CH466853A - Process for the preparation of benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of benzodiazepine derivatives

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CH466853A
CH466853A CH1160267A CH1160267A CH466853A CH 466853 A CH466853 A CH 466853A CH 1160267 A CH1160267 A CH 1160267A CH 1160267 A CH1160267 A CH 1160267A CH 466853 A CH466853 A CH 466853A
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CH
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phenyl
hydrogen
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halogen
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CH1160267A
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German (de)
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Stempel Arthur
Henryk Sternbach Leo
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Hoffmann La Roche
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C07D239/76N-oxides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten    Die Erfindung     betrifft    ein neues Verfahren zur Her  stellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel  
EMI0001.0001     
    worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 und R2  Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder nie  deres Alkyl bedeuten.  



  In     einer    bevorzugten Ausführungsform ist R in der       vorstehenden    Formel     Wasserstoff.     



  Das     Verfahren        gemäss    der     vorliegenden    Erfindung       besteht    darin, dass     man,        eine    Verbindung der Formel  
EMI0001.0011     
    worin R, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeu  tung haben und X Halogen     bedeutet,    in Anwesenheit  eines Hydrierkatalysators hydriert und eine erhaltene       Verbindung    der     Formel    1     isoliert.       Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II  wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B.  Raney-Nickel, Palladium oder dergleichen, durchgeführt.  



  Der Ausdruck  niederes Alkyl  bezieht sich auf  geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie  Methyl, Äthyl n-Propyl, Isopropyl, Butyl und derglei  chen. Der Ausdruck      Halogens>        betrifft        alle    vier For  men, das     heisst    Chlor, Brom, Fluor und Jod. Brom und  Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt.  



  Die als     Ausgangsmaterial    verwendeten     Verbindungen     der allgemeinen Formel Il     können        erhalten    werden,     in.-          dem    man ein Oxim der Formel  
EMI0001.0026     
    worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro,     Trifluor-          methyl    oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem     α,α

  -          Dihalogenacylhalogenid    der Formel  
EMI0001.0031     
    worin R Wasserstoff oder     niederes        Alkyl,    X Halogen  und Y Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt, mindestens  das erhaltene     a-Oxim    mit     einem    sauren Mittel in     eine     Ringverbindung umwandelt und diese     Ringverbindung         oder das erhaltene ss-Oxim mit einem Alkali- oder     Erd-          alkalihydroxyd    behandelt.  



  Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungs  gemässe     Verfahren.    Alle Temperaturen sind in Grad  Celsius     angegeben.     



  <I>Beispiel</I>  Zu einer Lösung von 122 g (0,34 Mol) des Oxims  von 2'-Benzoyl-2,2,4'-trichloracetanilid (&alpha;-Form) in 2 Li  ter Benzol     setzt    man unter Rühren bei etwa 50      langsam     60 ml Bortrifluoridätherat zu. Die Reaktionsmischung  wird durch einen Calciumsulfataufsatz vor atmosphäri  scher Feuchtigkeit geschützt und zum Rückfluss erhitzt.  Nach einigen     Minuten        beginnen    sich     Kristalle    abzuschei  den. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während  6 Stunden fort und lässt     sodann    über Nacht bei Raum  temperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird nun  unter Rühren     mit    einem Liter Wasser versetzt.

   Die  Benzolschicht wird abgetrennt und zuerst einmal mit  einem Liter Wasser und     anschliessend    zweimal mit je  500 ml 5 % iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.  Die wässrigen Schichten werden verworfen. Die organi  sche Schicht wird über     Natriumsulfat        getrocknet.    An  schliessend destilliert man das     Benzol    im Vakuum ab.  Der gelbe     kristallisierte        Rückstand    wird mit 500 ml       wasserfreiem    Äther     gerührt    und     hierauf        abgekühlt    und  filtriert.

   Er     wird    sodann im     Vakuumofen;    bei     40!     ge  trocknet. Man erhält     6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl-          chinazolin-3-oxyd    vom Schmelzpunkt 150 bis 151'.  Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von  Methylenchlorid und, Hexan erhält man gelbe Plättchen  vom     Schmelzpunkt    153 bis 154 .  



  Eine Lösung von 15     ml    2n Natronlauge in 100 ml  1,2-Dimethoxyäthan wird auf 0 bis 5  abgekühlt und mit  5,0 g (14,7 Millimol)     6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl-          chinazolin-3-oxyd    versetzt. Man hält die Reaktions  mischung 30 Minuten bei dieser     Temperatur,    wobei man  3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl     2H-1,4-benzo-          diazepin-2-on-4-oxyd     erhält. Sodann setzt man 10 bis 25g Raney-Nickel  zu und hydriert die     Reaktionsmischung    bei Raum  temperatur und Atmosphärendruck. Wenn etwa 15     Milli-          mol    Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktion unter  brochen.

   Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das  Filtrat durch Zusatz von 3n Salzsäure     neutralisiert.    Man  entfernt die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum  und verteilt den ;Rückstand zwischen Methylenchlorid  und Wasser. Die organische     Schicht    wird über Natrium  sulfat getrocknet und zur Trockne     eingeengt.    Der Rück  stand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan  kristallisiert und liefert     7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-          2H-1,4-benzadiazepin    2-on 4-oxyd, das in Form von  farblosen Plättchen vom     Schmelzpunkt    228 bis 230   (Zers.) kristallisiert.

   Durch Umkristallisieren aus Äthanol  erhält man     ein.    Produkt vom     Schmelzpunkt    234 bis 235 .  



  In analoger Weise     erhält    man aus  
EMI0002.0045     
  
    3-Chlor-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl  2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
<tb>  7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl  2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd       vom     Schmelzpunkt    217 bis 2l8 .



  Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a new process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the formula
EMI0001.0001
    wherein R is hydrogen or lower alkyl and R1 and R2 are hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl.



  In a preferred embodiment, R in the above formula is hydrogen.



  The method according to the present invention consists in that one, a compound of the formula
EMI0001.0011
    wherein R, R1 and R2 are as defined above and X is halogen, hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst and a compound of formula 1 obtained is isolated. The hydrogenation of compounds of formula II is carried out in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. Raney nickel, palladium or the like performed.



  The term lower alkyl refers to straight and branched chain hydrocarbons such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl and the like. The term halogen refers to all four forms, i.e. chlorine, bromine, fluorine and iodine. Bromine and fluorine and especially chlorine are preferred.



  The compounds of the general formula II used as starting material can be obtained in.- by adding an oxime of the formula
EMI0001.0026
    wherein R1 and R2 are hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl, with an?,?

  - Dihaloacyl halide of the formula
EMI0001.0031
    wherein R is hydrogen or lower alkyl, X is halogen and Y is chlorine or bromine, converts at least the α-oxime obtained into a ring compound with an acidic agent and treats this ring compound or the β-oxime obtained with an alkali or alkaline earth metal hydroxide .



  The following example illustrates the process according to the invention. All temperatures are given in degrees Celsius.



  <I> Example </I> To a solution of 122 g (0.34 mol) of the oxime of 2'-benzoyl-2,2,4'-trichloroacetanilide (α-form) in 2 liters of benzene is added Stir slowly at about 50 to 60 ml of boron trifluoride etherate. The reaction mixture is protected from atmospheric moisture by a calcium sulfate attachment and heated to reflux. After a few minutes, crystals begin to separate out. The heating to reflux is continued for 6 hours and then left to stand overnight at room temperature. One liter of water is then added to the reaction mixture while stirring.

   The benzene layer is separated off and washed first once with one liter of water and then twice with 500 ml of 5% sodium bicarbonate solution each time. The aqueous layers are discarded. The organic layer is dried over sodium sulfate. The benzene is then distilled off in vacuo. The yellow crystallized residue is stirred with 500 ml of anhydrous ether and then cooled and filtered.

   He is then in the vacuum furnace; at 40! dried. 6-chloro-2-dichloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide with a melting point of 150 to 151 'is obtained. Yellow platelets with a melting point of 153 to 154 are obtained by recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane.



  A solution of 15 ml of 2N sodium hydroxide solution in 100 ml of 1,2-dimethoxyethane is cooled to 0 to 5 and mixed with 5.0 g (14.7 millimoles) of 6-chloro-2-dichloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide offset. The reaction mixture is kept at this temperature for 30 minutes, 3,7-dichloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide being obtained. Then 10 to 25 g of Raney nickel are added and the reaction mixture is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. When about 15 millimoles of hydrogen have been absorbed, the reaction is interrupted.

   The catalyst is then filtered off and the filtrate is neutralized by adding 3N hydrochloric acid. The majority of the solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is crystallized from a mixture of acetone and hexane and gives 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzadiazepin 2-one 4-oxide, which is in the form of colorless platelets with a melting point 228 to 230 (decomp.) Crystallized.

   Recrystallization from ethanol gives a. Product from melting point 234 to 235.



  In an analogous way one obtains from
EMI0002.0045
  
    3-chloro-7-trifluoromethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide
<tb> 7-Trifluoromethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide with a melting point of 217 to 218.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von: Benzodiazepin-Deri- vaten der Formel EMI0002.0049 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 und R.) Wasserstoff, Halogen:, Nitro, Trifluormethyl oder nie deres Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0051 worin R, R1 und R2 die vorstehend; angegebene Bedeu tung haben und X Halogen bedeutet, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators hydriert und eine erhaltene Verbindung der Formel I isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Katalysator Raney-Nickel ver wendet. PATENT CLAIM Process for the production of: Benzodiazepine derivatives of the formula EMI0002.0049 wherein R is hydrogen or lower alkyl and R1 and R.) are hydrogen, halogen:, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl, characterized in that one is a compound of the formula EMI0002.0051 wherein R, R1 and R2 have the above; Have the meaning indicated and X is halogen, hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst and a compound of the formula I obtained is isolated. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that the catalyst used is Raney nickel. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Chlor-7-trifluormethyl-1,3-dihydro 5 phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Aus gangsmaterial verwendet. 2. The method according to claim, characterized in that 3,7-dichloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide is used as the starting material. 3. The method according to claim, characterized in that 3-chloro-7-trifluoromethyl-1,3-dihydro 5 phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide is used as the starting material.
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