Verfahren zur Herstellung von 9a-lOa- und 9ss, 10α-#4-Steroiden
Für die Herstellung von Steroiden der Androstanund der Pregnanreihe mit 10α- oder 9ss,10a-Konfigura- tion standen bisher nur unergiebige Verfahren zur Verfügung. So benötigte die Herstellung von 9jB, 10a-Ste- roiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe die Bestrahlung von normalen Steroiden mit ultraviolettem Licht starker Intensität während längerer Zeit. Diese photochemischen Reaktionen ergeben im Vergleich zu rein chemischen Reaktionen schlechte Ausbeuten.
Die Erfindung betrifft nun ein rein chemisches Verfahren zur Herstellung von lOa- und 9ss,10α-#4- Steroiden der Androstan- und der Pregnanreihe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 10a A4'9(11)-Steroid oder ein gegebenenfalls in 5-Stellung eine Hydroxygruppe tragendes lOa-An (l1)-Steroid der Androstan- bzw. Pregnanreihe katalytisch hydriert und in die 4,5-Stellung des im Steroidgerüst gesättigten Hydrierungsprodukts durch Dehydrierung oder Dehydratisierung feine Doppelbindung einführt.
Als Ausgangsmaterialien verwendet man bevorzugt Steroide der Teilformeln I, II oder III:
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In den Formeln I-III haben die Symbole X, Y und D die folgende Bedeutung:
X bedeutet ein in 6- oder 7-Stellung befindliches Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine in 6- oder 7-Stellung befindliche niedere Alkyl-, niedere Alkyl thio oder niedere Alkanoylthiogruppe. Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
Das Symbol D steht für eine der nachstehend aufgezeichneten, die C-Atome 15-17 des Steroid-D-Rings umfassenden Atomgruppierungen:
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In den Teilformeln Df und D2 bedeutet Rt eine freie oder verestert Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rl zusammen mit R2 auch eine Oxogruppe oder eine 17ss-OH, 17α-Niederalkancarbonsäurelaktongruppierung; R3 ein Wasserstoffatom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe; R3' ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe.
R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R6 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe.
Beispiele von niederen Alkylgruppen sind 1-7 C-Atome enthaltende geradkettige und verzweigte, ge sättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl. Eine veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie beispielsweise die Acetyloxygruppe. Als Halogensubstituenten können alle vier Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod genannt werden.
Die oben verwendete Bezeichnung 17ss-OH, 17a Niederalkancarbonsäurelaktongruppierung bezieht sich auf eine Gruppierung der Teilformel
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worin W eine -niedere Alkylengruppe bedeutet, z. B. eine Polymethylengruppe, wie die Äthylen-oder Propylengruppe.
Die katalytische Hydrierung von 1 ()a-6 (11) -Ste- roiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe führt zur Absättigung der 9(11)-Doppelbindung, wobei das in Stellung 9 eintretende Wasserstoffatom in 9a- oder 9ss Position eintreten kann.
Bei der Hydrierung einer Verbindung der Formel I und III begünstigt die a-Konfiguration der 5-Hydroxygruppe bzw. des 5-Wasserstoffatoms die Bildung von 9a-Produkten, während die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Foimel I und III mit 5ss-Substituenten bevorzugt 9ss-Produkte liefert.
Die Hydrierung der 9(11)-Doppelbindung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, z. B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium, Ruthenium oder Rhodium. Die Hydrierung kann in neutralem, saurem oder alkalischem Medium durchgeführt werden. So kann z. B. die Hydrierung mit Platin in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasser- stoffsäure, oder mit Platin oder Palladiumkohle in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Hexan, Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder einer Base, wie einem Alkalihydroxyd oder einem Erdalkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, vorgenommen werden.
Obwohl Edelmetallkatalysatoren bevorzugt sind, sind andere Metallkatalysatoren, wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, auch brauchbar. Bei diesen letzteren Katalysatoren ist es besonders zweckmässig, die Hydrierung in neutralem oder alkalischem Medium, z. B. in einem niedern Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, mit oder ohne Zusatz einer Base, wie einem Erdalkalihydroxyd oder einem Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchzuführen. Man kann bei Raumtemperatur und normalem Druck hydrieren.
Gewünschtenfalls kann die Hydrierung jedoch auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck vorgenormen werden
Auf die Stereospezifität der Hydrierungsreaktion ist, wie weiter gefunden wurde, auch die. Acidität des Reaktionsmediums von Einfluss. So wird bei Verwendung von Platin in saurer Lösung, insbesondere in Eisessig, die Bildung von Hydrierungsprodukten mit 9ss- Konfiguration gefördert, während bei Verwendung von Platin und anderer Edelmetallkatalysatoren in neutralem Medium in überwiegender Menge Hydrierungsprodukte mit 9a-Konfiguration erhalten werden. Darüber hinaus hat sich auch die Katalysatormenge als von Einfluss auf die Selektivität der Hydrierung erwiesen.
Je grösser die Menge des angewandten Platinkatalysators ist, desto grösser wird im allgemeinen die Aus beute an Hydrierungsprodukten mit 9ss-Konfiguration.
Es hat sich z. B. gezeigt, dass bei Erhöhung des Verhältnisses Substanz zu Katalysator von 1:1 auf 1:5 die Ausbeute an 9ss-Produkten auf das Doppelte erhöht wird.
Die Auftrennung des Hydrierungsgemisches, d. h. die Trennung der 9a,10a-Androstane bzw. Pregnane (kurz 10a-Androstane bzw. -Pregnane genannt) von den 9ss, 10a-Androstanen bzw. -Pregnanen, kann z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, beispielsweise an Aluminiumoxyd oder Silicagel vorgenommen werden.
Die erfindungsgemässe Hydrierung der 9(11)-Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel I führt zu 10a- bzw. zu 9ss,10a-Steroiden der Teilformeln IV und V:
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Die erhaltenen 5-Hydroxyverbindungen der Formeln IV und V werden durch Dehydratisierung in die entsprechenden A4-ungesättigten Derivate der allge- meinen Formeln VI und VII übergeführt.
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In den Formeln IV-VII haben die Symbole D, X und Y die obige Bedeutung.
Die Dehydratisierung von Verbindungen der Formeln IV bzw. V kann unter alkalischen oder sauren Reaktionsbedingungen vorgenommen werden, z. B. in alkalischer oder saurer Lösung. Geeignete Basen für die Verwendung in organischen Lösungsmitteln sind z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder niedere Alkoxyde in niedern Alkanolen, z. B. Kaliumhydroxyd in Methanol oder Natriumäthylat in Äthanol. Besonders bevorzugt ist ein Alkali- oder Erdalkalialkoholat in einem niederen Alkanol. Als saure Lösung kann man z. B. p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder eine Carbonsäure, z. B. eine niedere Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, verwenden. Wird die Dehydratisierung un ter alkalischen Bedingungen ausgeführt, so können Verbindungen der Formel IV bzw. V, die ein 7-Halogenatom (z.
B. ein 7-Chloratom) enthalten, in die ent- sprechenden t4 6-ungesättigten Verbindungen übergehen. So erhält man z. B. aus dem 5-Hydroxy 7-chlor-9ss, 10a-pregnan-3,20-dion das 9/3,1 0a-pregna- 4,6-dien-3,20-dion.
Die durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III entstehenden Hydrierungsprodukte können durch die Teilformeln VIII und IX dargestellt werden:
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In den Formeln VIII und IX haben die Symbole
D, X und Y die obige Bedeutung.
Die Verbindungen der Formeln VIII bzw. IX wer den durch selektive Drehydrierung in die lentsprechen den A4-ungesättigten Derivate der allgemeinen Formeln VI bzw. VII übergeführt. Die selektive 4,5-D-ehy- drierung kann durch Verfahren bewerkstelligt werden, wie sie für die Überführung von Cyclohexanonderiva ten zu den entsprechenden Cyclohexenon-und Cyclohexadienonderivaten bekannt sind, z. B. durch Behandlung von 3-Ketosteroiden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan benzochinon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Benzol, bei erhöhter oder Raum temperatur mit katalytischen Mengen von Chlorwasser stoffsäure. Es kann auch Selendioxyd in einem niede ren Alkanol, vorzugsweise in siedendem tert.
Butanol oder Benzol, oder Benzol im Gemisch mit Essigsäure oder Pyridin oder wenig Wasser verwendet werden.
Die Dehydrierung von Verbindungen der Formeln
VIII bzw. IX zu solchen der Formeln IV bzw. VII kann auch durch Halogenierung und anschliessende D ehydrohalogenierung bewerkstelligt werden. Die
Halogenierung von Verbindungen der Formeln VIII bzw. IX kann mit Halogenierungsmitteln, wie Brom oder Sulfurylchlorid, vorgenommen werden. Bevorzugt ist die Bromierung. Sie wird zweckmässig durch Be handlung mit Brom, vorzugsweise bei 0" C oder darun ter in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, z. B. in einer organischen Säure, wie Essigsäure, einem Äther, wie wasserfreiem iithler, Dioxan, Tetrahydrofu -ran oder einem chlorierten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkoh lenstoff, unter Zusatz von Bromwasserstoff als Kataly sator.
Die nachfolgende Dehydrohalogenierungsreaktion wird vorzugsweise unter milden Dehydrohalogenie rungsbedingungen ausgeführt, z. B. durch Anwendung eines Alkalicarbonats (z. B. Lithiumcarbonat) oder eines Alkalihalogenids (z. B. eines Lithiumhalogenids) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Di-Niederalkylformamid oder mit einer organischen Base, wie Collidin oder Pyridin.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes D esA-androst-9en-5-on bzw. DesApregn-9-en-5-on mit einem Niederalkyl-vinylketon der allgemeinen Formel CH2-CH-cO- CH2V (X) worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Die Kondensation kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur , z. B. bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder bei 0 oder darunter durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie in einem organischen Medium, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder einem ande ren nichtketonischen organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B.
Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure. Als Kondensationskatalysator verwendet man zweckmässig ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat, ein Alkalihydroxyd, ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, wie z. B.
Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, oder p-Toluolsulfonsäure.
Anstelle von Methyl-(bzw. Äthyl)-vinyl-keton (Y der Formel X = H bzw. CH5) kann man für die An ; gliederung des A-Rings an die genannten DesA-Steroide auch folgende Verbindungen verwenden: 1,3 -Dichlor-but-2-en; 1,3 -Dichlor-pent-2-en; 1-Brom-butan-3-on oder dessen niedere Alkylenketale; freies, verestertes oder veräthertes 1-Brom-butan-3-ol; 1-Brom-pentan-3-on oder dessen niedere Alkylenketale; freies, verestertes oder veräthertes 1-Brom-pentan-3-ol; 1-Dialkylamino-butan-3-on und dessen quaternäre
Ammoniumsalze; 1-Dialkylamino-pentan-3-on und dessen quaternäre
Ammoniumsalze.
Eine im DesA-Steroid gegebenenfalls vorhandene 20-Ketongruppe wird vor der Kondensation mit dem Keton der Formel X (bzw. mit einem der genannten Äquivalente) zweckmässigerweise geschützt. Es ist dann nicht notwendig, etwa anwesende 16a-,17a oder 21-Hydroxygruppen oder nichtkonjugierte Ketogruppen zu schützen.
Wird ein Niederaikylvinylketon der Formel X, 1-Brom-butan-3-on oder 1-Brom-pentan-3-on als Reak tionspartner in die Kondensation eingesetzt, erfolgt direkt Ringschluss zum die 3-Oxogruppe enthaltenden Ring A des 10a-Steroids der Formel I. Werden jedoch 1,3-Dichlor-but-2-en, 1,3-Dichlor-pent-2-en, 1-Brom butan-3 -on-niederalkylenketale, 1-Brom-butan-3-ol, dessen Äther und Ester, 1-Brom-pentan-3-on-niederalkylenketale, 1-Brom-pentan-3-ol, dessen Äther oder Ester als Reaktionspartner eingesetzt, so ist ein weiterer Reaktionsschritt zur Herstellung der 3-Oxogruppierung erforderlich. Im Falle der Verwendung von 1-Brom-butan-3-ol oder von 1-Brom-pentanr3-ol kann die Oxogruppe durch Oxydation nach an sich bekannten Methoden, z.
B. mit Chromsäure oder mit Chromtrioxyd in Essigsäure, erhalten werden. Bei Verwendung von verestertem oder veräthiertem 1-Brom-butan3-ol oder verestertem oder veräthertem 1-Brom-pentan-3-ol als Reaktionspartner ist die Hydrolyse der Ester- bzw. Äthergruppe vor der Oxydation erforderlich. Geeignete Esterkomponenten sind z. B. Carbonsäuren, z. B. Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder auch Benzoesäure. Die Hydrolyse von Estergruppen wird zweckmässig alkalisch durchgeführt, z. B. mittels eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxyd. Geeignete Äther sind z. B. Niederalkyläther, wie die 3-Methoxy- oder 3-Äthoxy-derivate.
Diese Äther werden zweckmässig sauer hydrolysiert, z. B. mittels wässriger Mineralsäure, wie Chiorwasser- stoffsäure oder Schwefelsäure. Wenn ein 1-Brom butan-3-on-niederalkylenketal oder ein 1-Brom-pentan-3-on-niederalkylenketal als Reaktionspartner verwendet wird, kann durch schwach saure Hydrolyse die 3-Oxogruppierung eingeführt werden. Werden schliesslich 1,3 -Dichlor-but-3 -en oder 1,3 -Dichlor-pent-3 -en verwendet, kann die 3-Oxogruppierung durch Behang lung mit einer starken Säure, vorzugsweise einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure erhalten werden.
Die 4,5-ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden-5- Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I durch Dehydratisierung erhalten werden. Die Dehydratisic rungsreaktion kann unter basischen oder sauren Reak tionsbedingnngen vorgenommen werden, wie sie oben für die Überführung der 5-Hydroxyverbindungen der Formeln IV und V in die 4,5-ungesättigten Verbindungen der Formeln VI und VII beschrieben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II durch selektive Hydrierung der 4,5 Doppelbindung erhalten werden. Diese selektive Hydrierung kann z. B. mit Hilfe eines Alkalimetalls (z. B. Lithium) in flüssigem Ammoniak bewerkstelligt werden.
Die erfindungsgemässe Hydrierungsreaktion kann zur Reduktion reduzierbarer Gruppen im Steroidmole- kül führen, z. B. zur Reduktion von Ketogruppen in 3-, 17- und/oder 20-Stellung. Ist die Reduktion solcher Gruppen nicht erwünscht, können sie vor der Hydrierung geschützt werden. Die Ketogruppen können z. B.
Bdurch Ketalisierung geschützt werden. So kann man z. B. das 3,3;17,17-Bisäthylendioxy-10α-androsta- 4,9(1 1)-dien anstelle des 10a-Androsta-4, 9 (11)-dien- 3, 17-dions der erfindungsgemässen Hydrierungsreaktion unterwerfen. Werden die Ketogruppen nicht geschützt und im Verlauf der Hydrierung in Hydroxygruppen übergeführt, können diese Hydroxygruppen durch die üblichen Oxydationsmittel wieder in die ursprünglichen Ketogruppen rückgeführt werden, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Dimethylformamid oder Aceton, oder durch Oppenauer-Oxydation.
Die oben genannten DesA-androst-9-en-5-one bzw.
DesA-pregn-9-en-5-one können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes normales 3 Keton-A4-androsten bzw. 3-Keto-ssi4-pregnen (z. B.
17a-Äthyl-testosteron) der Ozonolyse und Pyrolyse unterwirft und in das dabei erhaltene DesA-androstan5-on bzw. DesA-pregnan-5-on durch Bromierung und anschliessende Dehydrobromierung eine Doppelbindung in 9-Stellung einführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte sind hormonal, besonders anabol, progestativ und mineral-corticoid wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. Sie können ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Die Beispiele 2-10 beziehen sich auf die Hydrierung der Ausgangsstoffe und die Beispiele 11-18 betreffen die 4,5-Dehydrierung.
Beispiel 1 a) Eine Suspension von 1,5 g Platindioxyd in einer Lösung von 330 mg 5a-Hydroxy-lOa-pregn-9 (11)-en- 3,20-dion in 60 mi Eisessig wird bei Raumtemperatur und etwa 3,5 Atmosphären 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der kristalline Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 9 ml 20/oigem Chromtrioxyd in 90%iger Essigäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 100/oiger wässriger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Kristallisation des Rückstandes aus Aceton gibt 5a Hydroxy-lOa-pregnan-3, 20-dion, Schmelzpunkt 217 220"; [a] D25 860 (c = 1 in Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5α-Hydroxy- 10α-pregn-9(11)-en-3,20-dion kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4,5 g DesA-pregn-9-en-5,20- dion in 150 ml absolutem Äthanol werden nacheinander unter Eis/Kochsalzkühlung eine Lösung von 1,15 g Natriumäthylat in 70 mal absolutem Äthanol und dann tropfenweise 4,5 ml frisch destilliertes Methylvinylketon gegeben. Nach Stehen über Nacht bei 2 wird mit Eis essig angesäuert und mit einem grossen Volumen (2 Liter) Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit 2 n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, die mit 3 % Äthylacetat enthaltendem Benzol erhalte nen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand gibt, aus Äther kristallisiert, 10a Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt 162 167"; [o] D25-60 (c = 0,10 in Dioxan).
Die mit 10 0/o Äthylacetat in Benzol erhaltenen Eluate geben kristallines 5a-Hydroxy-lOa-pregn- 9(1 1)-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 197-198.5 (aus Athylacetat/Petroläther) ; faj D25 880 (c = 1 in Chloroform). b) Eine Lösung von 195 mg 5a-Hydroxy-lOa-preg- nan-3,20-dion und 1 Moläquivalent Natriumäthylat in
30 ml absolutem Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig angesäuert und mit 1 Liter Äther verdünnt. Die wolkige Lösung wird 6 mal mit je 50 ml 2 n Natriumcarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand gibt nach Chromatographie an Silicagel mit 3 /o Athylacetat in Benzol 10a-Proge steron, Schmelzpunkt 193,5-195 (aus Äther); [a D25 -125,6 (c = 0,5 in Chloroform).
Beispiel 2
285 mg 10a-Androsta-4,9(1 1)-dien-3, 17-dion werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit einer Suspension von 100 mg feinverteiltem Platin in 10 ml Eisessig versetzt und anschliessend bei 25 und Normaldruck in einer Hydrierapparatur mit Magnetrührer hydriert. Nach 45 Minuten (Wasserstoffaufnahme 105,8 ml) wird die Hydrierung unterbrochen.
Man filtriert die Hydrierlösung, engt das Filtrat im Vakuum auf 5ml ein, versetzt mit einer Lösung von 250 mg Chromtrioxyd in 2,5 ml 900/oigem Eisessig (zwecks Rückoxydation der beiden in 3- und 17-Stellung entstandenen Hydroxylgruppen zu Ketogruppen) und hält das Reaktionsgemisch 21/2 Stunden bei 55 . Dann setzt man 5 ml Äthanol zu, erwärmt weitere 10 Minuten auf 550, giesst auf Eiswasser und extrahiert das Reaktionsgemisch in drei Scheidetrichtern mit je 50 ml Benzol. Die Benzollösungen werden fünfmal mit je 50ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, vereinigt und im Vakuum bei 50 zur Trockne verdampft. Man erhält als Rückstand 281 mg Öl.
Dieses wird in 30 ml Petroläther-Benzol (9:1)-Gemisch gelöst und auf einer Säule mit 28 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) chromatographiert. Die Petroläther-Ben- zol-(1 :2)- und (1 :4)-Eluate enthalten auf Grund der dünnschichtchromatographischen Analyse das 9α,10α-Isomere, nämlich das 5a, 10-Androstan-3, 17 9α,10α-Isomere, nämlich das 5α,10α-Androstan-3,17- dion. Der Eindampfrückstand dieser Eluate liefert nach dem Kristallisieren aus Petroläther das genannte 10α-Steroid mit dem Schmelzpunkt 133-133,5 .
Die Petroläther-Benzol(1 :9)- und die Benzol-Eluate enthalten auf Grund der dünnschichtchromatographischien Analyse das 9ss,10a-Isomere, nämlich das 5ss,9ss10α-Androstan-3,17-dion. Der Eindampfrückstand dieser Eluate liefert nach dem Kristallisieren aus Aceton-Petroläther die reine 9ss, 10a-Verbindung mit dem Schmelzpunkt 130-131".
Beispiel 3
100 mg 10a-Androsta-4,9(1 1)-dien-3, 17-dion werden in 30 ml Eisessig mit 500 mg vorhydriertem Platin hydriert. Nach 14 Minuten (Wasserstoffaufnahme 37,2 ml) wird die Hydrierung unterbrochen. Die filtrierte und auf 2 ml eingeengte Hydrierlösung wird nach Zugabe von 50 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml 900/oidem Eisessig 21/2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung liefert 101 mg Rohprodukt in Form eines Öls, das bald erstarrt. Durch chromatographische Reinigung an 15 g Aluminiumoxyd und Kristallisation erhält man 5ss,9ss, 10a-Androstan-3, 17- dion (Schmelzpunkt 131-132 ) neben 5a,10a-Andro- stan-3,17-dion (Schmelzpunkt 133-134 ).
Beispiel 4
135 mg 10α-Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, gelöst in 9 ml optisch reinem Äthanol werden zu einer vorhydrierten Suspension von 200 mg Palladiumkohle (5 % in 5 ml Äthanol gegeben und bei Zimmertemperatur und Normaldruck bis zur Sättigung hydriert. Die Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff (27 ml H2) erfolgt sehr rasch innerhalb der ersten 30 Minuten.
Nach einer Stunde wird die Hydrierung unterbrochen und die vom Katalysator abgetrennte Hydrierlösung eingedampft. Die chromatographische Auftrennung des kristallinen Rückstandes (130 mg) an einer Säule mit 11 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) liefert in den Petroläther-Benzol (1:4)- und (1:2)-Fraktionen 5ss, 10a-Pregna-3, 20-dion, das nach zweimaligem Umkristallisieren bei 164-165 schmilzt. Die Petroläther Benzol-(1 :1)- und die Benzoleluate enthalten reines 5ss,9ss,10α-Pregna-3,20-dion vom Schmelzpunkt 125126 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10a-Pregna 4'9(11)-dien-3'20-dion kann gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhalten werden.
Beispiel 5
314 mg 17α-Äthyl-10α-#9[11]-testosteron werden in 31 ml Eisessig gelöst und mit 300 mg Platinkatalysator hydriert. Das rohe Hydrierungsprodukt wird mit Chromtrioxyd behandelt. Chromatographie des Reaktionsproduktes an Aluminiumoxyd gibt 17α-Äthyl- 5ss,9ss,10α-androstan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 123124 [α] D25 -47 (Dioxan); 17α-Äthyl-5α-10α-andro- stan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 204-205 , [α] D25 = -19 (Dioxan) und eine kleine Menge 17α-Äthyl- 5α,9ss,10α-androstan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 124125 , [α] D25 +5 (Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 7,454 g 17a-Äthyl-17ss-hydro- xy-desA-androst-9-en-5-on in einer aus 654 mg Natrium und 630ml absolutem Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung wird unter Eis/Kochsalzkühlung mit 7,5 ml frisch destilliertem Methylvinylketon tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Stunden bei -5 gehalten, danach wird mit 2 ml Eisessig] versetzt, die Lösung auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 2 Litern Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit 2 n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die mit 5 und 10% Äthylacetat enthaltendem Benzol eluierten Fraktionen liefern das als Ausgangsmaterial verwendete konjugierte Keton.
Die mit Benzol [20% Äthylacetat enthaltend] erhaltenen Eluate geben kristallines 17α- Äthyl-5α,17ss-dihydroxy-10α-androst-9(11)-en-3-on, Schmelzpunkt 200-202 (aus Aceton [α] D25 -4,40 (c = 0,5 in Methanol). b) Eine Lösung von 3,2 g 17a-Äthyl-5a,17ss-dihy droxy-10a-androst-9(11)-en-3-on in 25 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 0,23 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol vereinigt und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit 1 ml Eisessig versetzt, mit 1 Liter Äther verdünnt, die Ätherlösung mit 2 n Natri umcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingeengt.
Der Rückstand wird an Silicagel mit 7,5% Äthylacetat enthaltendem Benzol chromatographiert.
Die ve gens [J. Chem. Soc. (1946), 39] zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 4 Minuten giesst man das Gemisch auf Eis-Natriumbicarbonat, extrahiert mit Sither- Methylenchlorid (3:1) und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral. Die chromatographische Auftrennung des nach dem Eindampfen der Extraktionslösung erhaltenen kristallinen Rückstandes liefert, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, reines 5alOa-Pregnan-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 164 165 , und in den späteren Fraktionen 5a,9ss,10a-Preg- nan-3 ,20dion vom Schmelzpunkt 105-106 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 5a-lOa-Pregn9(11)-en-3,20-dion kann wie folgt erhalten werden:
313 mg 10α-Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion werden in 20 ml Äthanol unter Verwendung von 100 ml wenig aktivem Platin unter Normalbedingungen hydriert, bis zur Aufnahme von 27 ml Wasserstoff. Die Hydrierlösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand vom Schmelzpunkt 151-156 zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm einheitlich. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man analysenreines 5a, 10a- Pregn-9(11)-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 167168 .
Beispiel 10
50 mg 5ss, 10a-Pregn-9(1 1)-en-3 20-dion werden mit Platin in Eisessig hydriert und reoxydiert. Die Chromatographie des anfallenden Rohproduktes liefert 5ss,9ss,10α-Pregnan-3,20-dion, das nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Isopropyläther bei 125 schmilzt. Daneben erhält man 5ss,10a-Pregnan-3,20- dion.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Sfl,lOa- Pregn-9 (1 1)-en-3 20-dion kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 150 mg Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak lässt man unter Rückfluss (Ace ton-Trockeneis-Kühler) innerhalb von 3 Minuten unter Umrühren eine Lösung von 200 mg 10a-Pregna 4'9(11)-dien-3'20-dion in 28 mal Äther-Dioxan (1:1) zutropfen. Nach einer halben Stunde versetzt man das noch blau gefärbte Reaktionsgemisch vorsichtig mit 5 g Ammoniumchlorid, fügt 150 ml Äther hinzu und lässt das Ammoniak bei 250 abdampfen. Die zurückbleibende Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Das resultierende ölige Rohprodukt (227 mg) wird mit 0,17 ml Jones-Reagens in 4 ml Aceton bei 0 nachoxydiert und die nach der üblichen Aufarbeitung erhaltenen 189 mg Kristalle an 9 g Alu- miniumoxyd (neutral, Aktivität III) chromatographisch gereinigt und aufgetrennt. Die Hexan-B enzol-(4:1)- Eluate liefern vorerst das 5a'10a,Pregn-9(l 1)-en-3,20dion vom Schmelzpunkt 176-178 (Aceton-Hexan).
Beispiel 11
Zu einer gut gerührten Lösung von 1,9 g 5ss,9ss,10α-Pregnan-3,20-dion in 20 ml Eisessig, die 0,5 ml 330/oige HBr in Essigsäure enthält, wird während 5 Minuten eine Lösung von 1, 056 g Brom in 10 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 10 Minuten gerührt, mit 50 ml Eiswasser verdünnt, die kristalline Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Umkristallisation aus Athylacetat schmilzt das 2ss-Brom-5ss,9ss,10α-pregnan-3,20-dion bei 160-161 .
1,5 g dieser Verbindung werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird nach Zusatz von 1,5 g Lithiumchlorid und 1,5 g Lithiumcarbonat unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von Wasser wird dann mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Mit Benzol-Aceton (99:1) werden 800 mg 5ss,9ss,20α-pregn 1-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 91-93 eluiert. Anschliessende Elution mit Benzol-Aceton (98:2) gibt 250 mg 9ss,10α-pregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 155-157 (aus Äthanol).
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 1,9 g 5a,9p,10a-pregnan- 3,20-dion in 20 ml Essigsäure, die 10 Tropfen 33%iger HBr in Essigsäure enthält, wird unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 0,96 g Brom in 10 ml Essigsäure getropft. Die Lösung wird weitere 10 Minuten gerührt, darauf mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit kalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewasehen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die Benzol-Aceton-(99:1)-Fraktionen liefern 890 mg 4α-Brom-5α-9ss,10α-pregnan-3,20- dion, Schmelzpunkt 178-179 .
Eine Lösung von 200 mg dieser Verbindung, 200mg Lithiumchlorid und 200 mg Lithiumcarbonat in 5 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt gibt einen kristallinen Rückstand von 9p, 10a-pregn-4-en-3, 20-dion, Schmelzpunkt 154-156 (aus Äthanol).
Beispiel 13 636 mg 17a-Äthyl-17ss-hydroxy-5ss,9ss, 10a-andro- stan-3-on werden in 8 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren wird zu der Lösung ein Tropfen 330/oiger HBr in Essigsäure und unmittelbar darauf eine Lösung von 352 mg Brom und 190 mg Natriumacetat in 10 ml Essigsäure während 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und die kristalline Fällung abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Das rohe 2ss-Brom-17α-äthyl-17ss-hydroxy- 5ss,9ss10α-androstan-3-on wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 600 mg Lithiumchlorid und 600 mg Lithiumcarbonat wird die Lösung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, darauf mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das Rohprodukt wird aus dem Ätherextrakt isoliert und an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographiert.
Die Benzol-Petrolähter-(1 : 1)-Eluate enthalten das 17a-Äthyl- zol-Petroläther-(l : l)-Eluate enthalten das 17a-Äthyl- 17ss-hydroxy-5ss,9ss,10α-androst-1-en-3-on, während die Benzol-Petroläther-(2:1)-Fraktionen das 17α-Äthyl-17b- hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 131 bis 133 liefern.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 200 mg 5a,10a-Pregnan-3,20- dion in 5 ml Essigsäure wird unter Rühren 1 Tropfen 33 %iger HBr in Essigsäure und danach innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 108 mg Brom in 5 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, danach mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit NaHCO3- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält 257 mg eines gelben Öls, das in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 260mg Lithiumchlorid und 260 mg Lithiumcarbonat versetzt wird, worauf das Gemisch 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt wird. Nach Aufarbeiten des Rückstandes (205 mg) wird an Silicagel chromatographiert.
Die ersten Fraktionen geben 5a'10a-Pregn-1-en-3'20- dion, Schmelzpunkt 180-183 (aus Aceton-Hexan).
Die weiteren Fraktionen liefern 10a-Pregn-4-en-3, 2O- dion.
Beispiel 15
0,2 ml 11 obige Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und eine Lösung von 2 Millimolen Brom in 1 mal Essigsäure werden innerhalb 3 Minuten bei 5 unter Rühren zu einer Lösung von 305 mg 5a,10a-Pregnan- 3,20-dion in 6 ml Essigsäure gegeben. Die Lösung wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, danach auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird 3 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Bromierungsprodukt wird 2 Stunden in 10 mal Aceton unter Zusatz von 500 mg Natriumjodid am Rückfluss gehalten, dann auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridschicht wird 1 mal mit einer wässrigen Natriumthiosulàtlösung und 3 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 150 mg eines öligen Rückstandes, der mit 5 ml Dimethylformamid, 200mg Lithiumcarbonat und 200mg Lithiumbromid 1,5 Stunden am Rückfluss gehalten wird.
Chromatographie des rohen Dehydrobromierungsproduktes an Silicagel gibt 10α-Progesteron, Schmelzpunkt 193,5-195 (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 16
200 mg 17α-Äthyl-17ss-cetoxy-5α,9ss,10α-andro- stan-3-on und 150 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon werden in einem Gemisch von 10ml Benzol und 10 ml Dioxan, das 29 mg Chlorwasserstoff enthält, 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 90 mg Calciumcarbonat neutralisiert und 15 Minuten am Rückfluss gehalten.
Danach wird auf Eis gegossen, mit ither-Methylen- chlorid 3:1 extrahiert, die organische Phase 1 mal mit 2 n Natriumhydroxydlösung und danach mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocket.
Der nach Abdampfen des Lösungsmitels erhaltene Rückstand wird an Silicagel mit Isopropyläther chromatographiert. Nach Elution von 107 mg Ausgangsmaterial wird 17α-Äthyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-androst- 4-en-3-on isoliert, Schmelzpunkt 182-184 (aus Aceton-Hexan).
Eine ätherische Lösung von 17a-Äthyl-17ss-acet- oxy-9ss,10a-androst-4-en-3-on wird mit einer gleichen Menge Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Das nicht umgesetzte Reagenz wird mit einigen Tropfen Wasser zersetzt und die Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde mit einem grossen Überschuss von Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das teilweise kristalline 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on schmilzt nach einigen Umlcristallisationen aus Ace ton/Äther bei 131-133 .
Beispiel 17
Eine Lösung von 200 mg 17a-Äthyl-17ss-hydro xy-5ss, 9ss-lOa-androstan-3-on und 100 mg N-Bromsuc cinimid in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluss 25 Minuten mit einer Quecksilberhoch drucklampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, 1 mal mit 2 n Natriumhydroxydlösung, darauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen einge dampft. Der Rückstand (280 mg) wird in 20 ml Dime thylformamid gelöst und unter Stickstoff 2 Stunden mit
180 mg Lithiumcarbonat und 180 mg Lithiumbromid gekocht. Nach Zusatz von Wasser wird mit Äther ex trahiert, die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingeengt.
Chromatographie des Rückstandes an Silicagel mit Cyclohexan Athylacetat (1:1) hefert, nach Elution von Ausgangsmaterial und 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-5ss,9ss10α- androst-1-en-3-on, 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10α- androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 131-133 .
Beispiel 18 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-5α,10α-androstan-3-on wird gemäss Beispiel 18 bromiert und dehydrobromiert. Aus dem rohen Reaktionsprodukt erhält man durch Chromatographie an Silicagel mit Isopropyläther 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-5α,10α-androstan-3-on wird 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-10α-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 213-214 .
Method of making 9a-10a and 9ss, 10α - # 4 steroids
For the production of steroids of the androstane and pregnane series with 10α or 9ss, 10a configurations, only inefficient processes have been available so far. For example, the production of 9jB, 10a steroids of the androstane or pregnane series required the irradiation of normal steroids with ultraviolet light of high intensity for a long period of time. These photochemical reactions give poor yields compared to purely chemical reactions.
The invention now relates to a purely chemical process for the production of 10a and 9ss, 10α - # 4 steroids of the androstane and pregnane series, which is characterized in that a 10a A4'9 (11) steroid or an optionally In the 5-position, a hydroxyl group-bearing 10a-an (11) -steroid of the androstane or pregnane series is catalytically hydrogenated and a fine double bond is introduced into the 4,5-position of the hydrogenation product saturated in the steroid structure by dehydration or dehydration.
The starting materials used are preferably steroids of the sub-formulas I, II or III:
EMI1.1
EMI1.2
In formulas I-III, the symbols X, Y and D have the following meanings:
X denotes a hydrogen or halogen atom in the 6- or 7-position or a lower alkyl, lower alkyl thio or lower alkanoylthio group in the 6- or 7-position. Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
The symbol D stands for one of the atomic groupings recorded below, comprising the carbon atoms 15-17 of the steroid D-ring:
EMI2.1
In the sub-formulas Df and D2, Rt denotes a free or esterified hydroxyl group; R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R1 together with R2 also represents an oxo group or a 17ss-OH, 17α-lower alkanecarboxylic acid lactone group; R3 represents a hydrogen atom, a free or esterified hydroxyl group or a lower alkyl group; R3 'is a hydrogen atom, a fluorine atom, a free or esterified hydroxyl group or a lower alkyl group.
R5 is a hydrogen or halogen atom or a free or esterified hydroxy group and R6 is a hydrogen or halogen atom, a free or esterified hydroxy group or a lower alkyl group.
Examples of lower alkyl groups are straight-chain and branched, saturated hydrocarbon radicals containing 1-7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl. An esterified hydroxyl group is in particular a lower alkanoyloxy group, such as, for example, the acetyloxy group. All four halogens, namely fluorine, chlorine, bromine or iodine, can be named as halogen substituents.
The designation 17ss-OH, 17a Niederalkanecarbonsäurelaktongruppierung used above refers to a grouping of the partial formula
EMI2.2
wherein W is a lower alkylene group, e.g. B. a polymethylene group, such as the ethylene or propylene group.
The catalytic hydrogenation of 1 () α-6 (11) steroids of the androstane or pregnane series leads to the saturation of the 9 (11) double bond, whereby the hydrogen atom entering in position 9 can occur in 9a or 9ss position.
In the hydrogenation of a compound of the formulas I and III, the a-configuration of the 5-hydroxy group or the 5-hydrogen atom favors the formation of 9a-products, while the catalytic hydrogenation of a compound of the formulas I and III with 5ss-substituents prefers 9ss- Products supplies.
The hydrogenation of the 9 (11) double bond is expediently carried out in the presence of a suitable metal catalyst, e.g. B. a noble metal catalyst such as platinum, palladium, ruthenium or rhodium. The hydrogenation can be carried out in a neutral, acidic or alkaline medium. So z. B. the hydrogenation with platinum in glacial acetic acid, optionally with the addition of a strong acid, e.g. B. a mineral acid such as a hydrohalic acid, e.g. B. hydrobromic acid, or with platinum or palladium carbon in an organic solvent such as ethanol, hexane, dioxane, optionally with the addition of an acid or a base such as an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide, eg. B. potassium hydroxide or sodium hydroxide, can be made.
Although noble metal catalysts are preferred, other metal catalysts such as Raney nickel or Raney cobalt are also useful. In the case of these latter catalysts, it is particularly advantageous to carry out the hydrogenation in a neutral or alkaline medium, e.g. B. in a lower alkanol such as ethanol or methanol, with or without the addition of a base such as an alkaline earth metal hydroxide or an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide. You can hydrogenate at room temperature and normal pressure.
If desired, however, the hydrogenation can also be pre-normalized at elevated temperature and / or elevated pressure
As was further found, the stereospecificity of the hydrogenation reaction is also the. Acidity of the reaction medium has an impact. Thus, when using platinum in acidic solution, especially in glacial acetic acid, the formation of hydrogenation products with a 9ss configuration is promoted, while when using platinum and other noble metal catalysts in a neutral medium, hydrogenation products with a 9a configuration are predominantly obtained. In addition, the amount of catalyst has also proven to have an influence on the selectivity of the hydrogenation.
In general, the greater the amount of platinum catalyst used, the greater the yield of hydrogenation products with a 9ss configuration.
It has z. It has been shown, for example, that when the ratio of substance to catalyst is increased from 1: 1 to 1: 5, the yield of 9pp products is doubled.
The separation of the hydrogenation mixture, d. H. the separation of the 9a, 10a-androstanes or pregnanes (called 10a-androstanes or -pregnanes for short) from the 9ss, 10a-androstanes or -pregnanes, can, for. B. be made by crystallization and / or chromatography, for example on aluminum oxide or silica gel.
The inventive hydrogenation of the 9 (11) double bond of compounds of the general formula I leads to 10a- or 9ss, 10a-steroids of the sub-formulas IV and V:
EMI3.1
The 5-hydroxy compounds of the formulas IV and V obtained are converted into the corresponding A4-unsaturated derivatives of the general formulas VI and VII by dehydration.
EMI3.2
In the formulas IV-VII, the symbols D, X and Y have the above meanings.
The dehydration of compounds of the formulas IV or V can be carried out under alkaline or acidic reaction conditions, e.g. B. in alkaline or acidic solution. Suitable bases for use in organic solvents are e.g. B. alkali or alkaline earth metal hydroxides or lower alkoxides in lower alkanols, e.g. B. potassium hydroxide in methanol or sodium ethylate in ethanol. An alkali metal or alkaline earth metal alcoholate in a lower alkanol is particularly preferred. As an acidic solution you can, for. B. p-toluenesulfonic acid in toluene or a carboxylic acid, e.g. B. use a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid. If the dehydration is carried out under alkaline conditions, compounds of the formula IV or V which contain a 7-halogen atom (e.g.
B. contain a 7-chlorine atom), convert into the corresponding t4 6-unsaturated compounds. So you get z. B. from the 5-hydroxy 7-chloro-9ss, 10a-pregnane-3,20-dione the 9 / 3,1 0a-pregna-4,6-diene-3,20-dione.
The hydrogenation products formed by the catalytic hydrogenation of compounds of the general formulas II and III can be represented by the sub-formulas VIII and IX:
EMI3.3
In formulas VIII and IX the symbols have
D, X and Y have the same meaning as above.
The compounds of the formulas VIII and IX who are converted into the corresponding A4-unsaturated derivatives of the general formulas VI and VII by selective rotary hydrogenation. The selective 4,5-D-ehydration can be accomplished by processes such as are known for the conversion of Cyclohexanonderiva th to the corresponding cyclohexenone and cyclohexadienone derivatives, z. B. by treating 3-keto steroids with 2,3-dichloro-5,6-dicyan benzoquinone in an inert organic solvent such as dioxane or benzene, at elevated or room temperature with catalytic amounts of hydrochloric acid. It can also selenium dioxide in a lower alkanol, preferably in boiling tert.
Butanol or benzene, or benzene mixed with acetic acid or pyridine or a little water can be used.
The dehydration of compounds of the formulas
VIII or IX to those of the formulas IV or VII can also be achieved by halogenation and subsequent dehydrohalogenation. The
Halogenation of compounds of the formulas VIII or IX can be carried out using halogenating agents such as bromine or sulfuryl chloride. Bromination is preferred. It is expediently carried out by treatment with bromine, preferably at 0 ° C. or below, in an organic solvent, for example in an organic acid such as acetic acid, an ether such as anhydrous chloride, dioxane, tetrahydrofuran or a chlorinated one organic solvents such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, with the addition of hydrogen bromide as a catalyst.
The subsequent dehydrohalogenation reaction is preferably carried out under mild dehydrohalogenation conditions, e.g. By using an alkali carbonate (e.g. lithium carbonate) or an alkali halide (e.g. a lithium halide) in an organic solvent such as a di-lower alkylformamide or with an organic base such as collidine or pyridine.
The starting materials of general formula I can, for. B. can be obtained by a corresponding D esA-androst-9en-5-one or DesApregn-9-en-5-one with a lower alkyl vinyl ketone of the general formula CH2-CH-cO-CH2V (X) wherein Y has the meaning given above, condensed. The condensation can be above or below room temperature, e.g. B. be carried out at the reflux temperature of the reaction mixture or at 0 or below. It is preferably carried out in an organic medium such as a lower alkanol, for example methanol or ethanol, or another non-ketonic organic solvent such as an ether, e.g. B.
Dioxane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, or an organic acid such as acetic acid. An alkali metal alcoholate, such as sodium ethylate, an alkali metal hydroxide, a quaternary ammonium hydroxide, such as, for. B.
Benzyltrimethylammonium hydroxide, or p-toluenesulfonic acid.
Instead of methyl (or. Ethyl) vinyl ketone (Y of the formula X = H or CH5) one can for the An; structure of the A-ring on the DesA steroids mentioned also use the following compounds: 1,3-dichloro-2-butene; 1,3-dichloropent-2-ene; 1-bromo-butan-3-one or its lower alkylene ketals; free, esterified or etherified 1-bromo-butan-3-ol; 1-bromo-pentan-3-one or its lower alkylene ketals; free, esterified or etherified 1-bromopentan-3-ol; 1-Dialkylamino-butan-3-one and its quaternary
Ammonium salts; 1-Dialkylamino-pentan-3-one and its quaternary
Ammonium salts.
Any 20-ketone group that may be present in the DesA steroid is expediently protected from condensation with the ketone of the formula X (or with one of the equivalents mentioned). It is then not necessary to protect any 16a, 17a or 21-hydroxy groups or non-conjugated keto groups that may be present.
If a lower alkyl vinyl ketone of the formula X, 1-bromobutan-3-one or 1-bromopentan-3-one is used as a reactant in the condensation, ring closure to the 3-oxo group-containing ring A of the 10a steroid takes place directly Formula I. However, if 1,3-dichloro-but-2-ene, 1,3-dichloro-pent-2-ene, 1-bromo-butan-3-one-lower alkylene ketals, 1-bromo-butan-3-ol, its ethers and esters, 1-bromopentan-3-one lower alkylene ketals, 1-bromopentan-3-ol, its ethers or esters used as reactants, a further reaction step is required to produce the 3-oxo group. If 1-bromo-butan-3-ol or 1-bromo-pentanr3-ol is used, the oxo group can be oxidized by methods known per se, e.g.
B. with chromic acid or with chromium trioxide in acetic acid. When using esterified or etherified 1-bromobutan-3-ol or esterified or etherified 1-bromopentan-3-ol as a reactant, hydrolysis of the ester or ether group is necessary before oxidation. Suitable ester components are, for. B. carboxylic acids, e.g. B. lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acid, or benzoic acid. The hydrolysis of ester groups is conveniently carried out under alkaline conditions, e.g. B. by means of an aqueous alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide. Suitable ethers are e.g. B. lower alkyl ethers, such as the 3-methoxy or 3-ethoxy derivatives.
These ethers are conveniently hydrolyzed under acidic conditions, e.g. B. by means of aqueous mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid. If a 1-bromo-butan-3-one lower alkylene ketal or a 1-bromo-pentan-3-one lower alkylene ketal is used as the reactant, the 3-oxo group can be introduced by weakly acidic hydrolysis. Finally, if 1,3-dichloro-but-3-ene or 1,3-dichloro-pent-3-ene are used, the 3-oxo grouping can be obtained by treating with a strong acid, preferably a concentrated mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid will.
The 4,5-unsaturated compounds of the general formula II can be obtained from the corresponding -5-hydroxy compounds of the general formula I by dehydration. The dehydration reaction can be carried out under basic or acidic reaction conditions, as described above for the conversion of the 5-hydroxy compounds of the formulas IV and V into the 4,5-unsaturated compounds of the formulas VI and VII.
The compounds of the general formula III can be obtained from the corresponding compounds of the general formula II by selective hydrogenation of the 4.5 double bond. This selective hydrogenation can e.g. B. with the help of an alkali metal (z. B. Lithium) in liquid ammonia.
The hydrogenation reaction according to the invention can lead to the reduction of reducible groups in the steroid molecule, e.g. B. for the reduction of keto groups in the 3-, 17- and / or 20-position. If the reduction of such groups is not desired, they can be protected from hydrogenation. The keto groups can e.g. B.
B protected by ketalization. So you can z. B. the 3,3; 17,17-bisäthylenedioxy-10α-andandrosta-4,9 (1 1) -diene instead of the 10a-androsta-4, 9 (11) -diene-3, 17-dione of the hydrogenation reaction according to the invention subject. If the keto groups are not protected and converted into hydroxyl groups in the course of the hydrogenation, these hydroxyl groups can be returned to the original keto groups by the usual oxidizing agents, e.g. B. by oxidation with chromium trioxide in an organic solvent such as glacial acetic acid, dimethylformamide or acetone, or by Oppenauer oxidation.
The above-mentioned DesA-androst-9-en-5-one resp.
DesA-pregn-9-en-5-ones can e.g. B. obtained by pregnen a corresponding normal 3-ketone-A4-androsten or 3-keto-ssi4-pregnen (e.g.
17a-ethyl testosterone) is subjected to ozonolysis and pyrolysis and introduces a double bond in the 9-position into the desA-androstan-5-one or desA-pregnan-5-one obtained by bromination and subsequent dehydrobromination.
The products obtainable by the process according to the invention are hormonally, particularly anabolically, progestatively and mineral-corticoidally effective. They can be used as remedies accordingly. They can also be used as intermediate products for the manufacture of medicinal products.
Examples 2-10 relate to the hydrogenation of the starting materials and Examples 11-18 relate to 4,5-dehydrogenation.
Example 1 a) A suspension of 1.5 g of platinum dioxide in a solution of 330 mg of 5a-hydroxy-10a-pregn-9 (11) -en-3,20-dione in 60 ml of glacial acetic acid is at room temperature and about 3.5 Atmospheres hydrogenated for 6 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The crystalline residue is dissolved in 200 ml of methylene chloride, the solution is stirred with 9 ml of 20% chromium trioxide in 90% acetic acid at room temperature overnight, then diluted with 300 ml of methylene chloride, washed with 100% aqueous sodium bisulfite solution and water, and dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo.
Crystallization of the residue from acetone gives 5a-hydroxy-10a-pregnane-3, 20-dione, melting point 217 220 "; [a] D25 860 (c = 1 in methanol).
The 5α-hydroxy-10α-prepregn-9 (11) -en-3,20-dione used as the starting material can be obtained as follows:
To a solution of 4.5 g of DesA-pregn-9-en-5,20- dione in 150 ml of absolute ethanol, a solution of 1.15 g of sodium ethylate in 70 times absolute ethanol and then dropwise 4, Added 5 ml of freshly distilled methyl vinyl ketone. After standing overnight at 2, it is acidified with glacial vinegar and diluted with a large volume (2 liters) of ether. The ether solution is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue is chromatographed on silica gel, the fractions obtained with benzene containing 3% ethyl acetate are combined and evaporated. The residue gives, crystallized from ether, 10a Pregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione, melting point 162,167 "; [o] D25-60 (c = 0.10 in dioxane).
The eluates obtained with 10 0 / o ethyl acetate in benzene give crystalline 5a-hydroxy-10a-pregn-9 (11) -en-3,20-dione, melting point 197-198.5 (from ethyl acetate / petroleum ether); faj D25 880 (c = 1 in chloroform). b) A solution of 195 mg of 5a-hydroxy-lOa-preg-nan-3,20-dione and 1 molar equivalent of sodium ethylate in
30 ml of absolute ethanol is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is acidified with glacial acetic acid and diluted with 1 liter of ether. The cloudy solution is washed 6 times with 50 ml of 2N sodium carbonate solution each time and then with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo.
The residue is after chromatography on silica gel with 3 / o ethyl acetate in benzene 10a-progesterone, melting point 193.5-195 (from ether); [a D25 -125.6 (c = 0.5 in chloroform).
Example 2
285 mg of 10a-androsta-4,9 (11) -diene-3, 17-dione are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid, mixed with a suspension of 100 mg of finely divided platinum in 10 ml of glacial acetic acid and then at 25 and normal pressure in a hydrogenation apparatus hydrogenated with magnetic stirrer. After 45 minutes (hydrogen uptake 105.8 ml) the hydrogenation is interrupted.
The hydrogenation solution is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo to 5 ml, a solution of 250 mg of chromium trioxide in 2.5 ml of 900% glacial acetic acid is added (for reoxidation of the two hydroxyl groups formed in the 3- and 17-positions to keto groups) and held the reaction mixture 21/2 hours at 55. Then 5 ml of ethanol are added, the mixture is heated to 550 for a further 10 minutes, poured into ice water and the reaction mixture is extracted in three separating funnels with 50 ml of benzene each. The benzene solutions are washed five times with 50 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered, combined and evaporated to dryness in vacuo at 50. 281 mg of oil are obtained as residue.
This is dissolved in 30 ml of petroleum ether-benzene (9: 1) mixture and chromatographed on a column with 28 g of aluminum oxide (neutral, activity III). The petroleum ether-benzene (1: 2) and (1: 4) eluates contain the 9α, 10α-isomer, namely 5a, 10-androstane-3, 17 9α, on the basis of thin-layer chromatographic analysis. 10α-isomers, namely 5α, 10α-androstane-3,17-dione. The evaporation residue of these eluates, after crystallization from petroleum ether, gives the mentioned 10α-steroid with a melting point of 133-133.5.
The petroleum ether-benzene (1: 9) and the benzene eluates contain the 9ss, 10a-isomer, namely the 5ss, 9ss10α-androstane-3,17-dione, on the basis of the analysis by thin-layer chromatography. The evaporation residue of these eluates, after crystallization from acetone-petroleum ether, yields the pure 9ss, 10a compound with a melting point of 130-131 ".
Example 3
100 mg of 10a-androsta-4,9 (1 1) -diene-3, 17-dione are hydrogenated in 30 ml of glacial acetic acid with 500 mg of prehydrogenated platinum. After 14 minutes (hydrogen uptake 37.2 ml) the hydrogenation is interrupted. The hydrogenation solution, which has been filtered and concentrated to 2 ml, is left to stand for 21/2 days at room temperature after adding 50 mg of chromium trioxide in 0.5 ml of 900% glacial acetic acid. Work-up yields 101 mg of crude product in the form of an oil that soon solidifies. Chromatographic purification on 15 g of aluminum oxide and crystallization gives 5ss, 9ss, 10a-androstane-3, 17-dione (melting point 131-132) in addition to 5a, 10a-androstane-3,17-dione (melting point 133-134) .
Example 4
135 mg of 10? -Pregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione, dissolved in 9 ml of optically pure ethanol, are added to a prehydrated suspension of 200 mg of palladium carbon (5% in 5 ml of ethanol) and stored at room temperature and Hydrogenated to saturation under normal pressure The uptake of 2 molar equivalents of hydrogen (27 ml H2) occurs very quickly within the first 30 minutes.
After one hour, the hydrogenation is interrupted and the hydrogenation solution separated from the catalyst is evaporated. The chromatographic separation of the crystalline residue (130 mg) on a column with 11 g of aluminum oxide (neutral, activity III) yields 5ss, 10a-pregna-3 in the petroleum ether-benzene (1: 4) and (1: 2) fractions , 20-dione, which melts at 164-165 after recrystallizing twice. The petroleum ethers benzene (1: 1) and the benzene eluates contain pure 5ss, 9ss, 10α-pregna-3,20-dione, melting point 125126.
The 10a-Pregna 4'9 (11) -diene-3'20-dione used as starting material can be obtained according to the information in Example 1.
Example 5
314 mg of 17α-ethyl-10α- # 9 [11] -testosterone are dissolved in 31 ml of glacial acetic acid and hydrogenated with 300 mg of platinum catalyst. The crude hydrogenation product is treated with chromium trioxide. Chromatography of the reaction product on aluminum oxide gives 17α-ethyl-5ss, 9ss, 10α-androstan-17ss-ol-3-one, melting point 123124 [α] D25 -47 (dioxane); 17α-ethyl-5α-10α-andestrane-17ss-ol-3-one, m.p. 204-205, [α] D25 = -19 (dioxane) and a small amount of 17α-ethyl-5α. , 9ss, 10α-androstan-17ss-ol-3-one, m.p. 124125, [α] D25 +5 (dioxane).
The starting material can be obtained as follows: a) A solution of 7.454 g of 17a-ethyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-one in a sodium ethylate solution prepared from 654 mg of sodium and 630 ml of absolute ethanol is under 7.5 ml of freshly distilled methyl vinyl ketone are added dropwise to ice / saline cooling. The reaction mixture is kept at -5 for 90 hours, then 2 ml of glacial acetic acid are added, the solution is concentrated to a small volume and diluted with 2 liters of ether. The ether solution is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is chromatographed on silica gel. The fractions eluted with benzene containing 5 and 10% ethyl acetate yield the conjugated ketone used as starting material.
The eluates obtained with benzene [containing 20% ethyl acetate] give crystalline 17α-ethyl-5α, 17ss-dihydroxy-10α-androst-9 (11) -en-3-one, melting point 200-202 (from acetone [α ;] D25 -4.40 (c = 0.5 in methanol). B) A solution of 3.2 g of 17a-ethyl-5a, 17ss-dihydroxy-10a-androst-9 (11) -en-3- on in 25 ml of absolute ethanol is combined with a solution of 0.23 g of sodium in 25 ml of absolute ethanol and the reaction mixture is left to stand for 4 hours at room temperature. Then 1 ml of glacial acetic acid is added, the mixture is diluted with 1 liter of ether, and the ethereal solution is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo.
The residue is chromatographed on silica gel with benzene containing 7.5% ethyl acetate.
The ve gens [J. Chem. Soc. (1946), 39] was added dropwise. After a reaction time of 4 minutes, the mixture is poured onto ice-sodium bicarbonate, extracted with Sither methylene chloride (3: 1) and the organic phase is washed neutral with water. The chromatographic separation of the crystalline residue obtained after evaporation of the extraction solution gives, after two recrystallization from acetone-hexane, pure 5alOa-pregnane-3, 20-dione with a melting point of 164 165, and in the later fractions 5a, 9ss, 10a-Preg- nan-3, 20dione with a melting point of 105-106.
The 5a-10a-Pregn9 (11) -en-3,20-dione used as starting material can be obtained as follows:
313 mg of 10? -Pregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione are hydrogenated in 20 ml of ethanol using 100 ml of less active platinum under normal conditions until 27 ml of hydrogen are taken up. The hydrogenation solution is filtered and evaporated to dryness in vacuo. The crystalline residue with a melting point of 151-156 is uniform in the thin-layer chromatogram. After one recrystallization from acetone-hexane, analytically pure 5a, 10a-Pregn-9 (11) -en-3,20-dione with a melting point of 167168 is obtained.
Example 10
50 mg of 5ss, 10a-Pregn-9 (1 1) -en-3 20-dione are hydrogenated and reoxidized with platinum in glacial acetic acid. Chromatography of the resulting crude product gives 5ss, 9ss, 10α-pregnane-3,20-dione, which melts at 125 after crystallization from methylene chloride-isopropyl ether. In addition, one receives 5ss, 10a-pregnane-3,20-dione.
The Sfl, 10a-Pregn-9 (1 1) -en-3 20-dione used as starting material can be produced as follows:
A solution of 200 mg of 10a-Pregna 4'9 (11) -diene-3'20 is added to a solution of 150 mg of lithium in 100 ml of liquid ammonia under reflux (Ace ton dry ice condenser) within 3 minutes while stirring -dione in 28 times ether-dioxane (1: 1) is added dropwise. After half an hour, 5 g of ammonium chloride are carefully added to the still blue reaction mixture, 150 ml of ether are added and the ammonia is allowed to evaporate at 250 ° C. The remaining ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
The resulting oily crude product (227 mg) is post-oxidized with 0.17 ml of Jones reagent in 4 ml of acetone at 0 and the 189 mg crystals obtained after the usual work-up are purified by chromatography on 9 g of aluminum oxide (neutral, activity III) and separated . The hexane-benzene (4: 1) eluates initially provide the 5a'10a, Pregn-9 (l 1) -en-3,20dione with a melting point of 176-178 (acetone-hexane).
Example 11
To a well stirred solution of 1.9 g of 5ss, 9ss, 10α-pregnan-3,20-dione in 20 ml of glacial acetic acid, which contains 0.5 ml of 330% HBr in acetic acid, a solution of 1 , 056 g of bromine in 10 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred for a further 10 minutes, diluted with 50 ml of ice water, the crystalline precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo at room temperature. After recrystallization from ethyl acetate, the 2ss-bromo-5ss, 9ss, 10α-pregnane-3,20-dione melts at 160-161.
1.5 g of this compound are dissolved in 40 ml of dimethylformamide, and after the addition of 1.5 g of lithium chloride and 1.5 g of lithium carbonate, the solution is refluxed under nitrogen for 2 hours. After adding water, it is then extracted with ether, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel. With benzene-acetone (99: 1), 800 mg of 5ss, 9ss, 20? -Pregn 1-en-3,20-dione, melting point 91-93, are eluted. Subsequent elution with benzene-acetone (98: 2) gives 250 mg of 9ss, 10? -Pregn-4-en-3,20-dione, melting point 155-157 (from ethanol).
Example 12
To a solution of 1.9 g of 5a, 9p, 10a-pregnan- 3,20-dione in 20 ml of acetic acid, which contains 10 drops of 33% HBr in acetic acid, a solution of 0, is added over the course of 5 minutes with stirring. 96 g of bromine were added dropwise to 10 ml of acetic acid. The solution is stirred for a further 10 minutes, then diluted with ice water and extracted with ether. The ethereal solution is washed with cold sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel. The benzene-acetone (99: 1) fractions provide 890 mg of 4α-bromo-5α-9ss, 10α -pregnane-3,20-dione, melting point 178-179.
A solution of 200 mg of this compound, 200 mg of lithium chloride and 200 mg of lithium carbonate in 5 ml of dimethylformamide is refluxed for 2 hours. After diluting with water, the reaction mixture is extracted with ether. The ethereal extract gives a crystalline residue of 9p, 10a-pregn-4-en-3, 20-dione, melting point 154-156 (from ethanol).
Example 13 636 mg of 17a-ethyl-17ss-hydroxy-5ss, 9ss, 10a-androstan-3-one are dissolved in 8 ml of acetic acid. A drop of 330% HBr in acetic acid is added to the solution with stirring, and immediately afterwards a solution of 352 mg of bromine and 190 mg of sodium acetate in 10 ml of acetic acid is added over 15 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes, diluted with water and the crystalline precipitate is filtered off and dried in vacuo.
The crude 2ss-bromo-17α-ethyl-17ss-hydroxy-5ss, 9ss10α-androstan-3-one is dissolved in 10 ml of dimethylformamide. After adding 600 mg of lithium chloride and 600 mg of lithium carbonate, the solution is refluxed for 2 hours, then diluted with water and extracted with ether. The crude product is isolated from the ether extract and chromatographed on aluminum oxide (activity level II).
The benzene petroleum ether (1: 1) eluates contain the 17a-ethyl zol petroleum ether (1: 1) eluates contain the 17a-ethyl-17ss-hydroxy-5ss, 9ss, 10α-androst-1- en-3-one, while the benzene-petroleum ether (2: 1) fractions provide the 17α-ethyl-17b-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-one, melting point 131-133.
Example 14
To a solution of 200 mg of 5a, 10a-pregnane-3,20-dione in 5 ml of acetic acid, 1 drop of 33% HBr in acetic acid is added with stirring and then a solution of 108 mg of bromine in 5 ml of acetic acid over the course of 10 minutes. The mixture is stirred for a further 15 minutes, then diluted with ice water and extracted with ether. The extract is washed with NaHCO3 solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated. 257 mg of a yellow oil are obtained, which is dissolved in 10 ml of dimethylformamide, mixed with 260 mg of lithium chloride and 260 mg of lithium carbonate, whereupon the mixture is refluxed for 2 hours. After working up the residue (205 mg), it is chromatographed on silica gel.
The first fractions give 5a'10a-Pregn-1-en-3'20-dione, melting point 180-183 (from acetone-hexane).
The other fractions provide 10a-Pregn-4-en-3, 2O-dione.
Example 15
0.2 ml of the above 11 hydrobromic acid in acetic acid and a solution of 2 millimoles of bromine in 1 x acetic acid are added within 3 minutes at 5 with stirring to a solution of 305 mg of 5a, 10a-pregnan-3,20-dione in 6 ml of acetic acid . The solution is kept at room temperature for 40 minutes, then poured onto ice and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude bromination product is refluxed for 2 hours in 10 acetone with the addition of 500 mg of sodium iodide, then poured onto ice and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride layer is washed once with an aqueous sodium thiosulfate solution and 3 times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 150 mg of an oily residue is obtained, which is refluxed with 5 ml of dimethylformamide, 200 mg of lithium carbonate and 200 mg of lithium bromide for 1.5 hours.
Chromatography of the crude dehydrobromination product on silica gel gives 10α-progesterone, m.p. 193.5-195 (from acetone / hexane).
Example 16
200 mg of 17α-ethyl-17ss-cetoxy-5α, 9ss, 10α-andandrostan-3-one and 150 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone are mixed with 10 ml of benzene and 10 ml of dioxane containing 29 mg of hydrogen chloride, stirred for 40 minutes at room temperature. The reaction mixture is then neutralized with 90 mg calcium carbonate and refluxed for 15 minutes.
It is then poured onto ice, extracted with ither-methylene chloride 3: 1, the organic phase washed once with 2N sodium hydroxide solution and then with water until neutral and dried over sodium sulfate.
The residue obtained after evaporation of the solvent is chromatographed on silica gel with isopropyl ether. After elution of 107 mg of starting material, 17α-ethyl-17ss-acetoxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-one, melting point 182-184 (from acetone-hexane) is isolated.
An ethereal solution of 17a-ethyl-17ss-acet-oxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-one is stirred with an equal amount of lithium aluminum hydride at room temperature for 90 minutes. The unreacted reagent is decomposed with a few drops of water and the precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness, the residue is dissolved in chloroform and treated with a large excess of manganese dioxide at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is then diluted with ether, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The partially crystalline 17α-ethyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-one melts after a few recrystallizations from acetone / ether at 131-133.
Example 17
A solution of 200 mg of 17a-ethyl-17ss-hydroxy-5ss, 9ss-10a-androstan-3-one and 100 mg of N-bromosuc cinimide in 15 ml of carbon tetrachloride is refluxed for 25 minutes with a high-pressure mercury lamp. The reaction mixture is diluted with ether, washed once with 2N sodium hydroxide solution, then washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue (280 mg) is dissolved in 20 ml of dimethylformamide and stirred under nitrogen for 2 hours
180 mg lithium carbonate and 180 mg lithium bromide cooked. After adding water, ether is extracted, the ethereal solution is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
Chromatography of the residue on silica gel with cyclohexane ethyl acetate (1: 1) yefert after elution of starting material and 17α-ethyl-17ss-hydroxy-5ss, 9ss10α-androst-1-en-3-one, 17α-ethyl-17ss -hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-one, m.p. 131-133.
Example 18 17α-Ethyl-17ss-hydroxy-5α, 10α-androstan-3-one is brominated and dehydrobrominated according to Example 18. From the crude reaction product, chromatography on silica gel with isopropyl ether gives 17α-ethyl-17ss-hydroxy-5α, 10α-androstan-3-one, to 17α-ethyl-17ss-hydroxy-10α-androst-4-ene -3-one, m.p. 213-214.