasch und solange es warm ist, filtriert. Durch Ab schrecken in Eis wird das Produkt niedergeschlagen. Eine zweite Partie kann so erhalten werden, dass man die Mutterlaugen konzentriert.
Process for the preparation of 1-acyl-3-indolyl-aliphatic acids The present invention relates to a process for the preparation of 1-acyl-3-indolyl-aliphatic acids of the formula:
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where R, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl radical is hydrogen atom or lower alkyl, lower alkenyl, R is aryl, aralkyl, alkaryl, substituted alkyl or substituted aryl radical, R3 is hydrogen atom or lower alkyl or lower alkenyl radical , R5 is a hydrogen or halogen atom or lower alkyl, lower alkoxy, haloalkyl, nitro, amino, substituted amino, cyano, aminomethyl, alkyl-substituted aminomethyl, mercapto, dialkylsulfonamide or benzyl-mercapto radical.
The present inventive method is based on the so-called Wittig reaction. This relates to the conversion of a carbonyl compound into an olefin, the oxygen atom, the carbonyl group, being replaced by an alkylidene group after the action of an alkylidene triphenylphosphorane. The present process according to the invention starts from a 1-acyl-2,5-substituted-3-ketoindoxyl of the formula given below, the keto group being replaced by the desired ester side chain.
When using the above reaction of the tertiary butyl ester as the ester reactant, the tertiary butyl ester groups are pyrolyzed off at the same time in the process of migrating the oxo double bond. The inventive method for the preparation of the above compound is thus characterized in that a compound of the formula:
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with a compound of the formula:
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heated in an inert solvent, a compound of the formula:
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forms and the said compound is heated to a temperature of over 70 ° C. in an inert solvent with at least a catalytic amount of a strong acid.
However, esters other than the tertiary butyl ester can also be used as reactants, corresponding indol esters being obtained. The corresponding acids can then be obtained from these esters by hydrolysis.
The 3-indolyl acids produced according to the invention can be used for the production of amides, esters and salts. The preparation of these compounds he follows in a known manner.
The 1-acyl-3-indolyl-aliphatic acid compounds and their corresponding salts, esters, and amides produced in accordance with the invention have a high degree of anti-inflammatory activity and are effective in preventing and preventing the formation of granuloma tissue.
Certain of these compounds produced according to the invention exhibit this activity to a high degree and are therefore useful in the treatment of species-critical and dermatological conditions and similar conditions which are sensitive to treatment with anti-inflammatory agents. In addition, these compounds produced according to the invention have a useful level of antipyretic efficacy. For this purpose they will normally be administered orally in tablets or capsules, the optimum dose of course depending on the particular compound used and the type and severity of the condition being treated.
Although the optimal amounts of these compounds produced according to the invention, which are to be used in the manner described above, depend on the compound used and the particular type of condition to be treated, the oral dosage levels of the preferred compounds produced according to the invention are in the range from 1.0-200 mg per day, which amounts are useful in monitoring the species-critical conditions, depending on the effectiveness of the specific compound used and the sensitivity of the patient to reaction. <I> Example </I> a) Production of P-Ylene 183 g of t-butyl bromoacetate at 35-40 ° C. are added to a solution of 262 g of triphenylphosphine in 1200 ml of benzene over the course of 30 minutes.
After stirring overnight, it is filtered, washed with benzene-pentane and dried at 40 ° C. in vacuo. The phosphonium salt is then converted into the ylene by stirring in cold water at 50 g / liter and neutralizing on phenol phthalein with dilute alkali. The product is filtered, washed, dried and recrystallized from pentene acetic acid. b) Wittig's reaction To 37.6 g, d.s. 0.1 mole of P-Ylene in 50 ml of CH2Cl2 slowly becomes a concentrated solution of 31.6 g, d.s. 0.1 moles of a 3-keto-indoxyl added in the same solvent tel.
After refluxing overnight, the solution is concentrated to half its volume, 100 ml of petroleum ether are added and the (C6H5) 3P = O is filtered quickly and as long as it is warm. The product is precipitated by quenching it in ice. A second batch can be obtained by concentrating the mother liquors.