Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen sutstituierten Hydrazinverbindungen der Formel
EMI1.1
in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Die mit X bezeichnete niedere Alkylgruppe kann bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise stellt X die Athyl-odler Isopropylgruppe dar. Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsklasse sind demnach das
1-(p-Äthoxycarbonylamino-benzyl)-2-methylhydrazin und das 1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl- hydrazin.
Die Verbindungen der Formel I werden erfin dungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, in Gegenwart eines niederen Alkanols hydriert.
Die erhaltenen Hydrazin. derivate können in Salze übergeführt werden.
Von den mit R bezeichnete Arylalkoxycarbonylgruppen sind diejenigen, in denen der Arylrest ein Phenylrest ist, bevorzugt. Als Schutzgruppe besonders geeignet ist die Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind beispielsweise auf folgenem Wege erhältlich: 1,2-bis (Arylalkoxycarbonyl) - 1-(carboxybenzyl) -2 - methyl- hydrazin wird in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. in ein Halogenid oder einen Ester übergeführt und mit Natriumazid zu dem entsprechenden 1,2-bis-(Arylalk- oxycarbonyl)-1 -(p-azidocarbonyl-benzyl)-2-methyl-hyd- razin Umgesetzt. Dieses wird mach Curtius in das gewünschte 1,2-bis-(Arylalkoxycarbonyl)-1-(p-isocyanato-benzyl)-2-methyl-hydrazin der Formel II umgewandlelt.
Die Isocyanate der Formel II lassen sich sofern ein niederer Alkanol zugesetzt wird, in an sich bekannter Weise durch Hydrierung unmittelbar in die gewünschten Endprodukte überführen. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysa- tors, insbesondere in Gegenwart von Palladiumschwarz durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganische als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, mit andleren Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malleinsäure, Mandlelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten.
Insbesondere hat sich das 1-(p-Äthoxycarbonylamino- benzyl)-2-methyl-hydrazin sowie das 1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl-hydrazin bei dem Walker-Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesein.
Die Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die phar mazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel
8,9 g 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-(p-isocyanato- benzyl)-2-methyl-hydrazin werden in 200 ml abs.
Methanol suspendiert und 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 2 g 5 %iger Palladinrukohle versetzt und unter Normalbedingungen hydriert. Der Hydriierprozess kommt nach Aufnahme von 0,6 Liter Wasserstoff zum Stillstand. Das Reaktionsgemisch wird danach unter Stickstoffbegasung filtriert, auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und nach Zugabe eines geringen Über- schusses einer 1 n methylalkoholischen Chlorwasser- stofflösung und 50 ml abs. Äther über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Das sich kristallin abscheidende 1-(p-Methoxycarbonylamino-benzyl)-2-methylhydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 185-187 C.
Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden.
In eine Suspension von 45 g 1,2-bis-(Benzyloxycar- bonyl)-1-(p-carboxy-benzyl)-2-methyl-hydrazin in 72 ml Aceton wird nach Zugabe von 22 ml Wasser bei einer Temperatur von 0-5 C tropferiweise eine Lösung von 16,2 ml Triäthylamin in 87 ml Aceton und anschliessend eine Lösung von 12 ml Chlorameisensäureäthylester in 29 ml Aceton eingetragen. Nach einer Verweilzeit von 30 Minuten bei 0-5" C wird dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 10 g Natriumazid in 58 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0-5" C gerührt, anschliessend in 1,5 Liter mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer 10 %igen wässerigen Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende
1, 2-bis-(Benzyloxycarbonyl)- 1 -(p-azidocarbonyl-benzyl)2-methyl-hydrazin, ein gelbliches ül (51 g) wird in 170 ml abs. Toluol gelöst, auf 100" C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten (ca. 2 Stunden), bis die Stickstoffentwicklung abgeklungen ist. Das Lösungsmittel wird anschliessend bei 700 C unter verminder tem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 ml n Butyloxyd aufgenommen und längere Zeit gekühlt.
Das sich kristallin abscheidende leicht gelb gefärbte 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-2-(p-isocyanato benzyl)-2-methyl-hydrazin wird isoliert, mit wenig kaltem Petroläther (Siedebereich 30-50 C) gewaschen und bei 30 C/0,1 mm Hg getrocknet. Das Isocyanat schmilzt bei 50-530 C unter Zersetzung.
Process for the preparation of substituted hydrazine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted hydrazine compounds of the formula
EMI1.1
in which X is a lower alkyl group.
The lower alkyl group labeled X can contain up to 7 carbon atoms. X preferably represents the ethyl or isopropyl group. Preferred representatives of this class of compounds are accordingly
1- (p-Ethoxycarbonylamino-benzyl) -2-methylhydrazine and 1- (p-isopropoxycarbonylamino-benzyl) -2-methyl-hydrazine.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention by a compound of the formula
EMI1.2
in which R represents an arylalkoxycarbonyl radical, hydrogenated in the presence of a lower alkanol.
The obtained hydrazine. derivatives can be converted into salts.
Of the arylalkoxycarbonyl groups denoted by R, those in which the aryl radical is a phenyl radical are preferred. The benzyloxycarbonyl group is particularly suitable as a protective group.
The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, in the following way: 1,2-bis (arylalkoxycarbonyl) - 1- (carboxybenzyl) -2 - methylhydrazine is converted into a reactive derivative, e.g. B. converted into a halide or an ester and reacted with sodium azide to give the corresponding 1,2-bis (arylalkoxycarbonyl) -1 - (p-azidocarbonylbenzyl) -2-methylhydric azine. This is converted by Curtius into the desired 1,2-bis (arylalkoxycarbonyl) -1- (p-isocyanato-benzyl) -2-methyl-hydrazine of the formula II.
If a lower alkanol is added, the isocyanates of the formula II can be converted directly into the desired end products in a manner known per se by hydrogenation. The hydrogenation is expediently carried out in the presence of a noble metal catalyst, in particular in the presence of palladium black.
The substituted hydrazine compounds of the formula I obtainable according to the invention form salts with both inorganic and organic acids, e.g. B. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid, with other mineral acids such as sulfuric acid or phosphoric acid, as well as with organic acids, such as. B. tartaric acid, citric acid, oxalic acid, camphor sulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, malleic acid, mandlelic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in an inert solvent by treating the free base with the appropriate acid.
The substituted hydrazine compounds obtainable according to the invention and their acid addition salts are cytostatically active. They inhibit the growth of transplantable tumors in mice and rats.
In particular, 1- (p-ethoxycarbonylamino-benzyl) -2-methyl-hydrazine and 1- (p-isopropoxycarbonylamino-benzyl) -2-methyl-hydrazine have been found to be effective in the Walker carcinosarcoma of the rat.
The hydrazine derivatives can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain the active ingredients and their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. If necessary, they can also contain other therapeutically valuable substances.
example
8.9 g of 1,2-bis (benzyloxycarbonyl) -1- (p-isocyanato-benzyl) -2-methyl-hydrazine are dissolved in 200 ml of abs.
Suspended methanol and refluxed for 30 minutes. After cooling, the solution is treated with 2 g of 5% palladium carbon and hydrogenated under normal conditions. The hydrogenation process comes to a standstill after taking up 0.6 liters of hydrogen. The reaction mixture is then filtered while gassing with nitrogen, concentrated to a volume of 50 ml and, after adding a small excess of a 1N methyl alcoholic hydrogen chloride solution and 50 ml abs. Put ether in the refrigerator overnight.
The 1- (p-methoxycarbonylamino-benzyl) -2-methylhydrazine hydrochloride which separates out in crystalline form melts at 185-187 C.
The starting product used above can be produced as follows.
In a suspension of 45 g of 1,2-bis- (benzyloxycarbonyl) -1- (p-carboxy-benzyl) -2-methyl-hydrazine in 72 ml of acetone, after adding 22 ml of water at a temperature of 0- 5 C a solution of 16.2 ml of triethylamine in 87 ml of acetone and then a solution of 12 ml of ethyl chloroformate in 29 ml of acetone added dropwise. After a residence time of 30 minutes at 0-5 "C, a solution of 10 g of sodium azide in 58 ml of water is added to the reaction mixture. The mixture is stirred for 2 hours at 0-5" C, then in 1.5 liters of water saturated with sodium chloride poured in and extracted with ether.
The extract is washed successively with water, with a 10% aqueous sodium carbonate solution and again with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. What remains
1, 2-bis (benzyloxycarbonyl) -1 - (p-azidocarbonyl-benzyl) 2-methylhydrazine, a yellowish oil (51 g) is dissolved in 170 ml of abs. Toluene dissolved, heated to 100 ° C. and kept at this temperature (approx. 2 hours) until the evolution of nitrogen has subsided. The solvent is then evaporated off at 700 ° C. under reduced pressure. The oily residue is taken up in 20 ml of n-butyl oxide and chilled for a long time.
The slightly yellow colored 1,2-bis- (benzyloxycarbonyl) -2- (p-isocyanato benzyl) -2-methylhydrazine which separates out in crystalline form is isolated, washed with a little cold petroleum ether (boiling range 30-50 ° C.) and at 30 ° C. / 0.1 mm Hg dried. The isocyanate melts at 50-530 C with decomposition.