Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel
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worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder nie deres Alkyl bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der vorstehenden Formel Wasserstoff.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man, eine Verbindung der Formel
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worin R, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeu tung haben und X Halogen bedeutet, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators hydriert und eine erhaltene Verbindung der Formel 1 isoliert. Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Raney-Nickel, Palladium oder dergleichen, durchgeführt.
Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Äthyl n-Propyl, Isopropyl, Butyl und derglei chen. Der Ausdruck Halogens> betrifft alle vier For men, das heisst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Brom und Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il können erhalten werden, in.- dem man ein Oxim der Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluor- methyl oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem α,α
- Dihalogenacylhalogenid der Formel
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worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung umwandelt und diese Ringverbindung oder das erhaltene ss-Oxim mit einem Alkali- oder Erd- alkalihydroxyd behandelt.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungs gemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von 122 g (0,34 Mol) des Oxims von 2'-Benzoyl-2,2,4'-trichloracetanilid (α-Form) in 2 Li ter Benzol setzt man unter Rühren bei etwa 50 langsam 60 ml Bortrifluoridätherat zu. Die Reaktionsmischung wird durch einen Calciumsulfataufsatz vor atmosphäri scher Feuchtigkeit geschützt und zum Rückfluss erhitzt. Nach einigen Minuten beginnen sich Kristalle abzuschei den. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 6 Stunden fort und lässt sodann über Nacht bei Raum temperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird nun unter Rühren mit einem Liter Wasser versetzt.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und zuerst einmal mit einem Liter Wasser und anschliessend zweimal mit je 500 ml 5 % iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden verworfen. Die organi sche Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. An schliessend destilliert man das Benzol im Vakuum ab. Der gelbe kristallisierte Rückstand wird mit 500 ml wasserfreiem Äther gerührt und hierauf abgekühlt und filtriert.
Er wird sodann im Vakuumofen; bei 40! ge trocknet. Man erhält 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl- chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 150 bis 151'. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und, Hexan erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 153 bis 154 .
Eine Lösung von 15 ml 2n Natronlauge in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird auf 0 bis 5 abgekühlt und mit 5,0 g (14,7 Millimol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl- chinazolin-3-oxyd versetzt. Man hält die Reaktions mischung 30 Minuten bei dieser Temperatur, wobei man 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd erhält. Sodann setzt man 10 bis 25g Raney-Nickel zu und hydriert die Reaktionsmischung bei Raum temperatur und Atmosphärendruck. Wenn etwa 15 Milli- mol Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktion unter brochen.
Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat durch Zusatz von 3n Salzsäure neutralisiert. Man entfernt die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum und verteilt den ;Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird über Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert und liefert 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzadiazepin 2-on 4-oxyd, das in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 228 bis 230 (Zers.) kristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein. Produkt vom Schmelzpunkt 234 bis 235 .
In analoger Weise erhält man aus
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3-Chlor-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
<tb> 7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 217 bis 2l8 .
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a new process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the formula
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wherein R is hydrogen or lower alkyl and R1 and R2 are hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl.
In a preferred embodiment, R in the above formula is hydrogen.
The method according to the present invention consists in that one, a compound of the formula
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wherein R, R1 and R2 are as defined above and X is halogen, hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst and a compound of formula 1 obtained is isolated. The hydrogenation of compounds of formula II is carried out in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. Raney nickel, palladium or the like performed.
The term lower alkyl refers to straight and branched chain hydrocarbons such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl and the like. The term halogen refers to all four forms, i.e. chlorine, bromine, fluorine and iodine. Bromine and fluorine and especially chlorine are preferred.
The compounds of the general formula II used as starting material can be obtained in.- by adding an oxime of the formula
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wherein R1 and R2 are hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl, with an?,?
- Dihaloacyl halide of the formula
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wherein R is hydrogen or lower alkyl, X is halogen and Y is chlorine or bromine, converts at least the α-oxime obtained into a ring compound with an acidic agent and treats this ring compound or the β-oxime obtained with an alkali or alkaline earth metal hydroxide .
The following example illustrates the process according to the invention. All temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> To a solution of 122 g (0.34 mol) of the oxime of 2'-benzoyl-2,2,4'-trichloroacetanilide (α-form) in 2 liters of benzene is added Stir slowly at about 50 to 60 ml of boron trifluoride etherate. The reaction mixture is protected from atmospheric moisture by a calcium sulfate attachment and heated to reflux. After a few minutes, crystals begin to separate out. The heating to reflux is continued for 6 hours and then left to stand overnight at room temperature. One liter of water is then added to the reaction mixture while stirring.
The benzene layer is separated off and washed first once with one liter of water and then twice with 500 ml of 5% sodium bicarbonate solution each time. The aqueous layers are discarded. The organic layer is dried over sodium sulfate. The benzene is then distilled off in vacuo. The yellow crystallized residue is stirred with 500 ml of anhydrous ether and then cooled and filtered.
He is then in the vacuum furnace; at 40! dried. 6-chloro-2-dichloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide with a melting point of 150 to 151 'is obtained. Yellow platelets with a melting point of 153 to 154 are obtained by recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane.
A solution of 15 ml of 2N sodium hydroxide solution in 100 ml of 1,2-dimethoxyethane is cooled to 0 to 5 and mixed with 5.0 g (14.7 millimoles) of 6-chloro-2-dichloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide offset. The reaction mixture is kept at this temperature for 30 minutes, 3,7-dichloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide being obtained. Then 10 to 25 g of Raney nickel are added and the reaction mixture is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. When about 15 millimoles of hydrogen have been absorbed, the reaction is interrupted.
The catalyst is then filtered off and the filtrate is neutralized by adding 3N hydrochloric acid. The majority of the solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is crystallized from a mixture of acetone and hexane and gives 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzadiazepin 2-one 4-oxide, which is in the form of colorless platelets with a melting point 228 to 230 (decomp.) Crystallized.
Recrystallization from ethanol gives a. Product from melting point 234 to 235.
In an analogous way one obtains from
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3-chloro-7-trifluoromethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide
<tb> 7-Trifluoromethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide with a melting point of 217 to 218.